Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет собой серьезную экономическую и социальную проблему, не имеющую пока тенденции к улучшению. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ХОЗЛ страдают 600 млн человек, и к 2020 г. число больных удвоится. Летальность от этого заболевания значительно возрастает начиная с 70-х годов ХХ века, причем почти треть умерших от ХОЗЛ составляют лица трудоспособного возраста [1, 2].

В настоящее время мы располагаем всесторонней информацией о социально-экономических проблемах, связанных с ХОЗЛ, их влиянии на жизнь пациента и влиянии обострений ХОЗЛ на состояние здоровья [3]. Считается, что пациенты с ХОЗЛ обычно умирают от развивающейся легочной недостаточности. Курение, несомненно, является главным фактором риска смертности при ХОЗЛ в общей популяции, так как у курильщиков наблюдается более высокая частота заболеваемости и смертности от ХОЗЛ по сравнению с некурящими. Однако курение является важным фактором риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). Воздействие загрязнения окружающей среды, другого фактора риска ХОЗЛ, также со значительной вероятностью может быть пусковым механизмом сердечно-сосудистого события [4].

Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что как активное, так и пассивное курение сигарет повышает риск ИБС [5]. Метаанализ 19 эпидемиологических исследований по влиянию пассивного табакокурения на возникновение и прогрессирование ИБС показал, что риск ИБС был на 30 % выше у некурящих, но живущих в окружении курящих людей, по сравнению с некурящими, которые не подвержены влиянию табачного дыма от окружающих курящих людей [5]. Неудивительно, что риск при активном курении был выше по сравнению с некурящими: курение одной сигареты в день повышало риск ИБС на 39 %. Таким образом, для пациентов с ХОЗЛ существует повышенный шанс умереть от сердечно-сосудистой причины просто вследствие их прошлого и/или продолжающегося табакокурения.

Несмотря на то что обычно курение сигарет считалось центральным фактором, обусловливающим ассоциацию между сниженным объемом форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1) и сердечно-сосудистыми заболеваниями, продемонстрировано наличие связи (независимо от статуса курильщика) между сниженной ОФВ1 и патологией сердечно-сосудистой системы, при этом ОФВ1 оставался важным фактором после коррекции влияния табакокурения [6].

Эти данные предполагают, что отличные от табакокурения факторы также играют важную роль в развитии сердечно-сосудистых событий при ХОЗЛ. Но при этом возникают два важных вопроса. Во-первых, каковы доказательства того, что пациенты с ХОЗЛ умирают от сердечно-сосудистых причин, и если это так, то какова вероятность их смерти по сравнению с людьми с сопоставимым влиянием курения? Во-вторых, если сердечно-сосудистые заболевания более распространены среди пациентов с ХОЗЛ, какие факторы могли бы обусловливать это влияние и можем ли мы модифицировать их воздействие путем применения существующей терапии для лечения ХОЗЛ?

Рассмотрим доказательства, указывающие на наличие связи между ХОЗЛ и сердечно-сосудистой патологией.

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что существует независимая ассоциация между ХОЗЛ и поражением сердечно-сосудистой системы, и что ХОЗЛ является предиктором кардиоваскулярной смертности. В одном исследовании в результате оценки всех случаев смерти у пациентов с ХОЗЛ по данным свидетельств о смерти обнаружено, что подлежащая причина смерти была кардиоваскулярной в 42 % случаев, легочной — в 26 % случаев и малигнизацией — в 9 % случаев [7]. В другом исследовании [8] анализ свидетельств о смерти, в которых ХОЗЛ упоминалось, но не было непосредственной причиной смерти, показано, что ИБС, рак легких и бронхопневмония были главными причинами смерти у этих больных. Однако необходимо понимать, что записи в свидетельствах о смерти содержат не очень жестко контролируемые данные, а следовательно, не могут представлять наилучший источник информации. Более точные данные могут быть получены из клинических исследований, в которых независимый комитет анализирует первичную причину смерти, используя информацию, включающую клинические записи и данные исследователей, так же как и свидетельства о смерти.

Получены строгие доказательства, связывающие ХОЗЛ с сердечно-сосудистой смертностью. Так, Huiart и соавт. [9] исследовали популяцию 5648 пациентов с ХОЗЛ. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность были соответственно в 1,9 и 2 раза выше у пациентов с ХОЗЛ сравнительно с соответствующей популяцией без ХОЗЛ. Сердечная недостаточность была наиболее частой причиной госпитализации вследствие сердечно-сосудистого заболевания у этих пациентов. В исследовании 11 493 пациентов с ХОЗЛ Curkendall и соавт. [10] обнаружили, что сердечно-сосудистая смертность была в 2,07 раза выше, чем в группе без ХОЗЛ. Sydney и соавт. [11] изучали большую когорту из 45 966 пациентов и показали, что риск госпитализации вследствие сердечно-сосудистого заболевания был в 2,09 раза выше и сердечно-сосудистая заболеваемость в 1,68 раза выше у пациентов с ХОЗЛ по сравнению с пациентами без этого заболевания.

Важная информация получена в исследовании, изучавшем развитие застойной сердечной недостаточности и последующий прогноз у 6669 пациентов, поступивших в больницу с острым инфарктом миокарда [12]. Диагноз ХОЗЛ был поставлен 765 (11,5 %) пациентам, и эта группа имела значительно худшую выживаемость по сравнению с пациентами без легочного заболевания. У пациентов с ХОЗЛ с большей вероятностью развивалась застойная сердечная недостаточность (65,9 %) по сравнению с пациентами без ХОЗЛ (52 %).

Таким образом, проведенные исследования в общей популяции пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием и пациентов с ХОЗЛ без начального кардиологического диагноза предполагают, что наличие ХОЗЛ ассоциируется с большей вероятностью кардиоваскулярной смерти, чем может быть объяснено известной связью ХОЗЛ и табакокурения. Одной важной проблемой, особенно на уровне первичной помощи, является диагностическая неуверенность. ХОЗЛ и сердечная недостаточность имеют ряд накладывающихся друг на друга симптомов, а также факторов риска, например курение. В таком случае рекомендовано проведение эхокардиографии для диагностики сердечной недостаточности, но доступ к этому методу исследования ограничен в первичном звене. В одном перекрестном исследовании, включавшем 405 пациентов в возрасте 65 лет и старше с диагнозом ХОЗЛ, которые направлялись врачами первичного звена, но без подтвержденного диагноза сердечной недостаточности, у 20,5 % пациентов была обнаружена прежде нераспознанная сердечная недостаточность [13]. Следовательно, важную роль играет тесная кооперация между врачами первичного звена, пульмонологами и кардиологами для улучшения диагностики сердечной недостаточности у пациентов с ХОЗЛ.

Признавая наличие причинной связи между ХОЗЛ и сердечно-сосудистой патологией, необходимо идентифицировать возможные механизмы, определяющие эту ассоциацию. В последнее время отмечается возрастающий интерес к изучению связи между воспалением и как сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и ХОЗЛ. Поэтому важно определить взаимодействие воспалительных процессов и изучить влияние лечения ХОЗЛ на кардиоваскулярную смертность.

Рассмотрим возможные механизмы, обусловливающие связь между ХОЗЛ и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Роль воспаления

Существует большое количество данных, указывающих на то, что хроническое легочное воспаление (вовлекающее повышенное число ряда воспалительных клеток и множество провоспалительных медиаторов) является характерным признаком при всех стадиях ХОЗЛ, и при этом его интенсивность увеличивается по мере прогрессирования заболевания, как это продемонстрировано при изучении легочной ткани у пациентов с мягким и тяжелым течением заболевания. Воспалительный процесс не ограничивается поражением дыхательных путей, в него вовлекаются прилежащие железистые структуры в крупных бронхах, адвентициальная ткань вокруг дыхательных путей, и он распространяется в участки эмфиземы, где может (пропорционально наличию ткани) быть более интенсивным. Во время обострения заболевания обнаруживается больше воспалительных клеток и цитокинов при бронхоальвеолярном лаваже и в индуцируемой мокроте [21, 22], но временной отрезок этих изменений и их связь с прогрессированием заболевания остаются неизученными. В дальнейшем подобные изменения отмечаются в сосудистой стенке.

Системные маркеры воспаления, особенно С-реактивный белок (СРБ), определяемый высокочувствительным методом, фибриноген и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), значительно повышены в плазме пациентов со стабильным ХОЗЛ по сравнению со здоровыми людьми [14]. Существуют доказательства, что системный фибриноген (важный маркер кардио­васкулярного риска) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) резко повышаются во время обострения ХОЗЛ и что увеличение фибриногена более выражено, если обострение ассоциируется с выделением гнойной мокроты, интенсивным кашлем и симптомами инфекции верхних дыхательных путей. Приведенные данные предполагают возможное вовлечение инфекции в повышение содержания фибриногена при ХОЗЛ. Однако увеличение системных маркеров воспаления при ХОЗЛ слабо связано с курением и более вероятно у пациентов с тяжелым течением заболевания [15].

Повышенные концентрации циркулирующих воспалительных медиаторов также выявляются при сердечно-сосудистых заболеваниях. Так, высокие концентрации СРБ, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α, сывороточного амилоидного протеина А и липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А₂ идентифицированы как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно часто они ассоциируются с острым коронарным синдромом и смертностью.

Из этих маркеров СРБ — острофазовый реактант, продуцируемый в печени в ответ на ИЛ-6, — был наиболее исследован. Несколько крупномасштабных проспективных исследований показали повышенные концентрации СРБ как предиктора будущего кардиоваскулярного риска и смертности у здоровых индивидуумов, пациентов, подвергающихся элективным реваскуляризационным процедурам, пациентов с острым коронарным синдромом, а также с тропонин-негативным острым коронарным синдромом. Исследование около 28 000 практически здоровых американских женщин показало, что относительный риск кардиоваскулярных событий был выше у женщин с высоким СРБ и низкой концентрацией липопротеидов низкой плотности по сравнению с пациентками с низким содержанием СРБ и высокой концентрацией липопротеидов низкой плотности. Предполагается, что СРБ является более строгим предиктором кардиоваскулярных событий, чем холестерин липопротеидов низкой плотности [16].

Существуют данные, что более высокие концентрации различных системных маркеров воспаления ассоциируются с атеросклерозом и его осложнениями. Предполагается, что СРБ может быть прямо вовлечен в атерогенез. Остается неясным, является ли СРБ суррогатным маркером или играет причинную роль в этом процессе, несмотря на то что прямой эффект СРБ в ускорении прогрессирования атеросклероза был описан. В этой модели СРБ в артериальной стенке при атерогенезе взаимодействовал с другими воспалительными медиаторами, участвуя в образовании пенистых клеток, которые служат строительными блоками атеросклеротических бляшек [17]. Действительно, показана способность СРБ индуцировать экспрессию и синтез нескольких провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) в мононуклеарных клетках периферической крови человека и альвеолярных макрофагах, внутриклеточную молекулу адгезии-1, сосудистую молекулу алгезии-1 и ингибитор активатора плазминогена-1 в эндотелиальных клетках. Все эти воспалительные изменения могли бы сдвинуть сосудистое равновесие в сторону провоспалительного, протромботического и вазоконстрикторного состояния.

Таким образом, возможно, что распространение интенсивного локального воспаления в дыхательных путях в систему кровообращения способствует увеличению концентрации специ­фических системных воспалительных маркеров и с течением времени приводит к развитию сердечно-сосудистого заболевания. Объясняет ли этот процесс наблюдаемые эпидемиологические ассоциации, остается невыясненным. Однако ХОЗЛ не единственное воспалительное заболевание, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Существуют данные о повышенном риске сердечно-сосудистой патологии при ряде заболеваний, таких как ревматоидный артрит, заболевания почек, болезни зубов, сахарный диабет II типа, при которых хроническое воспаление играет заметную роль. Например, у пациентов с ревматоидным артритом частота сердечно-сосудистых событий почти в четыре раза выше по сравнению с общей популяцией [18], тогда как у пациентов с конечной стадией почечного заболевания кардиальная смертность в 100 раз выше, чем в общей популяции [19]. Ревматоидный артрит и атеросклероз имеют много общих воспалительных механизмов (включая повышенные концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-α, молекул адгезии, СРБ, а также повышенную активность моноцитов, тучных клеток, Т- и В-клеток, эндотелиальных клеток). Уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и СРБ, которые ассоциируются с сердечно-сосудистой патологией, значительно повышены у пациентов с острой почечной недостаточностью, заболеваниями зубов и сахарным диабетом II типа.

Роль других факторов

Курение. Несмотря на огромные эпидемиологические доказательства связи курения сигарет с ХОЗЛ и сердечно-сосудистой патологией, точные компоненты сигаретного дыма и механизмы, посредством которых они оказывают свое действие при этих состояниях, не были полностью определены. Ограниченная информация, полученная в ряде исследований, предполагает вовлечение общих путей, так как влияние сигаретного дыма способствует воспалению, окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции при этих состояниях [20]. Влияние на функцию эндотелиальных клеток может быть особенно важным вследствие имеющейся информации, которая указывает на возможность табакокурения ослаблять ангиогенез эндотелиальных клеток легочной артерии при ХОЗЛ и вести к повреждению клеток и ремоделированию при сердечно-сосудистом заболевании, то есть эффектам, которые предрасполагают к развитию атерогенных и тромботических проблем. Однако дополнительные механизмы, отличные от тех, что ассоциированы с вызываемым табакокурением воспалением в легких и в коронарных сосудах, вероятно, играют роль в развитии сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХОЗЛ.

Роль инфекции. Обострения ХОЗЛ ассоциируются с повышенным системным окислительным стрессом [21], хотя связь этого потенциально важного процесса с существующей бактериальной или вирусной инфекцией неясна. Также не выяснена системная роль персистирующей колонизации в нижних дыхательных путях при ХОЗЛ (процесса, идентифицированного как способствующий обострениям и, возможно, ускоренному уменьшению легочной функции).

Имеется относительно небольшая информация о роли инфекции в этиологии сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на то что роль окислительного стресса при сосудистом ремоделировании хорошо описана. Существующие данные предполагают, что вирусные (цитомегаловирус и вирус простого герпеса типа 1) и бактериальные (Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, зубные инфекции) патогены могут ассоциироваться с воспалительными изменениями при атеросклерозе. Доказательство является наиболее строгим для респираторной бактерии Chlamydia pneumoniae. Показано, что у курильщиков и людей, бросивших курение, риск атеросклероза повышался только при наличии хронической инфекции. Более того, действие табачного дыма при наличии хронической инфекции также увеличивает риск атеросклероза у людей, уязвимых для проявления хронической инфекции [22].

Инсулинорезистентность. Обзор исследований метаболизма глюкозы при ХОЗЛ привел к гипотезе, что интермиттирующая гипоксия, характерная особенность ХОЗЛ (по меньшей мере при более тяжелых формах), нарушает метаболизм глюкозы путем влияния на периферическую чувствительность к инсулину [23]. В противоположность этому исследования пациентов с хронической сердечной недостаточностью показали, что инсулинорезистентность у пациентов как с ишемической сердечной недостаточностью, так и с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, вероятно, является следствием нарушенной инсулин-стимулированной утилизации глюкозы в скелетных мышцах. На основании имеющихся данных можно предположить, что инсулинорезистентность могла бы быть потенциальным механизмом сердечно-сосудистой патологии при ХОЗЛ, хотя эти механизмы нуждаются в дальнейшем изучении.

Отсутствие физической активности. Пациенты с ХОЗЛ часто демонстрируют значительную степень неспособности к физической деятельности, ограничивающую их в регулярных физических упражнениях. Отсутствие физической активности предполагается как другая потенциальная причина ишемической болезни сердца в популяции пациентов с ХОЗЛ.

Влияние лекарственной терапии

Роль противовоспалительной терапии. Противовоспалительная терапия играет роль в лечении как ХОЗЛ, так и сердечно-сосудистой патологии, хотя в последнем случае это проявление терапии, назначаемой по другим причинам. Так, статины снижают частоту всех сердечно-сосудистых событий и общую смертность и обладают специфическими свойствами (включая противовоспалительные, антипролиферативные, антитромбогенные и антипротеолитические свойства), которые ингибируют атерогенез и улучшают стабильность бляшки [24]. У пациентов со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом статины снижают содержание СРБ, холестерина липопротеидов низкой плотности и окислительный стресс, а также ингибируют провоспалительные межклеточные взаимодействия.

Результаты исследований с тиазолидинедионом розиглитазоном показывают, что этот агент также обладает позитивными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом II типа, проявляющимися в снижении формирования липопротеидов низкой плотности и уровня СРБ, что потенциально ведет к стабилизации атеросклеротической бляшки и задержке/ингибированию дальнейшего развития бляшки.

Показано, что ингаляционные кортикостероиды могут уменьшать уровни воспалительных маркеров в крови пациентов с ХОЗЛ и, следовательно, обладают потенциалом в улучшении кардиоваскулярного прогноза при ХОЗЛ.

В исследовании, изучавшем эффект применения в течение двух недель ингаляционного флутиказона пропионата (500 мкг два раза в сутки) и перорального преднизолона (30 мг/сутки) на сывороточные маркеры воспаления у пациентов со стабильным ХОЗЛ [25], показано, что оба эти препарата значительно снижают концентрацию СРБ (на 50 и 63 % соответственно) от исходных величин по сравнению с группой плацебо, в которой СРБ уменьшался только на 8 %. Дополнительная неделя лечения флутиказона пропионатом ассоциировалась с уровнями СРБ, что были ниже исходного. Флутиказона пропионат, а не преднизолон, также значительно снижал уровни ИЛ-6 (на 26 % по сравнению с исходным значением), хотя этот эффект был менее заметным, чем для СРБ. Однако эти факты требуют дальнейшего подтверждения в большей популяции пациентов.

Данные другого проспективного исследования позволяют сделать предположение, что ингаляционные кортикостероиды ассоциируются с более низкими уровнями СРБ у пациентов с ХОЗЛ [26]. Более того, показано, что применение комбинированной терапии флутиказона пропионатом с длительнодействующим агонистом β2-рецепторов сальметеролом оказывает более широкий спектр противовоспалительных эффектов, включая снижение числа CD8+ в биоптатах бронхов, значительное снижение CD45⁺, CD4⁺, ФНО-α и интерферона-χ, а также уменьшение нейтрофилов и эозинофилов в мокроте.

Новые группы препаратов, направленные против специфических цитокинов, молекул клеточной адгезии, ядерного фактора kappa-beta и других медиаторов, которые влияют на активность воспалительных клеток и маркеров, обнаруженных при ХОЗЛ, находятся в стадии развития.

Эпидемиологические и клинические исследования ингаляционных кортикостероидов в комбинации с длительнодействующими агонистами b2-рецепторов свидетельствуют о более выраженном эффекте при комбинированном назначении этих препаратов по сравнению с монотерапией. Клинические исследования демонстрируют значительный дополнительный эффект на функцию легких и уменьшение симптомов у пациентов, получавших комбинацию препаратов по сравнению с ее компонентами, в то время как фармакоэпидемиологические исследования показывают, что комбинация препаратов ассоциируется с более выраженным снижением смертности и числа госпитализаций пациентов по сравнению с группой больных, получавших только ингаляционные кортикостероиды [27].

Таким образом, в настоящее время имеются существенные доказательства ассоциации ХОЗЛ и сердечно-сосудистой патологии. Результаты нескольких исследований демонстрируют, что курение сигарет и ограничение воздушного потока являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Возрастающее число данных свидетельствует в пользу точки зрения о воспалительном базисе обоих состояний с возможностью взаимного вовлечения между легкими и системой кровообращения. Однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения природы сердечно-сосудистых событий, ведущих к смерти у пациентов с ХОЗЛ, чтобы мы могли понимать, как эти механизмы взаимодействуют на клеточном и физиологическом уровне.

Лекарственные препараты, модифицирующие воспалительный процесс, могут явиться средством для изучения этих механизмов. Известно, что в то время как многие пациенты умирают от ХОЗЛ, еще больше пациентов умирают с ХОЗЛ. В настоящее время мы обладаем доказательствами, что легочные нарушения прямо способствуют смерти от нелегочных механизмов. Поэтому предупреждение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных ХОЗЛ представляет собой важную задачу.