Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Перевод слова «диспепсия» очень прост: dys — нарушение, peptein — переваривать. Несмотря на то что практически каждый врач понимает, чем проявляется диспепсия (дискомфорт, ощущения переполнения, распирания, вздутия, урчания в животе, тошнота, рвота, отрыжка, изжога и др.), вокруг патогенеза диспепсии вот уже около десятка лет продолжаются споры. И главное в этих спорах — разногласия в отношении того, является ли диспепсия синдромом, сопровождающим органические заболевания, или самостоятельной функциональной патологией. В настоящее время можно смело утверждать, что в определенной мере правы сторонники обеих позиций. Действительно, диспептический синдром — почти обязательное проявление многих органических заболеваний органов пищеварения, и в то же время мы можем уверенно выставлять самостоятельный диагноз «диспепсия». Ведь в Международной классификации болезней 10-го пересмотра под шифром К30 указывается именно такое заболевание, но, к сожалению, без конкретизации или расшифровки, является эта диспепсия желудочной, кишечной, билиарной; функциональной или органической. Под шифром К31 указаны «другие болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта». То есть, хотя мы понимаем, что в МКБ-10 собственные шифры присвоены только самостоятельным нозологическим единицам, но, строго говоря, такой шифр имеет только заболевание «диспепсия», а не «функциональная диспепсия». В мировой гастроэнтерологической практике, несмотря на это, оба понятия считают синонимами [8].

Действительно, в современных руководствах все случаи диспепсии четко делятся на органическую диспепсию и функциональную. Органическая диспепсия имеет место у больных с установленной органической или метаболической причиной диспептических симптомов. Если основное заболевание, которое является причиной диспепсии, излечивается или его выраженность уменьшается, то исчезают или уменьшаются диспептические явления [15]. Общеизвестно, что к категории причин органической диспепсии следует отнести пептическую гастродуоденальную язву, калькулезный и некалькулезный холецистит, панкреатит и т.д.

Функциональной диспепсией страдают пациенты, у которых симптомы соответствуют определению функциональной диспепсии, разработанному в Римском консенсусе III: «Функциональная диспепсия — это симптомокомплекс, относящийся к гастродуоденальной области, который исключает любые органические, системные и/или метаболические патологические процессы, способные объяснить имеющуюся симптоматику» [31]. Часть таких больных имеет патофизиологические или микробиологические изменения неясного клинического значения, которыми мы не можем уверенно объяснить симптоматику. К таким изменениям относят H.pylori-ассоциированный гастрит, который, как впрочем, и другие варианты хронического гастрита, в настоящее время считают исключительно морфологическим, а не клиническим диагнозом [5, 8, 14, 21]. Другие больные имеют нарушения моторной и сенсорной функций (нарушены желудочная эвакуация и фундальная аккомодация; гастродуоденальная гиперсенситивность), что также не имеет определенного значения. Такая обширная группа больных раньше обозначалась как пациенты с идиопатической диспепсией, неязвенной диспепсией, эссенциальной диспепсией или функциональной диспепсией. Последний термин является в настоящее время наиболее общепризнанным в литературе, он же фигурирует в Римском консенсусе III [8, 15, 20]. Мы считаем очень важным, что международные эксперты рекомендовали исключить из употребления термин «неязвенная диспепсия». Ведь если понимать этот термин буквально, то к этому заболеванию можно отнести все случаи диспепсии, кроме тех, которые связаны с пептической язвой. В то же время функциональная диспепсия подразумевает отсутствие не только язвы, но и других органических заболеваний.

Еще до того как врач решит, имеет место у конкретного пациента органическая или функциональная диспепсия, следует говорить о неопределенной или необследованной диспепсии, так как только после проведенных обследований может быть выявлена (или, наоборот, не выявлена) причина диспептических жалоб [31]. Наличие в Римском консенсусе III понятий необследованной и обследованной диспепсии очень важно для своевременной диагностики органических заболеваний органов пищеварения, в том числе рака желудка.

Несмотря на разделение понятий органической и функциональной диспепсии, следует признаться, что такое деление достаточно условно. Так, еще 10 лет назад известный патолог Д.С. Саркисов писал, что чисто функциональных заболеваний и синдромов в природе не существует — все они являются структурно-функциональными, поскольку при электронной микроскопии всегда может быть выявлен их «структурный эквивалент» на клеточном и субклеточном уровнях (изменения клеточных мембран, нарушения структуры рецепторов и др.) [17]. К похожему выводу пришли и международные эксперты, которые участвовали в формулировании Римского консенсуса III. В этот Консенсус включена важная фраза: «В последние годы… гистологические находки показали, что различия между функциональными и органическими изменениями стали размытыми… Пациенты могут быть теперь успокоены, что они страдают легитимными нарушениями, а не мнимыми ощущениями при нормальных результатах диагностических исследований» [31]. Получается, что в течение ряда лет ­гастроэнтерологи шли к пониманию различий между функциональной и органической патологией органов пищеварения, а в настоящее время эти понятия вновь сближаются и переплетаются.

Как же быть практическому врачу? Мы полностью согласны с выдающимся гастроэнтерологом профессором Я.С. Циммерманом в том, что с клинических позиций разделение на функциональные и органические заболевания пока целесообразно сохранить, так как на практике реально использовать только световую микроскопию, а не более тонкие методы морфологического исследования. Хотя с помощью световой микроскопии можно лишь достаточно грубо разграничить органические процессы и функциональные расстройства, при которых морфологические изменения отсутствуют. При этом важно, что функциональные нарушения, как правило, обратимы и не трансформируются в органическую патологию, тогда как органические заболевания нередко необратимы и имеют тенденцию к прогрессированию [20].

Вероятно, первым, кто подчеркивал важность разделения функциональных и органических заболеваний, был еще В.П. Образцов, который и ввел термин «функциональная диспепсия» в своем руководстве «Болезни желудка, кишок и брюшины» (раздел «Функциональные диспепсии желудка») [13]. Значительное внимание функциональным нарушениям органов пищеварения уделял и М.М. Губергриц, который называл эти нарушения «неврозами органов». Так, он писал: «Мы должны под неврозом органов понимать такого рода патологические отклонения в функции его, при которых никаких изменений грубо анатомического или физиологического характера мы найти не можем» [7]. Согласитесь, что это определение вполне соответствует определению, сформулированному в Римском консенсусе III.

Очень важно, чтобы при наличии у больного диспепсии она не осталась лишь синдромом, не отнесенным ни к органической, ни к функциональной диспепсии. По этому поводу В.Х. Василенко писал: «Синдром — это лишь промежуточная ступень нозологического диагноза» [4]. Д.С. Саркисов утверждал, что «синдромный диагноз — это диагноз незнания» [17]. Абсолютно прав Я.С. Циммерман в том, что под маской синдромного диагноза могут скрываться тяжелые, но до поры до времени компенсированные патологические процессы, вплоть до рака желудка [20]. Врач обязан в каждом случае диспептического синдрома принять обоснованное решение: у пациента имеет место функциональная или органическая диспепсия, так как от этого принципиально зависят лечение и прогноз.

Диспепсию делят на желудочную, кишечную и билиарную в зависимости от того, какие симптомы преобладают. Так, к желудочной диспепсии относят тяжесть и дискомфорт в эпигастрии, раннее насыщение, отрыжку, изжогу, тошноту, рвоту, снижение аппетита и т.д. К кишечной диспепсии — метеоризм, флатуленцию, урчание, диарею, запор, неустойчивый стул. Кроме того, кишечную диспепсию в основном по результатам копроскопии разделяют на гнилостную и бродильную. Для гнилостной диспепсии характерны повышение рН кала, увеличение содержания в нем аммиака и органических кислот. Бродильная диспепсия характеризуется снижением рН кала, повышенным содержанием в нем крахмала, клетчатки и йодоформных бактерий [3, 11].

Билиарная диспепсия — это сочетание таких диспептических расстройств, как горечь во рту, тошнота, отрыжка, горький или металлический вкус во рту, дискомфорт, тяжесть в правом подреберье, которые сопровождаются некоторыми симптомами кишечной диспепсии (метеоризмом, нарушениями стула).

Однако в настоящее время подразделение диспепсии на желудочную, билиарную и кишечную (гнилостную и бродильную) стирается. Это связано с тем, что верхнеабдоминальные симптомы могут быть обусловлены патологией кишечника, а кишечная симптоматика — заболеванием желудка, билиарной патологией [8]. Сейчас в повседневной практике врача и в медицинской литературе при упоминании диспепсии обычно подразумевают симптомы желудочной диспепсии. Этому же соответствует и определение диспепсии, сформулированное Всемирной организацией гастроэнтерологии (OMGE) в 2000 г.: «Диспепсия — любые верхнеабдоминальные или ретростернальные боли, дискомфорт, изжога, тошнота, рвота или другие проявления, указывающие на заинтересованность верхних отделов желудочно-кишечного тракта, четко не связанные с физической нагрузкой и имеющимися заболеваниями и продолжающиеся не менее 4 недель» [8].

В основе диспептических явлений как при функциональной, так и при органической диспепсии лежат преимущественно нарушения двигательной функции органов пищеварения: желудка, кишечника, желчного пузыря (ЖП) и билиарных сфинктеров. Так, гастро- и дуоденостаз, расстройства аккомодации могут быть причиной тяжести, дискомфорта в верхней половине живота, раннего насыщения; ослабление моторики антрального отдела и нарушение антродуоденальной координации — переполнения, распирания в подложечной области после еды; дуоденогастральный и гастроэзофагеальный рефлюксы — изжоги, отрыжки, горечи во рту, тошноты, рвоты и т.д. Все заболевания, протекающие с нарушениями моторики пищеварительного тракта, разделяют на патологию, при которой нарушение моторики выступает в роли первичного патогенетического фактора (это преимущественно функциональные заболевания), и на патологию, при которой нарушение двигательной функции присоединяется вторично, на фоне длительного течения какого-либо другого заболевания (органического). К заболеваниям с первичным нарушением двигательной функции желудка относят гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), функциональную диспепсию, идиопатический гастропарез [22]. К наиболее вероятным причинам вторичной диспепсии относят болезни органов пищеварения (язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), заболевания печени и билиарного тракта, острый и хронический панкреатит, опухоли пищеварительного тракта, заболевания, протекающие с синдромами мальдигестии и мальабсорбции), эндокринную патологию (сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы, гиперпаратиреоз), а также злоупотребление алкоголем, нарушения водно-электролитного баланса, ИБС, системные заболевания, прием лекарственных средств (нестероидных противовоспалительных препаратов, некоторых антибиотиков, теофиллина, препаратов наперстянки, калия, железа) [11].

Для того чтобы разобраться в возможностях медикаментозной коррекции нарушенной двигательной активности пищеварительного тракта, необходимо прежде всего обратиться к нормальной регуляции этой активности. В регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта участвуют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. Так, стимуляция блуждающего нерва (парасимпатической нервной системы) с высвобождением ацетилхолина, а также блокада допаминовых рецепторов (D₂) приводят к усилению двигательной активности органов пищеварения, а стимуляция симпатической нервной системы — к торможению его моторики. На моторику пищеварительного тракта влияют гастроинтестинальные пептиды, например секретин, желудочный ингибиторный пептид и холецистокинин тормозят моторику желудка, а мотилин, соматостатин — стимулируют.

Основные медикаментозные влияния на двигательную активность органов пищеварения осуществляются через серотониновые, допаминовые и холинергические рецепторы. Допаминергические нейроны находятся преимущественно в центральной нервной системе, почках и надпочечниках. Хотя допамин практически не синтезируется в пищеварительном тракте, его мышечные клетки имеют большое количество допаминовых рецепторов. Причем эти рецепторы распределены неравномерно: преимущественно в нижней части пищевода, в желудке и в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. В то же время тонкая и толстая кишка практически не имеют таких рецепторов. Выделяют пять типов допаминовых рецепторов. Рецепторы D₁ и D₅ сходны и связаны с белком Gs, который стимулирует аденилатциклазу, эти рецепторы рассматривают вместе как D₁-подобные рецепторы. Другие допаминовые рецепторы сходны с D₂ и связаны с белком Gi, который ингибирует аденилатциклазу. Стимуляция периферических D₂-рецепторов приводит к релаксации нижнего пищеводного сфинктера, задержке эвакуации из желудка, в то же время активация центральных D₂-рецепторов способствует движению желудочного содержимого в ретроградном направлении и развитию рвоты. Медикаментозное блокирование D₂-рецепторов делает невозможным ингибирование аденилатциклазы, способствует восстановлению уровня цАМФ, что сопровождается нормализацией тонуса нижнего пищеводного сфинктера, восстановлением моторно-эвакуаторной функции желудка и прекращением тошноты и рвоты [2, 38].

Ацетилхолин высвобождается в вегетативных ганглиях и в постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях. Этот нейромедиатор способствует повышению проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия, калия, кальция, возникновению потенциала действия и сокращению гладких мышц. Действие ацетилхолина прекращается ацетилхолинэстеразой, которая инактивирует этот нейромедиатор. При назначении антихолинэстеразных средств действие ацетилхолина становится более длительным и выраженным [2, 10].

Серотонин содержится преимущественно в энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта и способствует повышению тонуса гладких мышц, ускорению перистальтики. Выделяют семь классов серотониновых рецепторов, но на двигательную активность органов пищеварения влияют только два из них: 5-НТ₃ и 5-НТ₄. Рецепторы 5-НТ3 связаны с ионными каналами, причем при активации этих рецепторов открываются натрий-калиевые каналы, что обеспечивает поток в клетку ионов кальция. Рецепторы 5-НТ₄ связаны с G-белком, при их стимуляции активируется аденилатциклаза и увеличивается внутриклеточная концентрация цАМФ. Рецепторы 5-НТ₃ локализуются преимущественно на дне четвертого желудочка (в его хеморецепторной структуре), где расположена пусковая зона рвотного центра, а также на периферических нервах, в частности на окончаниях блуждающего нерва. Возбуждение 5-НТ₃-рецепторов приводит к тошноте и рвоте, а блокада — наоборот. Рецепторы 5-НТ₄ расположены в стриопаллидонигральной и лимбической системах, безымянной субстанции и в других структурах центральной нервной системы, а также на нейронах мышечного слоя кишечника и на самих гладкомышечных клетках. Эти рецепторы равномерно распределяются от пищевода до ануса, а их активизация сопровождается усилением пропульсивной активности в дистальном направлении. Кроме того, развиваются антирефлюксное, послабляющее и противо­рвотное действия [2, 25].

Для торможения моторики пищеварительного тракта применяют препараты, стимулирующие симпатическую нервную систему, κ-опиатные, пуринергические рецепторы, а также ингибирующие парасимпатические влияния и внутриклеточное содержание ионов кальция в гладких мышцах. Для стимулирования перистальтики пищеварительного тракта назначают препараты, прямо или опосредованно стимулирующие парасимпатические влияния (агонисты парасимпатических и допаминовых рецепторов, рецепторов 5-НТ₄ и антагонисты 5-НТ₃), а также препараты, влияющие на κ- и δ-опиатные рецепторы [2].

В настоящее время в качестве прокинетиков чаще всего применяют антагонисты допаминовых рецепторов, агонисты 5-НТ₄-рецепторов и новый прокинетик с комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид (Праймер, MILI Healthcare Ltd.).

Специфические антагонисты допаминовых (D₂) рецепторов являются центральными допаминолитиками. Механизм действия этих препаратов состоит в том, что они ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от привратника желудка и ДПК к рвотному центру. Кроме того, эти средства оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. Метоклопрамид частично блокирует 5-НТ₃-серотониновые рецепторы, а домперидон оказывает преимущественно периферическое действие, хотя и влияет на допаминовые рецепторы в триггерной зоне головного мозга. Препараты этой группы назначают при тошноте и рвоте центрального генеза, а также при гастроэзофагеальном, дуоденогастральном рефлюксах, ахалазии пищевода, язвенной болезни, функциональной диспепсии, гастропарезе, дисфункциях желчного пузыря и сфинктера Одди, парезе кишечника [16, 19].

Метоклопрамид и в меньшей мере домперидон могут вызывать головную боль, головокружение, сонливость, экстрапирамидные расстройства, а также сухость во рту, жажду, запор или диарею. Эти средства могут способствовать повышению уровня пролактина в крови, развитию галактореи, гинекомастии, нарушению менструального цикла. В последние годы домперидон применяют значительно чаще, чем метоклопрамид. Это связано с тем, что домперидон хуже метоклопрамида проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому побочные эффекты, связанные с влиянием на ЦНС, выражены меньше. Кроме того, домперидон меньше, чем метоклопрамид, влияет на продукцию пролактина. Предел клинической безопасности домперидона в десятки раз выше, чем у метоклопрамида [1]. В связи с вышеперечисленными возможными побочными эффектами антагонисты допаминовых рецепторов противопоказаны при желудочно-кишечном кровотечении, перфорации желудка или кишечника, механической кишечной непроходимости, эпилепсии, экстрапирамидных расстройствах, пролактин-секретирующей опухоли гипофиза, раке молочной железы, гиперпролактинемии, беременности, кормлении грудью, при глаукоме, феохромоцитоме, после операций на желудке и кишечнике, а также у детей в возрасте до одного года [16, 19].

Реже для стимуляции перистальтики пищеварительного тракта применяют агонисты ацетилхолина, которые по механизму действия могут быть прямыми М- и Н-холиномиметиками (ацетилхолина хлорид), прямыми М-холиномиметиками (ацеклидин), непрямыми М-холиномиметиками (церулетид, цизаприд), ингибиторами холинэстеразы (физостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид). Из этих средств раньше использовали цизаприд (перистил, препульсид, координакс). Он возбуждает серотониновые (5-НТ₄) рецепторы, увеличивает выделение ацетилхолина, преимущественно из окончаний холинергических нервов ауэрбаховского сплетения, стимулирует выработку мотилина, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряет продвижение пищи по пищеводу и ее эвакуацию из желудка и ДПК, усиливает сокращения ЖП и кишечную перистальтику. Агонисты ацетилхолина показаны при атонии кишечника, желудка, мегаколоне. Цизаприд применяли также при гастроэзофагеальном и дуоденогастральном рефлюксах, гастропарезе, гипомоторике ЖП, хронических атонических запорах. Следует учитывать, что препараты этой группы обладают холинергическими побочными эффектами, т.е. могут вызывать гиперемию лица, потливость, бронхоспазм, брадикардию, провоцируют развитие атриовентрикулярной блокады, удлинение интервала Q-T, экстрасистолию, желудочковую тахикардию, мерцание и фибрилляцию желудочков, снижение АД, боли в сердце, повышение желудочной секреции, диарею, учащение мочеиспускания, иногда спастические боли в животе, нарушение аккомодации. Все эти побочные эффекты явились основанием для запрещения цизаприда в ряде стран Европы и в США. Следует учитывать возможность развития еще одного побочного эффекта цизаприда — преходящего внутрипеченочного холестаза [16].

Универсальным корректором моторики органов пищеварения является тримебутин малеат (дебридат, тримебутин). Действуя на энкефалинергическую систему кишечника и обладая сродством к опиатным рецепторам подавления и возбуждения, препарат оказывает стимулирующее действие при гипокинетических состояниях гладкой мускулатуры кишечника и спазмолитическое — при гиперкинетических, корригируя и тонус сфинктеров [18].

В 1995 году на фармацевтическом рынке появился новый прокинетик итоприда гидрохлорид, обладающий комбинированным механизмом действия: препарат одновременно является антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Кроме того, доказано, что итоприд оказывает модуляторное влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона, т.е. прокинетическое действие итоприда обеспечено комплексным действием препарата [33]. Преимущество Праймера — минимальная способность проникать через гематоэнцефалический барьер в головной и спинной мозг. Метаболизм итоприда осуществляется не через систему цитохрома Р450, а с помощью флавина, содержащего монооксигеназу, поэтому не отмечается взаимодействия с варфарином, диазепамом, диклофенаком и другими препаратами, метаболизирующимися через эту систему [36].

Препарат оказывает тонизирующее действие на гладкую мускулатуру всех отделов пищеварительного тракта. Благодаря холиномиметическому действию, Праймер оказывает комплексное и полноценное стимулирующее влияние на тонус и моторку ЖКТ, он стимулирует двигательную активность желудка относительно жидкой и твердой фракции, увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, улучшает гастродуоденальную координацию, ускоряет эвакуацию желудочного содержимого, стимулирует пассаж кишечного содержимого.

В связи с тем что препарат оказывает влияние на пищеварительный тракт от нижнего пищеводного сфинктера до ануса, спектр показаний к его назначению имеет достаточно широкий диапазон, чем выгодно отличается от других прокинетиков [41]. Так, Праймер показан при функциональной диспепсии; тошноте и рвоте функционального, органического, инфекционного происхождения, а также вызванных лучевой терапией, медикаментами или нарушением диеты; при желудочно-пищеводном рефлюксе, эзофагите различного происхождения; хроническом запоре; анорексии.

Сравнительная характеристика особенностей действия и побочных эффектов наиболее часто применяющихся прокинетиков представлена в табл. 1.

Проведены доказательные исследования, подтвердившие эффективность итоприда при функциональной диспепсии, хроническом гастрите с симптомами диспепсии, диабетическом гастропарезе, ГЭРБ, а также при послеоперационной кишечной непроходимости.

Так, в плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности итоприда при функциональной диспепсии обследованы 554 пациента, которые в течение 8 недель получали 50 мг, или 100 мг, или 200 мг итоприда гидро­хлорида 3 раза в сутки. В четвертую­ группу вошли 142 пациента, получавшие плацебо. По окончании лечения исчезновение симптомов или выраженное улучшение отмечали 41 % пациентов, получавших плацебо, и 57, 59 и 64 % пациентов, получавших соответственно 150, 300 и 600 мг итоприда гидрохлорида в сутки (разница для всех групп пациентов, получавших итоприд, по сравнению с группой плацебо достоверна). Общим итогом исследования явилось то, что купирование симптомов боли или ощущения переполнения в верхней половине живота свидетельствовало об эффективности итоприда в 73 % случаев по сравнению 63 % случаев в группе плацебо (р < 0,05) [39].

Практически во всех случаях доказан высокий профиль безопасности итоприда [37].

В целом ряде исследований показано преимущество итоприда при лечении функциональной диспепсии по сравнению с другими прокинетиками — мосапридом цитратом [24], домперидоном [30], метоклопрамидом [29]. В этих исследованиях доказаны более высокая эффективность и лучший профиль безопасности, переносимости итоприда по сравнению с вышеперечисленными прокинетиками.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании клинической эффективности итоприда при хроническом гастрите с диспепсией сравнивали эффективность и безопасность итоприда гидрохлорида и плацебо [27]. В исследование были включены 205 пациентов, из которых 104 получали итоприд по 50 мг 3 раза в день, а 101 пациент — плацебо в течение 2 недель. К концу 1-й и 2-й недель лечения итопридом было выявлено достоверное улучшение клинической симптоматики, как по мнению пациентов, так и по оценке исследователей. Кроме того, итоприд продемонстрировал хорошую переносимость. В другом исследовании сравнивали эффективность итоприда гидрохлорида с эффективностью цизаприда при хроническом гастрите с симптомами диспепсии [28]. Умеренное или значительное клиническое улучшение было отмечено у 79,3 % больных, получавших итоприд, и у 71,9 % пациентов, получавших цизаприд.

Особого внимания заслуживает возможность применения итоприда при диабетическом гастропарезе. В открытое проспективное исследование вошли 12 пациентов с диабетической полиневропатией без органических изменений верхних отделов пищеварительного тракта (по данным эндоскопии). Все пациенты получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Было показано, что в процессе лечения частота нормальных электрогастрографических волн значительно увеличилась, что коррелировало с ускорением эвакуации изотопных меток из желудка [32].

Результаты ряда доказательных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности итоприда в лечении ГЭРБ. В открытом проспективном рандомизированном исследовании изучали эффект итоприда в лечении ГЭРБ [34]. Диагноз ГЭРБ подтверждали суточной внутрипищеводной рН-метрией. Больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали итоприда гидрохлорид 150 мг в сутки, а пациенты 2-й группы — тот же препарат в дозе 300 мг в сутки в течение 30 дней. У пациентов, получавших итоприд 300 мг в сутки, достоверно улучшились показатели рН-метрии, причем серьезных побочных эффектов не отмечалось в обеих группах пациентов [34].

Эффективность итоприда при ГЭРБ доказана также и российскими авторами. Так, О.Н. Минушкин и соавт. [12] обследовали 20 больных с ГЭРБ, которые получали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день в течение 4 недель. Оценивали динамику симптомов, качество жизни, а также влияние препарата на вегетативную дисфункцию. Исчезновение или значительное уменьшение изжоги отмечалось в 90,0 % случаев. У пациентов с эрозивной ГЭРБ во всех случаях произошла полная эпителизация эрозий. Доказано значительное уменьшение вегетативной дисфункции как по парасимпатическому, так и симпатическому типу, а также улучшение показателей качества жизни.

Итоприд показал достаточную клиническую эффективность у пациентов с хроническим гастритом и рефлюкс-эзофагитом. K. Inoue et al. (1999) [26] при обследовании 30 пациентов, принимавших итоприда гидрохлорид в дозе
50 мг 3 раза в сутки в течение 8 недель, показали, что на фоне лечения уменьшение изжоги достигается у 56,0 % пациентов, ощущения тяжести в эпигастрии — у 80,0 %, улучшение аппетита — у 66,7 %, исчезновение вздутия живота — у 100 %, уменьшение боли в верхней половине живота и улучшение эндоскопической картины — у 34,6 % больных (преимущественно у пациентов, имевших стадии эзофагита A и B). Побочных явлений, связанных с итопридом, выявлено не было [26]. Эффективность итоприда показана также в профилактике и лечении послеоперационной кишечной непроходимости после лапароскопической холецистэктомии. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 50 пациентов, которым проводилась холецистэктомия, были рандомизированы в 2 группы по 25 больных в каждой. Пациенты 1-й группы получали итоприда гидрохлорид по
50 мг 3 раза в день в течение 4 дней до операции, в день операции и 2 дня после нее. Пациенты 2-й группы получали плацебо. Контролировали клинические проявления кишечной непроходимости и результаты электрогастрографии. В группе плацебо тошнота отмечалась чаще, чем в группе итоприда, хотя разницы в частоте рвоты не было выявлено. Зарегистрированы преимущества итоприда в отношении влияния на результаты электрогастрографии, хотя эти преимущества не достигли достоверности из-за малой выборки [40].

Кроме эффективности препарата, следует обратить внимание на его хорошую переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов. Препарат был впервые разрешен к применению в 1995 г. в Японии. С тех пор в различных исследованиях приняли участие более 1000 пациентов. При лечении итоприда гидрохлоридом отмечали диарею (0,7 % случаев), боли в животе (0,3 % случаев), головную боль (0,3 % случаев). Препарат применялся более чем у 10 млн больных, при этом не выявлено ни одного случая удлинения интервала Q-T. При назначении итоприда в терапевтических дозах возможно повышение уровня пролактина в крови, однако это встречается крайне редко. В исследовании N.J. Talley et al. (2008) [37] повышение уровня пролактина крови выявлено в 18 случаях из 579 назначений препарата.

Исходя из результатов доказательных исследований, можно надеяться, что Праймер войдет в широкую клиническую практику как препарат, имеющий преимущества по эффективности, безопасности и терапевтическим возможностям перед уже известными нам прокинетиками.