Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Актуальность проблемы сочетания гипертонической болезни (ГБ) и сахарного диабета (СД) 2-го типа обусловлена не только большой распространенностью данной нозологической комбинации, но и многократным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений у этих больных. Показано, что одним из важнейших механизмов указанных осложнений являются процессы патологической перестройки (ремоделирование) сердечно-сосудистой системы. Под термином «ремоделирование сердца» подразумевают изменение геометрии левого желудочка (ЛЖ) и развитие его гипертрофии (ГЛЖ). Установлено, что прогноз ГБ во многом зависит от типа геометрии ЛЖ. Так, у больных ГБ с нормальной геометрией ЛЖ отмечается наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений, а при концентрическом или эксцентрическом типе ГЛЖ — наибольшая [1]. В случае сочетания АГ и СД ГЛЖ формируется намного раньше, выявляется чаще, чем у пациентов с АГ без нарушения углеводного обмена, и сопровождается существенно большим риском внезапной кардиальной смерти [2].

В последнее время установлено, что существенную роль в процессах ремоделирования миокарда играют так называемые факторы роста. В частности, активно изучается участие инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в процессах структурно-функциональной перестройки сердца при АГ и СД 2-го типа. Данный фактор синтезируется как в печени под влиянием соматотропного гормона (системный ИФР-1), так и непосредственно в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, адипоцитах и других клетках (локальный ИФР-1) [3]. ИФР-1 считается ключевым регулятором гипертрофии сердечной мышцы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ИФР-1 повышает сократительную способность миокарда, возможно, посредством изменения уровня внутриклеточного кальция и регулирует экспрессию мРНК специфических сократительных белков миоцитов [4]. Установлено, что ИФР-1 ингибирует апоптоз кардиомиоцитов путем снижения транскрипции гена ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина II 1-го типа [5]. Обнаружена связь интенсивности образования ИФР-1 с активностью инсулина, что имеет важное значение при СД. Однако работ, посвященных изучению роли данного фактора в процессах ремоделирования сердца при сочетании АГ и СД, недостаточно, а результаты имеющихся работ противоречивы.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей ремоделирования сердца и роли в этих процессах ИФР-1 у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 48 больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени в сочетании с СД 2-го типа (основная группа), 34 больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени (группа сравнения). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц. Все группы обследованных были сопоставимы по полу и возрасту. Средняя длительность ГБ в основной группе составила 11 ± 2 года, в группе сравнения — 10 ± 2 года (р > 0,05). СД 2-го типа у всех участников исследования был выявлен уже на фоне длительно существующей ГБ, средняя продолжительность СД составила 5 ± 1 год. Легкая форма СД 2-го типа была у 28 человек, средней степени тяжести — у 20. Среди обследованных не было выявлено больных со стенокардией (с этой целью всем больным проводилась велоэргометрия), а сердечная недостаточность не превышала I стадии (II функционального класса по NYHA). СД у всех больных был в стадии компенсации (уровень гликозилированного гемоглобина (НbА1с) был менее 6,5 мкмоль фруктозы на 1 г Нb).

Морфофункциональные параметры сердца изучали методом эхокардиографии в В- и М-режимах по стандартной методике на аппарате «LOGIQ-5». Определяли конечный диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). Индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ИОТС) вычисляли по формуле: ИОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР, массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) — по формуле R.B. Devereux [6]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За верхнюю границу нормы ИММЛЖ брали такие его значения: для женщин — 110 г/м2 и для мужчин — 125 г/м2 [7]; ИОТС в норме не должен был превышать 0,45. На основании значений ИММЛЖ и ИОТС выделяли следующие типы ремоделирования ЛЖ: нормальную геометрию — ИММЛЖ в пределах нормы и ИОТС < 0,45; концентрическое ремоделирование — ИММЛЖ в пределах нормы и ИОТС > 0,45; концентрическую ГЛЖ (КГЛЖ) — ИММЛЖ больше нормальных значений и ИОТС > 0,45; эксцентрическую ГЛЖ (ЭГЛЖ) — ИММЛЖ больше нормальных значений и ИОТС < 0,45.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по величине трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме. Определяли максимальную скорость раннего диастолического потока (пик Е), максимальную скорость потока предсердной систолы (пик А), отношение Е/А и время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР).

ИФР-1 был определен иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы DSL (США) у 43 больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, 21 больного ГБ без СД и у 20 здоровых лиц.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи компьютера с применением пакета статистических программ Statistica, Еxcel 2003. Использовали парный критерий t Стьюдента и непараметрический критерий W Вилкоксона. При р < 0,05 различия считали статистически достоверными.

Результаты исследования

Для больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа была характерна большая частота развития ГЛЖ по сравнению с больными ГБ без СД — у
42 (87,5 %) и 19 (55,9 %) пациентов соответственно (р < 0,05). Между группами больных были обнаружены существенные различия в частоте встречаемости разных типов ремоделирования ЛЖ. У больных ГБ без СД нормальная геометрия ЛЖ имела место у 35,3 % обследованных, концентрическое ремоделирование — у 8,8 %, КГЛЖ — у 35,3 % и ЭГЛЖ — у 20,6 % больных, т.е. преобладали нормальная геометрия и КГЛЖ. При сочетании ГБ и СД 2-го типа наиболее часто выявлялась ЭГЛЖ — в 50,0 % случаев, КГЛЖ была обнаружена у 37,5 % больных, концентрическое ремоделирование ЛЖ — у 6,25 % пациентов и еще у 6,25 % больных имелась нормальная геометрия желудочка.

Исследование характера трансмитрального диастолического кровотока показало, что нарушение диастолической функции ЛЖ имело место у 36 больных ГБ с сопутствующим СД (75,0 %) и только у 11 больных ГБ без СД (32,4 %) (р < 0,05). При этом полученные показатели трансмитрального диастолического кровотока свидетельствовали о более выраженном нарушении процессов релаксации миокарда у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа по сравнению с больными ГБ без СД (табл. 1).

Таким образом, по данным ультразвукового исследования, к особенностям ремоделирования сердца у больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени в сочетании с СД 2-го типа можно отнести: формирование ГЛЖ преимущественно по эксцентрическому типу, частое и более существенное нарушение диастолической функции ЛЖ.

В результате анализа содержания ИФР-1 в крови обследованных установлено повышение уровня данного ростового фактора как у пациентов с ГБ без СД, так и у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа в сравнении со здоровыми лицами (табл. 2). При этом большие его значения были отмечены в группе больных ГБ без СД.

Детальный анализ позволил выявить связь уровня ИФР-1 с типом ГЛЖ, которая прослеживалась как в группе больных ГБ, так и в группе больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, а именно: КГЛЖ ассоциировалась с более высоким содержанием ИФР-1 в крови, а ЭГЛЖ — с его более низким уровнем (табл. 3).

Анализ взаимосвязи уровня ИФР-1 и состояния диастолической функции ЛЖ выявил обратную корреляционную зависимость между содержанием ИФР-1 в крови и ВИР как у больных ГБ с СД (r = –0,42, р < 0,05), так и у больных ГБ с нормальным углеводным обменом (r = –0,38, р < 0,05).

Обсуждение

Согласно полученным данным, у лиц с ГБ и СД 2-го типа в отличие от больных ГБ без СД геометрическая адаптация миокарда ЛЖ к повышенному АД осуществлялась путем преимущественного формирования ЭГЛЖ. Следует отметить, что механизмы развития ЭГЛЖ у больных АГ на фоне СД до конца не ясны. Имеются данные об усилении процессов реабсорбции натрия в почечных канальцах в условиях инсулинорезистентности, присущей части больных с инсулинонезависимым СД [8]. При этом происходит задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Перегрузка объемом способствует расширению полости ЛЖ и тем самым детерминирует формирование эксцентрического типа ГЛЖ. Данные структурные изменения, на наш взгляд, могут являться предпосылкой для раннего развития сердечной недостаточности у больных ГБ и СД 2-го типа. Об этом же свидетельствуют и полученные нами результаты оценки состояния диастолической функции ЛЖ у этой категории больных.

Раннее развитие диастолической дисфункции ЛЖ считают характерной особенностью поражения сердца при сочетании ГБ и СД [9] и связывают с увеличением ригидности (жесткости) миокарда, снижением его эластических свойств. Предполагается, что в патогенезе увеличения жесткости большую роль играют нарушения транспорта ионов, особенно ионов кальция, и развитие электромеханического дисбаланса, который сопровождается асинхронностью процесса расслабления с механическими факторами [10]. Особое значение придается дезорганизации мышечных волокон гипертрофированного миокарда. Все эти механизмы формирования диастолической дисфункции ЛЖ присутствуют и в случае сочетания АГ с СД. Однако более выраженное нарушение релаксации ЛЖ у этой категории больных можно связывать с эффектами гипергликемии в виде нарушения метаболизма сократительных белков и стимуляции процессов фиброзирования в миокарде [9]. Фиброзу также способствуют специфическая для СД микроангиопатия, усиление апоптоза кардиомиоцитов, метаболические нарушения в мышце сердца, особенно активация перекисного окисления липидов.

Комментируя результаты клинических исследований, посвященных изучению уровня ИФР-1 в крови у больных ГБ, следует отметить, что они противоречивы. Так, по данным одних авторов, содержание ИФР-1 в плазме крови больных ГБ было значительно выше, чем у обследованных с нормальным артериальным давлением [11]. По данным других исследователей, наоборот, больные ГБ отличались заметно более низким содержанием ИФР-1 в крови по сравнению со здоровыми лицами [12]. По данным нашего исследования, уровень ИФР-1 в крови больных ГБ без СД и ГБ с сопутствующим СД 2-го типа был достоверно выше, чем в контроле, что свидетельствовало, по-видимому, об активном участии данного ростового фактора в механизмах ремоделирования сердца при этих заболеваниях.

Анализируя литературные данные, следует отметить, что высокое содержание в крови ИФР-1 при СД 2-го типа в основном наблюдалось исследователями в условиях гиперинсулинемии, которая отмечается у части больных при этом типе заболевания [2]. Показано, что инсулин является стимулятором синтеза ИФР-1 [13]. Более того, установлено, что инсулин и ИФР-1 имеют структурное сходство, общие рецепторы и способны запускать сходные реакции. В связи с этим высказывается предположение, что многочисленные атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят в результате воздействия на рецепторы к ИФР-1 либо непосредственно самим ИФР-1, либо опосредованно — высокими концентрациями инсулина [14]. По всей видимости, в ситуациях, характеризующихся дефицитом инсулина (большинство больных СД 2-го типа), следует ожидать снижения синтеза ИФР-1. Именно этим обстоятельством можно объяснить обнаруженный нами феномен более низкого содержания ростового фактора в крови у пациентов с ГБ и СД 2-го типа по сравнению с больными ГБ без СД.

Согласно литературным данным, ИФР-1, как и гормон роста, обладает анаболическими свойствами и способен вызывать гипертрофию кардиомиоцитов, активацию синтеза белков миокарда, тормозить процессы апоптоза в миокарде, увеличивать сердечный выброс и сократительную способность ЛЖ [4, 8, 15]. Показано, что введение данного ростового фактора здоровым мышам приводило к гипертрофии сердца, а его введение или повышенное образование при инфаркте миокарда способствовало гипертрофии кардиомиоцитов в периинфарктной зоне и сохранению сократительной функции ЛЖ [16]. Таким образом, состояния, при которых отмечается гиперпродукция ИФР-1, характеризуются преобладанием процессов нарастания мышечной массы ЛЖ и повышением его сократительного потенциала, что, по всей видимости, и наблюдается при концентрическом типе ГЛЖ. Логично предположить, что развитие ЭГЛЖ сопровождается уменьшением синтеза ИФР-1 и доминированием на этом фоне процессов совсем иного характера. К ним относятся апоптоз кардиомиоцитов и фиброзирование миокарда. Эти процессы снижают сократительные свойства сердечной мышцы и ускоряют наступление сердечной недостаточности. Так, установлено, что основной фактор роста фибробластов (bFGF) способен уменьшать содержание в крови гормона роста и ИФР-1 [17]. Некоторые авторы склонны напрямую связывать прогрессирование хронической сердечной недостаточности с дефицитом соматотропного гормона и ИФР-1 [18]. Исходя из этих представлений, снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови мы склонны трактовать как начало процесса «изнашивания» гипертрофированного сердца, иными словами, как старт к развитию сердечной недостаточности. На наш взгляд, у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа вероятна следующая последовательность событий: развитие устойчивой гипергликемии на фоне дефицита инсулина → уменьшение продукции ИФР-1 → формирование комплекса «изнашивания» гипертрофированного сердца → расширение полости ЛЖ (развитие эксцентрического типа ГЛЖ) → развитие сердечной недостаточности.

 Таким образом, полученные в ходе исследования данные позволяют выделить группу больных, наиболее подверженных риску развития сердечной недостаточности: к ним можно отнести лиц с ГБ и сопутствующим СД 2-го типа, имеющих эксцентрический тип ГЛЖ и низкое содержание в крови ИФР-1.