Журнал «» 4 (6) 2009

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) представляют собой две разные фармакологические группы, которые уменьшают влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы 1­го типа (АТ1­рецепторы) [1]. Кроме того, каждой из упомянутых групп присущ ряд других уникальных фармакологических эффектов, которые могут иметь самостоятельное терапевтическое значение. Например, ИАПФ блокируют работу кининазы II, что замедляет разрушение брадикинина [2]. БРА блокируют АТ1­рецепторы, что приводит к рефлекторному увеличению содержания ангиотензина II, который, как полагают, избыточно стимулирует ангио­тензиновые рецепторы 2­го типа (АТ2­рецепторы). Повышение уровня брадикинина и стимуляция АТ2­рецепторов могут приводить к ряду дополнительных сосудистых (например, вазодилатация) и несосудистых (например, фибринолиз, стимуляция роста) эффектов, значимых для кардиоваскулярной защиты [2, 3].

До сих пор, однако, остается неясным, проявляют ли БРА тот же спектр позитивных кардиоваскулярных влияний (например, снижение риска развития инфаркта миокарда), который характерен для ИАПФ. Было показано, что БРА уменьшают риск госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (и смерти) у больных с хронической сердечной недостаточностью [4–6]. У пациентов с гипертензией лозартан (относится к БРА) в большей степени снижал риск развития инсультов, чем бета­блокатор атенолол, на фоне одинакового снижения артериального давления обоими препаратами. При этом лозартан не проявил каких­либо преимуществ в снижении риска развития других кардиоваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда [7]. В одном из последних исследований было выяснено, что блокатор кальциевых каналов амлодипин обусловливает более низкий риск развития инфаркта миокарда по сравнению с Валсартаном [8]. Что же касается ИАПФ, то было отчетливо показано, что они снижают риск развития атеросклеротических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт и, возможно, нестабильную стенокардию, и способствуют коронарной реваскуляризации [9–13]. В связи с этим важно вспомнить новые данные о том, что один из БРА тормозил развитие атеросклероза в соответствующей экспериментальной модели у животных, в то время как лечение некоторыми другими БРА снижало содержание маркеров воспаления в крови у пациентов с артериальной гипертензией [14–16].

Еще более неопределенным является ответ на вопрос о том, будет ли совместное назначение БРА и ИАПФ приводить к большему снижению риска атеросклеротических осложнений. Показано, что данная комбинация снижает частоту госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности (и кардиоваскулярной смертности) у больных с хронической сердечной недостаточностью, однако ее влияние на инфаркт миокарда, инсульт и другие атеросклеротические осложнения до конца не определено [4, 5, 17].

С учетом всего вышеизложенного цель данной работы сводилась к детальному описанию сравнительных эффектов ИАПФ (каптоприла), БРА (Валсартана) и их комбинации на риск развития атеросклеротических осложнений в исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial — «Валсартан в исследовании острого инфаркта миокарда») [18–20].

Методы

Дизайн исследования

Структура исследования VALIANT была подробно описана ранее [18, 20]. Требования к отбору пациентов были такими же, как и в трех референсных исследованиях — Survival And Ventricular Enlargement (SAVE) [21], Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) [22] и TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE) [23]. Следовательно, пациентов включали в исследование спустя 12 ч — 10 дней после развития острого инфаркта миокарда, при этом у них должны были быть или систолическая дисфункция левого желудочка, или клинические признаки сердечной недостаточности, или и то и другое. Основными критериями исключения были наличие гипотензии или шока, почечной недостаточности, признаков клинической нестабильности (таких как стенокардия или аритмия), непереносимость или наличие противопоказаний к использованию ИАПФ. Пациентов случайным образом и поровну распределили получать каптоприл (доза — до 50 мг 3 раза в день), Валсартан (до 160 мг 2 раза в день) или оба препарата (каптоприл до 50 мг три раза в день и Валсартан до 80 мг 2 раза в день). За больными наблюдали в среднем 24,7 месяца.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой исследования VALIANT была общая смертность. Вторичные конечные точки включали сердечно­сосудистую смертность, а также различные сочетания сердечно­сосудистой смертности и нефатальных сердечно­сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, госпитализация из­за сердечной недостаточности, инсульт, реанимация после остановки сердца.

Клинический комитет исследования VALIANT, занимающийся оценкой конечных точек, объединял общую смертность и первое нефатальное осложнение в один из композитов, описанных выше. Как и в сообщении о первичных результатах исследования VALIANT, в данной работе при расчете времени, прошедшего до наступления первых осложнений, ориентировались на оценку конечных точек, производимую Клиническим комитетом. Исключением стали госпитализация по поводу стенокардии и реваскуляризация (например, аортокоронарное шунтирование или чрескожная коронарная ангиопластика), учет которых не входил в компетенцию Клинического комитета.

Для того чтобы подсчитать общее количество осложнений, развившихся во время исследования, мы ориентировали на диагнозы, поставленные врачами­исследователями.

Статистический анализ

Исходная клиническая характеристика пациентов описана с помощью средних значений и их стандартных отклонений или частот и процентов. Количество пациентов, переживающих то или иное осложнение в качестве первого (и соответствующие частоты), оценивали с помощью метода Каплана — Мейера, для статистического сравнения использовали логарифмический ранговый критерий. Для расчета р­значений и отношений рисков с 95% доверительными интервалами использовали модели пропорциональных рисков Кокса. Для того чтобы сравнить общее количество атеросклеротических осложнений, приходящихся на одного пациента (а не количество пациентов с теми или иными осложнениями), мы использовали отрицательную биноминальную модель с поправкой на дифференциальные периоды наблюдения между пациентами [24]. Поскольку бета­блокаторы и статины снижают риск развития атеросклеротических осложнений, мы исследовали, будет ли сопутствующая терапия какими­либо из этих препаратов влиять на эффективность рандомизированной терапии. С этой целью мы включили данную терапию в ранее разработанные многофакторные модели. Для всех статистических расчетов была использована программа SAS (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Различия между двумя режимами терапии Валсартаном, назначаемым совместно с каптоприлом, считали достоверными при р­уровне Ј 0,025.

Учет результатов исследования VALIANT проводили по принципу intention­to­treat analysis — ориентировались на то лечение, которое было назначено в начале исследования (а не на фактическое лечение, которое было получено больным).

Результаты

Исходные характеристики 14 703 пациентов, включенных в исследование VALIANT, представлены в табл. 1.

Отдельные атеросклеротические осложнения

На рис. 1 представлена та часть пациентов, у которых развились те или иные атеросклеротические осложнения. При этом ориентировались на время, прошедшее с начала исследования до развития первого осложнения. В табл. 2 приведено общее количество случаев различных атеросклеротических осложнений (независимо от порядка их возникновения). За основу были взяты диагнозы, поставленные врачами­исследователями.

Группы больных, принимавших Валсартан и каптоприл, достоверно не различались по количеству пациентов, перенесших инфаркт миокарда в качестве первого осложнения, а также общему количеству случаев инфаркта миокарда. При анализе времени, необходимого для развития первого осложнения, по методу Каплана — Мейера была обнаружена тенденция к снижению числа пациентов, переносящих инфаркт миокарда, в группе с назначением комбинированной терапии. Однако выявленная тенденция не была статистически значимой.

Между тремя выделенными клиническими группами (в зависимости от получаемой терапии, см. выше) не было получено достоверных различий в отношении количества больных, перенесших приступ стенокардии в качестве первого осложнения, и общего количества приступов стенокардии. Кроме того, между группами не было достоверных различий в отношении мероприятий, направленных на коронарную реваскуляризацию, которые были выполнены примерно 25 % пациентов. Анализ времени, прошедшего до первого осложнения, по методу Каплана — Мейера выявил тенденцию к уменьшению количества пациентов, переносящих инсульт, на фоне проведения комбинированной терапии. Однако данная тенденция не была статистически значимой. В целом в исследовании отмечено малое количество инсультов (наблюдались примерно у 4 % пациентов).

Композитные атеросклеротические конечные точки

В табл. 3 представлена иерархия композитных атеросклеротических конечных точек, включая сердечно­сосудистую смертность. Между выделенными группами лечения по всем композитным конечным точкам не было обнаружено достоверных различий.

Артериальное давление

Спустя 1 год после начала лечения среднее систолическое/диастолическое давление в группе каптоприла составило 127/76 мм рт.ст., в группе Валсартана — 127/75 мм рт.ст., в группе комбинированной терапии каптоприл + Валсартан — 125/75 мм рт.ст. (при сравнении Валсартана с каптоприлом р = 0,70 для систолического и 0,32 для диастолического давления; при сравнении комбинированной терапии с каптоприлом р < 0,001 для систолического и диастолического давления). В целом во время исследования среднее систолическое давление было немного ниже в группе лечения Валсартаном по сравнению с группой лечения каптоприлом (0,9 мм рт.ст., р < 0,001) и в группе с комбинированной терапией по сравнению с группой лечения каптоприлом (2,2 мм рт.ст., р < 0,001).

Влияние сопутствующей терапии

Влияние сопутствующей терапии учитывали по принципу intention­to­treat — на момент включения пациентов в исследование VALIANT.

Сопутствующее лечение бета­блокаторами не оказывало влияния на результаты терапии, проводимой в рамках данного исследования. Однако таким влиянием обладали статины (рис. 2). Пациенты, принимавшие статины, имели достоверно (р = 0,013) более низкий риск развития инфаркта миокарда при назначении комбинированной терапии, чем при назначении только каптоприла. И наоборот, пациенты, не принимавшие статины, имели одинаковый риск развития инфаркта миокарда как при проведении комбинированной терапии, так и при назначении монотерапии каптоприлом. Сходные результаты были получены при изучении влияния сопутствующей терапии на достижение композитной конечной точки сердечно­сосудистой смертности и инфаркта миокарда.

Обсуждение

Поскольку ранее была продемонстрирована эффективность ИАПФ в уменьшении риска смерти, сердечной недостаточности и повторных инфарктов у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, то в исследовании VALIANT в качестве референсной терапии был выбран каптоприл — один из ИАПФ, а не плацебо [25]. Дозы каптоприла соответствовали тем, которые снижали риск наступления смерти и развития инфаркта миокарда (и других сердечно­сосудистых осложнений) в ранее выполненном исследовании SAVE, а также были подтверждены рядом других исследований [10, 13]. Противоатеросклеротический эффект других ИАПФ был подтвержден в исследованиях Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) (эналаприл) [9], Heart Outcomes Protection Evaluation (HOPE) (рамиприл) [11], EUropean trial of Reduction Of cardiac events with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease (EUROPA) (периндоприл) [12], а также результатами метаанализов [13]. К настоящему времени известно, что ИАПФ снижают риск развития не только инфаркта миокарда, но и инсультов, а также снижают необходимость коронарной реваскуляризации [9–13]. Их эффект при нестабильной стенокардии менее ясен — возможно, вследствие трудностей верификации точной причины госпитализации у пациентов с грудной болью.

В отличие от вышеизложенного в отношении БРА не было четко определено, способны ли эти лекарственные средства уменьшать риск развития коронарных осложнений. Отсутствие соответствующих данных может быть связано с недостатками, свойственными исследованиям БРА, выполненным на сегодняшний день. Те из плацебо­контролируемых исследований, которые уже закончены, были выполнены с участием пациентов с низким риском атеросклеротических осложнений (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью, которые ранее получали ИАПФ) и с малой мощностью, не способной выявить терапевтические различия между БРА и плацебо [4, 6]. Те из крупных исследований, которые продолжают выполняться, включают активный контроль и осуществляются в группах пациентов с артериальной гипертензией [7, 8]. В одном из них в условиях одинакового снижения артериального давления лечение лозартаном снижало риск развития инсультов (но не инфаркта миокарда) по сравнению с атенололом [7]. В исследовании Valsartan Antihypertensive Long­term Use Evaluation trial (VALUE) риск и инсультов, и инфаркта миокарда был выше у пациентов, получавших Валсартан, по сравнению с теми, которые получали амлодипин. При этом артериальное давление было снижено в большей степени в группе лечения амлодипином, особенно в первый год терапии, когда разница в частоте развития инфаркта миокарда была наиболее значимой (разница между систолическим/диастолическим давлением составляла 4,0/2,1 мм рт.ст. через 1 месяц лечения и 2,0/1,6 мм рт.ст. спустя 6 месяцев лечения) [8].

Следовательно, исследование VALIANT дает уникальную возможность оценить сравнительную эффективность БРА и ИАПФ в предотвращении атеросклеротических осложнений (а также оценить сравнительную эффективность комбинированной (ИАПФ + БРА) терапии по сравнению с монотерапией ИАПФ) [18, 19].

В рамках данного исследования сравнивали эффективность Валсартана с ранее обоснованной дозой ИАПФ. При этом пациенты в качестве сопутствующей терапии принимали антиагреганты, бета­блокаторы и статины; также им выполняли коронарную реваскуляризацию [18, 19]. В исследовании VALIANT приняло участие большое количество пациентов, и, как и ожидалось, у них развилось большое количество атеросклеротических осложнений [18, 19].

Мы обнаружили, что риск отдельных атеросклеротических осложнений был сравним в группах лечения Валсартаном и каптоприлом. То же самое было характерно для частот фатальных и нефатальных кардиоваскулярных композитных конечных точек. Эти оценки были основаны на большом количестве отдельно регистрируемых осложнений (например, приблизительно 800 инфарктов миокарда в расчете на группу лечения по сравнению с < 400 на группу в исследовании VALUE) и очень большом числе пациентов, переносящих любое из возможных атеросклеротических осложнений (более 2000 случаев в расчете на группу лечения при одновременном учете сердечно­сосудистой смертности, инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу стенокардии и инсультов).

Интересно, что риск повторных инфарктов миокарда и инсультов имел тенденцию к уменьшению при проведении сочетанной терапии Валсартаном и каптоприлом по сравнению с монотерапией каптоприлом, причем этот феномен наблюдался вскоре после начала исследования. Необходимо отметить, однако, что обнаруженный эффект выявлялся при проведении ретроспективного анализа, был невелик и не достигал статистической значимости. Тем не менее к настоящему времени накоплен ряд экспериментальных данных, свидетельствующих в пользу того, что совместное назначение обоих препаратов может быть более оправданным, чем использование каждого из них в отдельности. Могут иметь значение более выраженное нарушение работы ангиотензина II, предположительно протективное повышение уровней брадикинина при использовании ИАПФ, а также повышенная стимуляция АТ2­рецепторов при применении БРА [1–3, 14]. Каким бы ни был механизм, в данном исследовании артериальное давление было немного (2,2 мм рт.ст. для систолического давления), но достоверно (р < 0,001) более низким в группе с сочетанной терапией, чем в группе монотерапии каптоприлом. В исследовании VALUE сходные различия касались более низкой частоты инфаркта миокарда в группе больных, получавших амлодипин, и наблюдались у тех индивидуумов, у которых в исходных условиях давление было более высоким (по сравнению с относительно низким давлением в исследовании VALIANT) [8]. Следует также помнить, что результаты одного из последних плацебо­контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности нифедипина у больных с ишемической болезнью сердца, свидетельствуют о том, что различия, наблюдаемые в отношении коронарных осложнений в различных исследованиях, не могут быть объяснены только снижением артериального давления [26].

Ценность комбинирования БРА и ИАПФ у пациентов со стабильной стенокардией (или высоким риском развития ишемической болезни сердца) должна быть установлена в исследовании ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint trial (ONTARGET). В отличие от исследования VALIANT в этом исследовании полноценную дозу БРА комбинируют с полноценной дозой ИАПФ [17]. Такой подход не мог быть применен в исследовании VALIANT, поскольку в этом случае лечение инициировали и быстро титровали в условиях острой фазы инфаркта миокарда. Как известно, существуют опасения относительно возможности чрезмерного снижения артериального давления в условиях подобной относительно нестабильной ситуации. Поэтому в исследовании VALIANT использовали субмаксимальную целевую дозу Валсартана (80 мг 2 раза в день, а не 160 мг 2 раза в день). Однако даже добавление этой уменьшенной дозы Валсартана к полной дозе каптоприла приводило к выраженным побочным эффектам, связанным с гипотензией. По всей видимости, гипотензия является менее частой и менее ожидаемой среди пациентов, включенных в исследование ONTARGET.

При проведении апостериорного анализа мы обнаружили взаимодополняющее взаимодействие между лечением Валсартаном и сопутствующей терапией статинами. Подобные данные должны интерпретироваться с осторожностью и могут быть всего лишь случайной находкой. Однако ранее были описаны взаимодействия между холестеролом и ренин­ангиотензин­альдостероновой системой (РААС), а также между статинами и ингибиторами РААС [28–30]. Следовательно, для окончательного ответа на вопрос о том, существует ли терапевтическое взаимодействие между упомянутыми выше препаратами с результирующим положительным влиянием на клинические исходы, требуется проведение дополнительных исследований.

Для данного исследования был характерен ряд ограничений. Хотя при его проведении наблюдалось очень большое количество осложнений, не все из них были оценены. Подходы к оценке варьируют от исследования к исследованию и применительно к отдельным видам осложнений. Определенной «уязвимостью» обладает тот факт, что врач­исследователь, распознающий стенокардию при госпитализации, мог не всегда точно идентифицировать истинный острый коронарный синдром. Еще одним ограничением нашего исследования является тот факт, что количество пациентов, прекративших лечение, различается в выделенных клинических группах. Однако это различие было небольшим и могло повлиять, скорее, на снижение эффективности комбинированной терапии. Количество пациентов, прекративших лечение по причинам иным, нежели смерть, составило 21,6 % в группе лечения каптоприлом, 20,5 % в группе лечения Валсартаном и 23,4 % в группе комбинированной терапии (р < 0,05).

Таким образом, изучение в исследовании VALIANT большого числа пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда и имеющих высокий риск развития осложнений, свидетельствует о том, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют такую же эффективность, как и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в отношении снижения количества атеросклеротических осложнений, даже если они назначаются в дополнение к другим медикаментозным средствам вторичной профилактики. Данные также свидетельствуют о том, что сочетанное использование блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента обусловливает небольшой дополнительный противоинфарктный эффект (но не подтверждают этого).