Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

На современном этапе внимание ученых многих стран приковано к гормоноподобным веществам — адипокинам (адипоцитокины, adipose derived hormones). Именно они могут стать недостающими звеньями в цепи патогенеза нарушений углеводного и липидного обменов, которые, в свою очередь, приводят к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: кардиоваскулярных заболеваний, инсулинорезистентности, ожирения. В этой публикации мы хотим рассмотреть классические представления и современный взгляд на роль наиболее важных и изученных адипокинов.

Проблема взаимоотношения ожирения с метаболическими нарушениями, приводящими к различным заболеваниям, совсем не нова. Еще 1960 году была выдвинута гипотеза о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. В конце 60-х годов ХХ века французский ученый J. Camus опубликовал статью под названием «Подагра, диабет, гиперлипидемия: триметаболический синдром», предполагая взаимозависимость между этими состояниями [1]. Двумя годами позже немецкие исследователи Н. Mehnert и Н. Kuhlmann в своей публикации о связи между артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) назвали данный синдром «синдромом изобилия» [2]. Исследования продолжались, и в 1988 г. в своей знаменитой лекции G. Reaven объединил эти клинические проявления понятием «метаболический синдром Х», подчеркнув тем самым, что индивидуальные признаки этого состояния связаны единым происхождением [3]. По его мнению, ключевая роль в развитии метаболического синдрома (МС) принадлежала инсулинорезистентности, с последующей компенсаторной гиперинсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемией, АГ и абдоминальным ожирением. Все эти нарушения впоследствии стали критериями диагностики МС. «Смертельный квартет» — так N.M. Kaplan охарактеризовал в 1989 году их сочетание [4].

L.M. Berstein обратил внимание на способность компонентов жировой ткани быть мишенью для соответствующих аутоантител [5], которую рассматривал как доказательство продукции гормонов и гормоноподобных субстанций адипоцитами, а следовательно, открывались возможности иммунологического регуляторного и терапевтического воздействия на функции жировой ткани.

Жировая ткань больше не рассматривается только как энергетическое депо, ее роль выходит далеко за рамки энергетического обмена. Новые данные представляют ее как эндокринный и паракринный орган, способный влиять на другие органы и системы. Эти свойства жировой ткани отличаются в зависимости от морфологии самих адипоцитов и их локализации. Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный [6]. При избыточной массе тела происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоцитов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани [7]. Именно поэтому ряд ученых считают патологическое ожирение хроническим системным воспалительным процессом.

Но, несмотря на многочисленные исследования, данные об адипокинах остаются достаточно противоречивыми.

Сам термин «адипоцитокины» (adipo — жир, cyto — клетк», kinos — движение) некоторыми учеными оспаривается, поскольку цитокинами назван класс медиаторов межклекточного взаимодействия, принимающих участие в иммуновоспалительных реакциях. С этой точки зрения неуместно рассматривать резистин, лептин и адипонектин в качестве цитокинов, так как не доказано их иммуномодулирующее влияние. Поэтому коллизия заключается в том, что на сегодняшний день необходимы дальнейшие исследования в этой области для разграничения гормоноподобных субстанций и цитокинов. В связи с этим был предложен более широкий термин «adipose derived hormones» — адипопродуцируемые гормоны, хотя в настоящее время чаще всего применяют название «адипокины».

Эра адипокинов началась с открытия в 1994 году лептина, когда были представлены данные о роли мутации гена лептина в развитии ожирения у мышей. Позднее были открыты и другие гормоноподобные вещества, продуцируемые адипоцитами. На сегодняшний день их известно около 100. Целью настоящего обзора стало освещение метаболических эффектов наиболее изученных адипокинов в физиологических условиях и их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними сердечно-сосудистых заболеваний.

Лептин

Лептин (от гр. leptos — тонкий), так называемый гормон голода, был первым открытым адипокином. В 1994 году ученые Рокфеллеровского университета обнаружили у мышей с ожирением мутацию ob/ob-гена, контролировавшего экспрессию лептина. После введения лептина установлено, что у мышей с данной мутацией снижалась масса тела. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Следует отметить, что адипоциты подкожно-жировой клетчатки вырабатывают в 2,5 раза больше лептина, чем висцеральный жир [8]. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода [9]. Секреция лептина, как и других гормонов, непостоянна, ее пик приходится примерно на полдень, а минимальный уровень регистрируют в 22.00 — 03.00 [10]. Кроме того, влияние лептина на регуляцию аппетита может быть связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы [11]. Исследователи полагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперлептинемии [12]. Результаты исследований влияния лептина на секрецию инсулина и инсулинорезистентность противоречивы. Некоторые ученые доказали, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина [13]. Н. Larsson и соавт. выявили прямую зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в постменопаузе. Они предположили, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [14]. В исследованиях как in vitro, так и in vivo было обнаружено, что лептин обладает свойствами фактора роста, а именно стимулирует ангиогенез, пролиферацию гемопоэтических клеток и β-клеток поджелудочной железы [15]. Кроме того, подавляя синтез нейропептида Y в гипоталамусе, лептин стимулирует секрецию гормона роста гипофизом [16]. Существует гипотеза, что уровень лептина является сигнальным маркером, отражающим достаточное накопление жировой ткани, необходимое для начала полового созревания, которое обеспечит регулярность менструальных циклов и способность к репродукции [17, 18]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума в период полового созревания. Таким образом, лептин рассматривают в качестве одного из триггерных факторов, инициирующих половое созревание [19].

Также была доказана способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительных цитокинов [20]. Установлено, что лептин стимулирует активацию симпатоадреналовой системы, а катехоламины, в свою очередь, подавляют продукцию лептина, однако при развитии МС эти взаимодействия нарушаются и повышенный уровень лептина в сочетании с хронической гиперактивацией нейрогуморальных систем способствует возникновению АГ [21].

Резистин

В 2001 году группа ученых Пенсильванского университета во главе с C.M. Steppan, исследуя гены, задействованные в процессе дифференцировки адипоцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, — «гормон инсулинорезистентности». Резистин принадлежит к классу богатых цистеином белков — резистиноподобных молекул (RELM). Он представлен несколькими изомерами, хотя в плазме циркулирует только в виде гомодимера (12,5 кДа) [22]. У здоровых людей без ожирения и инсулинорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3–21,3 нг/мл [23].

В процессе изучения резистина исследователи выявили интересный факт: при обработке адипоцитов росиглитазоном (веществом, повышающим чувствительность тканей к инсулину) синтез этого адипокина существенно сокращался. Предположили, что уровень резистина может являться пусковым фактором возникновения у мышей метаболических нарушений, связанных с диабетом и ожирением [24].

Другая группа исследователей обнаружила повышение количества резистина у мышей с ожирением и диабетом. Они доказали, что резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, т.е. резистин является антагонистом инсулина [25]. Кроме того, он принимает участие в регуляции массы тела. У мышей с различными типами распределения жировой ткани уровень резистина повышен, а введение грызунам экзогенного резистина сопровождается увеличением массы тела. Напротив, у экспериментальных животных с исходно высоким уровнем резистина при длительном голодании и под влиянием тиазолидиндионов зафиксировано снижение резистина, а при введении антител к резистину у животных наблюдалось снижение массы тела [26].

Опираясь на эти факты, предположили, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — резистин угнетает адипогенез [27]. Казалось, что все эти данные, полученные на опытах у животных, подтвердят гипотезу о том, что резистин как причина инсулинорезистентности, может быть связующим звеном между ожирением и развитием СД. Однако при изучении обмена резистина у людей многие вышеописанные эффекты оказались противоречивы. Ряд исследователей не обнаружили зависимости между уровнями резистина и инсулинорезистентностью [28]. J.H. Lee и соавт. представили данные физиологии резистина у людей и продемонстрировали, что его уровни не связаны с маркерами инсулинорезистентности и/или ожирения и не регулируются введением лептина или голоданием. На основании этих данных был сделан вывод, что циркулирующий уровень резистина вряд ли играет большую роль в ожирении, инсулинорезистентности или энергетическом обмене [29]. С другой стороны, ряд исследователей отводят резистину достаточно весомую роль в формировании метаболических и сосудистых нарушений в организме человека. M.S. Burnett и соавт. опубликовали данные исследования, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать прогностическим маркером ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД 2-го типа. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний. В качестве подтверждения данной гипотезы следует рассматривать тот факт, что пациенты с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями (по данным ангиографии). Также была доказана связь между распространением ИБС, развитием диабетической невропатии и высоким уровнем резистина в популяции американских индейцев [30].

Подобные разночтения могут объясняться тем, что в отличие от животных жировые клетки человека продуцируют значительно меньше резистина, который только на 64 % гомологичен резистину мышей, что затрудняет его выделение из организма человека. Кроме того, современные методы обнаружения резистина не исключают перекрестных реакций с другими RELM. На современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в организме человека до конца не выяснены и данная проблематика остается темой научных дискуссий.

Адипонектин

В 1995–1996 гг. четыре независимые группы ученых, используя различные методики, работали над всесторонним анализом экспрессии генов жировой ткани человека. Они выделили новый сигнальный полипептид — адипонектин. Он представляет собой гликопротеин, имеющий различные по молекулярной массе и пространственной структуре фракции (тримеры, гексамеры и мультимеры). Биологическая роль олигомеризации еще не выяснена, но показано, что она принципиальна для проявления биологической активности [31]. Адипонектин является специфическим адипокином, т.е. он синтезируется только адипоцитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном [32]. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средние уровни его в плазме составляют 5–10 мкг/мл [33]. Y. Matsuzawa и соавт. доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [34]. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. Доказано, что по крайней мере одним из таких ингибиторов является фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [35]. ИЛ-6, глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при МС, снижают экспрессию адипонектина. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «объем талии/объем бедер» [36].

Дальнейшие исследования показали, что у пациентов с СД 2-го типа уровень адипонектина ниже, чем в контрольной группе. У пациентов с диабетом, осложненным макроангиопатией, уровень этого адипокина был ниже, чем у больных без макроангиопатии [37]. R.S. Lind­say и соавт. исследовали индейцев Пима — уникальную когорту с очень высокой распространенностью ожирения и диабета и также обнаружили снижение уровня адипонектина. Кроме того, они доказали, что уровень адипонектина коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, т.е. гипоадипонектинемия может приводить к инсулинорезистентности и сахарному диабету [38]. Однако до сих пор не ясно, является ли гипоадипонектинемия генетически опосредованной или связана с развитием висцерального ожирения. Но, как бы то ни было, адипонектин может играть ключевую роль в развитии СД, и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер кардиоваскулярных заболеваний и СД.

Недавние исследования показали, что уровень адипонектина снижен у людей с АГ [39]. М. Kumada и соавт. обнаружили снижение плазменной концентрации этого белка у больных ИБС. Они предположили, что гипоадипонектинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений [40]. Эти данные подтверждает шестилетнее исследование
Т. Pischon и соавт., которые установили взаимосвязь между высоким уровнем адипонектина плазмы и низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин без ранее установленного диагноза ИБС. Интересно, что такая корреляция не зависела от традиционных факторов высокого кардиоваскулярного риска. В частности, эти данные только частично могут объясняться различными уровнями липидов крови и не зависят от наличия воспаления или гликемического статуса в общем [41]. Адипонектин обладает также антиатерогенными свойствами. Он угнетает адгезию моноцитов, снижает их фагоцитарную активность и уменьшает накопление измененных липопротеинов в стенке сосудов [42]. Кроме того, адипонектин уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота [43]. Исходя из этих данных становится очевидным, что гипоадипонектинемия является фактором риска нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что приводит к усилению процессов тромбообразования. Влияние адипонектина на риск сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения.

Грелин

В 1999 году доктор М. Kojima и соавт. из Национального центра сердечно-сосудистых исследований в Осаке (Япония) изучали рецептор к соматотропин-рилизинг фактору (growth hormone secretagogue receptor, GHS-р) и его влияние на гормон роста. В процессе этих исследований ученые обнаружили новый пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, способный взаимодействовать с GHS-р, тем самым повышая секрецию соматотропина. Этот гормон был назван грелин (от ghre — расти) [44]. Он синтезируется обкладочными клетками желудка, гипоталамусом [45] и почками [46]. Рецепторы к грелину расположены как в центральной нервной системе (гипофизе, гипоталамусе), так и в других органах (поджелудочной железе, кишечнике, желудке) [47]. Грелин повышает уровень соматотропного гормона [48]. Этот пептид играет важную роль в регуляции голода и энергетического метаболизма, стимулируя прием пищи и провоцируя развитие ожирения. Его уровень увеличивается при голодании, снижении массы тела, калорийности пищи и при гипогликемии. Повышение уровня грелина в плазме крови после снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет роль в долгосрочной регуляции массы тела [49]. Уровень грелина снижен у лиц с ожирением, СД 2-го типа и АГ [50].

Ингибитор активатора плазминогена-1

Ингибитор активатора плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является важнейшим антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы в плазме. Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также серпин-1. Концентрация активного PAI-1 в плазме в норме не превышает 0–1,3 нмоль/л. В физиологических условиях он подавляет действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу (деструкции тромба), следовательно, увеличение концентрации PAI-1 в плазме ведет к повышению тромбообразования. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, адипоцитах, а также в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. На сегодняшний день известно, что большинство циркулирующего PAI-1 вырабатывается жировой тканью [51]. Повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена отмечается при беременности, тромбозах, раке различной локализации, болезнях печени, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, септическом шоке. Однако существует категория людей с генетически детерминированным повышением уровня PAI-1. Основной полиморфизм гена PAI-1 был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования [52]. Уровень PAI-1 повышен у людей с ожирением; доказана прямая корреляция между его концентрацией и показателями ИМТ, индекса отношения объема талии/объема бедер, не зависящая от пола и возраста [53]. Экспрессия PAI-1 уменьшается при снижении массы тела, а также при приеме тиазолидиндионов [54]. Была обнаружена высокая прямая корреляция между уровнем инсулина и PAI-1. Это свидетельствует о метаболической связи между PAI-1 и инсулинорезистентностью независимо от других факторов риска. Снижение фибринолитической активности на фоне повышения уровня PAI-1 является фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и СД 2-го типа [55].

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген — сывороточный белок альфа-глобулиновой фракции, является частью ренин-ангиотензиновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза. Ангиотензиноген является основным субстратом ангиотензинпревращающего фермента. По современным представлениям ангиотензиноген синтезируется не только в печени, но и в адипоцитах, чем объясняется его повышенное содержание при ожирении, причем мРНК ангиотензиногена больше выражена в висцеральных адипоцитах, чем в подкожно-жировой клетчатке [56]. Продукция ангиотензиногена при МС усиливается и положительно коррелирует с АГ. К тому же свойственная МС гиперинсулинемия нарушает трансмембранные ионообменные механизмы, что тесно связано с ускорением входа в клетки кальция и с нарастанием рН цитоплазмы. Это вызывает повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину и другим прессорным агентам с ростом периферического сосудистого сопротивления и давления крови. При МС этому способствует симпатотонический эффект лептина [21].

Трансформирующий фактор роста β

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) — это семейство цитокинов, включающее в себя разнообразную группу сигнальных молекул локального действия, к которым относятся изомеры TGF-β1, -β2, -β3, активины, морфогенетический протеин кости (BMP), ингибины и другие, всего около 40. TGF-β был открыт при исследовании фибробластов, которые in vitro могли расти только при прикреплении к твердой поверхности. Некоторые опухолевые клетки секретируют факторы, которые при добавлении в среду позволяют фибробластам расти в суспензии. Они получили название трансформирующих факторов роста (transforming growth factors, TGF). Эти факторы принимают участие в пролиферации, дифференцировке, апоптозе клеток, эмбриональном развитии [57]. Практически каждая клетка нашего тела, включая эпителий, эндотелий, нейроны, клетки соединительной ткани, систему гемопоэза, продуцирует TGF-β и имеет рецептор к нему. Повышение или снижение продукции TGF-β ведет к развитию множества патологических состояний, включая атеросклероз, фиброз легких, печени, гломерулонефрит, существенно влияет на онкогенез [58]. На ранних стадиях онкогенеза факторы роста могут действовать как супрессоры опухолей, а на более поздних стадиях TGF-β, наоборот, проявляют себя как промоутеры опухолеобразования, стимулируя ангиогенез, иммуносупрессию и синтез внеклеточного матрикса, что способствует росту и метастазированию опухолей [59]. TGF-β существенно повышает пролиферацию преадипоцитов, особенно при повышении уровня ФНО-α, и его содержание повышено при ожирении [60].

PPAR-γ — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом-γ

PPAR-γ, или фактор транскрипции, — рецептор, активизирующий пролиферацию пероксисом-гамма (PPAR-γ), участвует в процессах метаболизма липидов, глюкозы, дифференцировке адипоцитов, воспалении, опухолевом росте. В норме его содержание одинаково во всех адипоцитах, тогда как при ожирении его уровень в 2 раза выше в подкожно-жировой клетчатке по сравнению с висцеральными адипоцитами [61]. Дальнейшие исследования механизмов его действия позволили синтезировать ряд препаратов — лигандов PPAR-γ. К этим препаратам относятся тиазолидиндионы (инсулинсенситайзеры, глитазоны), применение которых не только значительно повышает чувствительность тканей к инсулину, но и нормализует многие патофизиологические проявления МС [62]. PPAR-γ управляют транскрипцией значительного количества генов, в том числе тех, которые кодируют митохондриальные, пероксисомальные и некоторые микросомальные ферменты метаболизма жирных кислот в печени [63].

Адипозная ткань традиционно считалась энергосберегающим органом, однако в последнюю декаду ей была предложена новая роль — в качестве эндокринного органа. В настоящее время жировая ткань рассматривается как активно функционирующая эндокринная ткань, которая способна секретировать большое количество факторов с разнообразными эффектами. Эти факторы, получившие название адипоцитокинов, действуют аутокринно, паракринно или эндокринно, контролируя различные метаболические функции. Изменились представления о роли и функциях жировой ткани, которую рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как интегральное связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии. Ведется активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза адипопродуцируемых гормонов, их роли в развитии ожирения, инсулинорезистентности и связанных с ними кардиоваскулярных заболеваний. Данная область медицинских исследований является перспективной и актуальной, поскольку полученные данные достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением новых достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при метаболических нарушениях у больных с сердечно-сосудистой патологией.