Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Данные, касающиеся патофизиологического значения мочевой кислоты при заболеваниях человека, достаточно противоречивы.

Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, В.Г. Барскова (2006) [4]

Гиперурикемия является частой находкой при расширенном обследовании и амбулаторных, и стационарных пациентов, что наводит врачей прежде всего на мысли о подагре. В свете современных представлений подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [2, 4, 6].

Кроме того, что гиперурикемия является патогенетической основой и риск-фактором подагры (табл. 1), в 2002 г. она была также предложена Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) в качестве одного из основных критериев метаболического синдрома (МС) и на сегодня рассматривается как маркер сердечно-сосудистого риска, а на этапе развития сердечной недостаточности (CН) — и как риск-фактор неблагоприятного прогноза [4, 5, 14, 27, 38, 39, 41]. Современный профилактический подход предусматривает целенаправленное выявление и коррекцию установленных и возможных факторов общей и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Данные литературы подтверждают высокую сопряженность гиперурикемии с почечными заболеваниями, ожирением, артериальной гипертензией (АГ), нарушениями овариальной функции, углеводного и жирового обмена, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом (СД). Ранее было показано, что у пациентов с ишемической облезнью сердца cывороточное содержание мочевой кислоты (МК) < 0,303 ммоль/л соответствует уровню смертности 3,4 %, а содержание ≥ 0,433 ммоль/л — 17,1 %. Кроме того, по результатам Japanese Acute Coronary Syndrom Study гиперурикемия ассоциируется с повышением риска общей смертности при остром инфаркте миокарда [19, 27, 34]. В то же время в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC), посвященных наиболее значимым заболеваниям и синдромам, сывороточный уровень МК при стратификации кардиоваскулярного риска не учитывается.

Мочевая кислота в организме человека является конечным продуктом обмена пуринов, а источниками для ее образования служат продукты питания и метаболизм нуклеотидов. Ключевой фермент обмена рибозы — ксантиноксидаза (КО) — обеспечивает образование сначала ксантина из гипоксантина, а затем из ксантина — МК. Последняя содержится в организме в количестве 0,9–1,6 г в виде как растворенной в сыворотке МК, так и отложений в тканях кристаллов солей (прежде всего МУН). Сывороточная концентрация МК в норме составляет 0,12–0,24 ммоль/л, а увеличение ее свыше 0,42 ммоль/л у мужчин и свыше 0,36 ммоль/л у женщин является одним из диагностических критериев подагры. Запас МК коррелирует с длительностью и тяжестью этой болезни и может достигать 70 г. Известно, что подагрические приступы не всегда сопровождаются выявлением гипер­урикемии, а их тяжесть не всегда коррелирует с уровнем МК в крови, поскольку ключевую роль в тканевом воспалении играют именно кристаллы МУН. Выведение МК происходит через почки, нормальный ее клиренс составляет 9 мл/мин (табл. 2). МК полностью фильтруется в почечных клубочках, реабсорбируется в проксимальных канальцах, а затем до 50 % ее секретируется в дистальных отделах нефронов, причем степень секреции зависит от содержания МК в крови.

Какой же уровень урикемии следует считать оптимальным? В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) по ведению пациентов с подагрой (2006) отмечается, что «условия для растворения кристаллов и предупреждения их образования достигаются при стабильной сывороточной концентрации МК ≤ 360 мкмоль/л (≤ 6 мг/дл)». Этот показатель и является целевым при лечении больных подагрой препаратами, снижающими содержание МК и уратов в организме.

В подавляющем большинстве случаев гиперурикемия обусловлена снижением урикозурической функции почек, что наблюдается: 1) при АГ; 2) при заболеваниях почек и хронической почечной недостаточности (ХПН); 3) при приеме алкоголя, тиазидных и петлевых диуретиков, низких доз ацетилсалициловой кислоты, циклоспорина, этамбутола, пиразинамида, леводопы и никотиновой кислоты; 4) при ожирении, гипотиреозе, гиперпаратиреозе; 5) при ацидозе (в том числе кето- и лактат-ацидозе), дегидратации и свинцовой интоксикации [2, 5, 7, 21, 23, 30]. Среди больных подагрой этот механизм развития гиперурикемии встречается почти в 90 % случаев, при этом исследование суточной мочи на содержание МК не включено в рекомендации.

Гиперпродуцентами же МК являются: 1) люди с врожденными энзимопатиями (повышение активности фосфорибозил-пирофосфат-синтазы, дефицит гипоксантин-гуанил-фосфорибозил-трансферазы (синдром Kelley — Seegmiller)) и болезнями накопления (гликогеноз Гирке); 2) пациенты с различными новообразованиями; 3) пациенты принимающие цитостатики. Вторичная продукционная гиперурикемия отмечается также у лиц с врожденными пороками сердца и эритроцитозом, с тяжелым псориазом, саркоидозом, акромегалией, при гемолитической и пернициозной анемиях, лучевой болезни, гемоглобинопатиях, злоупотреблении богатой пуринами пищей и некоторых заболеваниях печени. Смешанный тип гиперурикемии отмечается при застойной СН (как будет сказано далее, при этом преобладает продукционный механизм), ожирении, гипотиреозе и гиперпаратиреозе, гестозах, алкоголизме, обезвоживании.

Рост заболеваемости атеросклерозом и подагрой с возрастом, более раннее их развитие и частое сочетание, клиническая значимость этой ассоциации, общность или подобие риск-факторов (демографических, антропометрических, метаболических, провоспалительных) — все это побуждает исследователей оценить роль и место собственно гиперурикемии в кардиоваскулярном континууме.

Сосудистый эндотелий как мишень МК

Преждевременное и быстрое развитие атеросклероза у больных подагрой побуждает изучать влияние гиперурикемии на ранние его этапы — оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию [4, 17, 20, 27, 28, 33, 36, 37, 43].

Оксидативный стресс, как известно, — одно из важнейших начальных звеньев кардиоваскулярного континуума, и его предотвращение или преодоление снижает риск развития атеросклероза. Антиоксидантные свойства МК и ее солей состоят в способности инактивировать супероксид-анион, гидроксидные радикалы и синглетный кислород, предотвращать деградацию внеклеточной супероксиддисмутазы. Установление этих данных позволило F. Nieto et al. (2000) [37],
R.J. John­son et al. (2003) [27] и другим исследователям [32, 42] рассматривать гиперурикемию как один из компенсаторных механизмов атерогенеза. Однако в других исследованиях было показано, что при снижении содержания в крови других антиоксидантов МК и ураты обладают прооксидантными/провоспалительными свойствами: накопление их активирует специфический фермент — митогенактивированную протеинкиназу (МАПК). За этим следует индукция ядерного фактора NF-kB и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что сопровождается локальной гиперпродукцией тромбоксана А₂, тромбоцитарного фактора роста (PGF), а также моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1).

Усиленная продукция моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, сино­вио­цитами и остеобластами фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкинов IL-1β, ІL-6 и ІL-8 отмечается не только при тканевом (суставном) подагрическом воспалении, но и при бессимптомной гиперурикемии [4, 27, 41]. Такой цитокиновый дисбаланс, как известно, способствует и нарушению эндотелиальной функции, и нестабильности уже имеющихся атеросклеротических бляшек. В исследованиях M. Kato et al. [28], D. Erdogan et al. [22] было показано, что при отсутствии коморбидных состояний гиперурикемия ослабляет активность NO-синтетазы и, соответственно, способность сосудов к вазодилатации.

Кроме того, повышение сывороточной концентрации МК стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Опосредованность этого эффекта гиперурикемии действием на PGF была показана в 1991 г. G.N. Rao et al. [34]. Впоследствии J. Kanelis et al. (2003) продемонстрировали стимулирующее влияние МК на продукцию MCP-1 гладкомышечными клетками сосудистой стенки, опосредованное влиянием на МАПК и ЦОГ-2 [43]. Этот вопрос исследуется и в отечественных научных центрах. Однако, оценивая клиническое значение лабораторных маркеров активации эндотелия сосудов у 16 мужчин, больных хроническим подагрическим артритом или межприступной подагрой (все — с метаболическим синдромом), Н.Г. Лапкина, А.А. Баранов и др. (2005) не выявили корреляционной зависимости между сывороточным уровнем МК и толщиной комплекса интима-медиа [3].

Принципиальной является роль ключевого фермента пуринового обмена — ксантиноксидазы. В работе U. Landmesser et al. (2002) было показано ее участие в синтезе некоторых оксидантов, индуцирующих эндотелиальную дисфункцию [44]. Другими исследователями получены данные о преодолении окислительного стресса и улучшении эндотелиальной функции на фоне применения блокатора КО аллопуринола — как у пациентов с хронической СН [8, 17], так и у больных сахарным диабетом 2-го типа с мягкой АГ [10]. В ряде работ было даже показано, что применение аллопуринола способствует снижению риска кардиоваскулярных осложнений — при идиопатической дилатационной кардиомиопатии [9] и при аортокоронарном шунтировании (в рандомизированном клиническом исследовании) [11]. Однако доказательная база на сегодня не является достаточной для того, чтобы в международных клинических рекомендациях оговаривалось применение аллопуринола для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. И, как отмечено в рекомендациях EULAR по ведению пациентов с подагрой (2006), «средства, уменьшающие содержание уратов, показаны при повторных приступах, наличии артропатии, тофусов или рентгенологических признаков подагры».

Возраст и пол

Распространенность гиперурикемии в разных популяциях составляет от 2 до 25 %. Подагрой же страдает не более 2 % взрослого населения Земли, причем в возрасте до 70 лет мужчины заболевают в 20 раз чаще, чем женщины. Среди мужчин 55–65 лет подагрой больны около 4,5–6 %. В исследовании MONICA была доказана связь гиперурикемии с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин.

Меньшая в целом распространенность гиперурикемии и подагры у женщин репродуктивного возраста объясняется прежде всего урикозурическим эффектом эстрогенов [31]. Даже после наступления менопаузы у здоровых женщин уровень МК в крови в среднем на 1 мг/дл ниже, чем у мужчин [30]. Именно у женщин гиперурикемия определена как независимый фактор кардиоваскулярного риска — по результатам исследований NHANES и ARIC [29, 34]. Однако, по данным В.Г. Барсковой, В.А. Насоновой и других сотрудников Института ревматологии (2005), бессимптомному нарушению пуринового обмена и развитию подагры у женщин значительно чаще, чем у мужчин, способствуют наличие АГ и эндокринные сдвиги (естественный или искусственный климакс, различные варианты дисменореи, заболевания щитовидной железы, в том числе эутиреоидный зоб), а также прием диуретиков — как для лечения АГ, так и для снижения массы тела (табл. 3) [5].

Итак, риск гиперурикемии и подагры увеличивается с возрастом, при этом возрастает вклад коморбидности и фармакотерапии, в том числе сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, в их развитие, а также формируется порочный круг. Актуальность проблемы определяется ростом показателей их распространенности и заболеваемости, в том числе в молодом трудоспособном возрасте.

Особенности образа жизни и масса тела

Алиментарные факторы риска развития гиперурикемии связаны с увеличением в рационе доли продуктов с большим содержанием пуринов, консервантов и алкоголя [6]. По данным National Collaborating Centre for Primary Care (2006), ожирение (индекс массы тела ≥ 30) у взрослых повышает риск развития гиперурикемии в 2–3 раза. Согласно рекомендациям EULAR (2006), основой ведения пациентов с подагрой являются коррекция специфических и общих факторов риска, модификация стиля жизни — снижение веса (при ожирении), диетическое питание и уменьшение употребления алкоголя (особенно пива).

Метаболический синдром и сахарный диабет

Известно, что повышение содержания глюкозы в крови оказывает урикозурический эффект. Инсулинорезистентность тканей — ядро МС и традиционный спутник абдоминального ожирения — сопровождается гиперинсулинемией, под влиянием которой снижается реабсорбция МК в проксимальных канальцах почек и возможно развитие гиперурикемии [16]. Бессимптомную гипер­урикемию выявляют почти у 30 % больных сахарным диабетом 2-го типа, в ее развитии признают роль и метаболических факторов, и АГ, и хронического поражения почек.

Артериальная гипертензия и диуретики

Роль АГ в развитии гиперурикемии подробно освещена в обзорной статье Ф.М. Кудаевой и соавт. [2]. С другой стороны, во многих экспериментальных работах было показано, что и изолированное (без отложения кристаллов МУН) повышение сывороточной концентрации МК ассоциируется с поражением сосудов, развитием АГ и поражением почек [2, 20, 23, 40]. И, наконец, если у пациентов с нелеченой АГ частота гиперурикемии достигает 25 %, то у принимающих антигипертензивные препараты — 30–50 %, а у пациентов с резистентной АГ — 75 % [2].

Значительный рост распространенности подагры у женщин со 2-й половины ХХ века связывают именно с применением диуретиков для лечения АГ и/или снижения массы тела: по данным опубликованного в 1967 г. 14-летнего Фремингемского исследования, половина новых случаев подагры была обусловлена применением тиазидных диуретиков [5, 21]. Последние, как известно, непосредственно блокируют выведение МК почками, вызывая или усиливая уже имеющуюся гиперурикемию, причем у пациентов с ХПН особенно выражено влияние на реабсорбцию МК в почечных канальцах [6]. Диуретики изменяют реабсорбцию уратов, действуя на 4 вида известных на сегодня белков ионообменных каналов мембран эпителия канальцев [2].

Усиление же экскреции МК наблюдается при применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов, что впервые было показано на примере лозартана в исследовании LIFE. В рекомендациях EULAR (2006) указано, что у больных подагрой следует «по возможности отменить диуретики», а для лечения АГ и дислипидемии о отдавать предпочтение лозартану и фенофибрату (уровни доказательности ІІb и Іb соответственно), с учетом их доказанного умеренного урикозурического действия [12].

В рекомендациях ESH/ESC (2007) по ведению пациентов с АГ сказано, что при выборе антигипертензивных лекарственных средств и их комбинаций следует учитывать также влияние их на факторы кардиоваскулярного риска и коморбидные состояния. Подагра указана как абсолютное противопоказание к назначению тиазидных диуретиков, а МС — как возможное противопоказание к ним. Особыми показаниями к назначению тиазидных мочегонных названы изолированная систолическая АГ у пожилых, СН, а также АГ у негроидов. В связи с этим следует отметить, что: 1) женщины пожилого возраста, принимающие диуретики, составляют группу риска раннего появления тофусов на фоне гиперурикемии [5]; 2) СН часто сопровождается повышением сывороточного уровня МК [18, 19, 23, 24, 38, 39, 41]; 3) АГ у представителей негроидной расы не менее чем в четверти случаев сочетается с гиперурикемией [5].

Хроническая болезнь почек (ХБП), как известно, ассоциируется с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском. Как было показано в недавнем исследовании В.Г. Бар­сковой, В.А. Насоновой, И.Я. Якуниной (2005), именно развитие ХБП на фоне нелеченой АГ у женщин сопровождается значительным ростом показателей сывороточной концентрации МК, а выраженность гиперурикемии у них коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации, уровнем азотемии и тяжестью клинического течения подагры [5].

Словно отражая существование порочного круга, кроме того, что нарушение урикозурической функции почек является наиболее частой причиной повышения содержания МК в крови, гиперурикемия и сама по себе является чрезвычайно значимым фактором повреждения почек. Так, на экспериментальных моделях было показано, что даже незначительная гиперурикемия усиливает синтез ренина, ингибирует активность нейрональной NO-синтетазы в macula densa, вызывает внутриклубочковую гипертензию и повреждение интерстиция, а со временем (через 7 недель) отмечается гипертрофия почечных клубочков [20, 25, 26]. Дальнейшее отложение кристаллов МУН оказывает прямое цитотоксическое действие и вызывает развитие иммунного воспаления в интерстиции мозгового вещества почек [2]. Традиционно в развитии ХБП при подагре важную роль также отводят нефролитиазу, пиелонефриту, коморбидным состояниям (особенно АГ и СД) и нефротоксичности анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов [6, 23].

Сердечная недостаточность

В 1966 г. P.L. Canon et al. показали, что практически у всех больных с АГ, сочетающейся с СН или почечной недостаточностью, отмечается гиперурикемия [25]. И спустя 40 лет в обзоре исследований, опубликованном в European Journal of Heart Failure, повышение уровня МК в крови определяется как «постоянный признак метаболического дисбаланса в рамках патофизиологии сердечной недостаточности» [39].

В 2007 г. H. Gullu et al. представили сообщение о связи гиперурикемии с развитием микрососудистой коронарной недостаточности у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [19]. Сывороточный уровень МК был оценен у 19 мужчин и 10 женщин (средний возраст около 57 лет), у всех отмечались снижение фракции выброса левого желудочка < 45 % и интактные коронарные сосуды (по данным ангиографии). Стандартная терапия по поводу СН включала карведилол, дигоксин, лизиноприл, спиронолактон, фуросемид и аспирин. В исследование не включались курильщики, пациенты с аритмиями и пациенты с сывороточным уровнем креатинина > 1,8 мг/дл. В зависимости от показателя резерва коронарного кровотока, оцененного по данным трансторакальной эхокардиографии (тест с дипиридамолом), пациенты были разделены на 2 группы. Уровень МК в крови оказался значительно более высоким в группе сниженного коронарного резерва (7,57 ± 2,56 мг/дл - ­vs 4,8 ± 0,8 мг/дл; p = 0,000), была установлена сильная обратная корреляционная связь между показателями урикемии и коронарного резерва (r = –0,570; p = 0,001). Обратная корреляционная связь отмечена также между показателями коронарного резерва и содержания азота мочевины, креатинина и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, но логистический регрессионный анализ показал, что уровень МК является единственным независимым предиктором снижения коронарного резерва у данной категории пациентов (p = 0,015). Снижение коронарного резерва у пациентов с идиопатической ДКМП и гиперурикемией исследователи объясняют повреждающим действием на эндотелий свободных кислородных радикалов, что является результатом высокой активности КО: «порочный круг эндотелиальной дисфункции, капиллярной эндотелиальной гипоксемии и продукции свободных радикалов, возможно, ухудшает прогноз у пациентов с идиопатической ДКМП». Интересно, что снижение коронарного резерва ассоциировалось с более низким содержанием общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, что отмечали и другие исследователи. Допускается, что ингибирование КО аллопуринолом может улучшать микрососудистый коронарный кровоток у больных идиопатической ДКМП.

В более раннем исследовании M. Сicoira et al. (2002) были получены данные о связи гиперурикемии с развитием диастолической дисфункции левого желудочка у больных с ишемической ДКМП [13].

Независимая прогностическая значимость гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) была названа S.D. Anker et al. «сопоставимой или даже более сильной, чем роль многих других установленных факторов» [38]. И если в перспективных исследованиях соответствующего дизайна это будет доказано, уровень МК может стать доступным маркером для оценки статуса пациентов с ХСН. Концепция распространяется и на острую сердечную недостаточность (ОСН): так, в 2007 г. D.A. Pascual-Figal et al. сообщили о прогностической значимости МК у госпитализированных по причине острой декомпенсации СН: гиперурикемия у этих пациентов ассоциировалась с повышением риска смерти и/или повторной госпитализации [24]. И хотя результаты этой работы согласуются с результатами изучения МК при ХСН, механизмы развития и прогностическая роль гиперурикемии при ОСН остаются предметом научной дискуссии.

Ряд исследователей считают гиперурикемию при застойной СН «простым отражением» сопутствующей дисфункции почек [24]: снижается экскреция МК, а применение диуретиков поддерживает и усугубляет это нарушение. И тем не менее, как это представлено на рис. 1, гиперпродукция МК при застойной СН играет большую роль, чем нарушение ее выведения (в отличие от первичной подагры, до 80 % которой обусловлено почечными механизмами). Преобладание при ХСН катаболических процессов и усиление активности PRPP-синтетазы может приводить к накоплению продуктов деградации пуринов под действием КО [39]. В свою очередь, активность КО возрастает на фоне иммунного воспаления и накопления кислородных радикалов [1, 18, 44]. Интересно, что ассоциации уровня МК с показателями смертности, клиническими и патофизиологическими суррогатными маркерами оставались значительными и после «приведения» к почечной функции и диуретической терапии. Концепция усиления активности КО как основной причины гиперурикемии при застойной СН W. Doehner et al. поддержана терапевтическим эффектом ингибирования этого фермента у таких пациентов [15]. Значительное накопление оксидантов (ROS — реактивных кислородных субстанций) как нежелательный эффект высокой активности КО рассматривается в качестве важного фактора, сопутствующего гиперурикемии при СН [14].

Итак, при застойной СН гиперурикемия является показателем метаболического дисбаланса и потенциальным маркером заболеваемости и смертности. Но является ли она риск-фактором, и какой уровень МК в крови отражает повышенный риск у пациентов с СН? Попытки определения его в ряде исследований отразили роль ограниченной сывороточной растворимости МК и способности к кристаллизации в тканях, как и при острой подагре.

D.A. Pascual-Figal et al. (2007) использовали критерии нормальных значений содержания МК в крови, принятые для подагры (7 мг/дл у мужчин, 6 мг/дл у женщин), и обнаружили связь гиперурикемии со значительным повышением смертности и повышенным риском госпитализаций по причине СН [24]. Определяя квартили, они установили, что повышение смертности происходит уже при уровне МК 7,2 и 7,0 мг/дл у мужчин и женщин соответственно. Не было, однако, определено оптимальное соотношение спе­цифичности и чувствительности показателя. В другом исследовании был установлен и валидирован показатель 9,5 мг/дл (565 ммоль/л) как «оптимальный предел неблагоприятного прогноза при ХСН» [39]. Однако для уточнения прогностической роли гиперурикемии при ОСН необходимы дальнейшие исследования. Наиболее значимым маркером прогноза при ней является натрийуретический пептид, и особый интерес представляет сопоставление его уровня с содержанием МК в крови.

Важность гиперурикемии как маркера прогноза при СН рассматривают не только и не столько в аспекте ее активного вовлечения в патогенез синдрома или просто отражения уровня активности КО и, соответственно, накопления реактивных кислородных субстанций. В 2003 г. Y. Shi et al. показали, что МК является основным эндогенным сигналом, опосредующим иммунный ответ на клеточное повреждение [35]. Еще раньше, в 1997 г., M.G. Netea et al. в эксперименте на мышах показали, что внутривенное введение МК вызывает гиперпродукцию TNF-α и активацию других иммунных воспалительных факторов [36], что не нашло подтверждения в более поздней работе C. Nalsen et al. [32].

По мнению большинства исследователей, целесообразность дальнейшего изучения патогенетической и особенно прогностической роли гиперурикемии при СН не вызывает сомнений. Доступность определения сывороточного уровня МК в обычной врачебной практике должна привлечь особое внимание к этому маркеру состояния пациентов. А кроме того, высокая активность КО, усиливающая оксидативный стресс и проявляющаяся гиперурикемией, может рассматриваться как новая терапевтическая мишень при СН.

Итак, данные литературы позволяют рассматривать гиперурикемию как важный фактор патогенеза основных этапов кардиоваскулярного континуума — окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, воспаления, клубочковой и системной АГ, СН, образования атеросклеротических бляшек.