Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Введение

За последние годы значительно повысился интерес к проблеме остеодефицитных состояний, которая вышла на лидирующие позиции в начале XXI века [3, 7, 12]. Развитие нарушений минеральной плотности кости (МПК) в виде остеопении и остеопороза при ревматоидном артрите (РА), оказывающем огромный медико-социальный ущерб обществу, в определенной степени связывают с патогенетической терапией, в частности с применением глюкокортикоидных гормонов (ГКГ) [4, 14], изменяющих в организме баланс маркеров костного метаболизма (МКМ) [18, 19]. В первую очередь к ним относятся паратирин (ПТ), кальцитонин (КТ), остео­кальцин (ОК) и щелочная фосфатаза (ЩФ), а также такие химические элементы (ХЭ), как Ca, Co, Cu, Fe, K, Li, Mg, Mn, Na, P, Pb, Sr, Zn, хотя их патогенетическая значимость в развитии изменений структурно-функционального состояния костей при РА изучена недостаточно [9, 13, 16, 21].

Одними из наиболее актуальных в современной ревматологии остаются аспекты повышения эффективности лечения РА и его осложнений [1, 2, 5, 6]. Сейчас стали интенсивно изучаться вопросы терапии при РА остеопороза [11, 15, 20, 22], который, по данным отечественных исследователей, диагностируется у 70–80 % больных [8, 10]. Гипотетически использование остеокорригирующих препаратов будет способствовать повышению общей эффективности терапевтических мероприятий у такой категории больных. Целью и задачами данной работы стали изучение эффективности патогенетической терапии больных РА, оценка степени влияния исходного состояния костного метаболизма и динамика МКМ на фоне лечения.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 77 больных РА в возрасте от 22 до 69 лет (в среднем 47,3 ± ± 1,27 года): 31 % мужчин и 69 % женщин. Длительность заболевания составила 9,8 ± 0,79 года. I степень активности заболевания установлена в 27 % наблюдений, II — в 51 %, III — в 22 %. I стадия болезни констатирована в 15 % случаях, II — в 48 %, III — в 25 %, IV — в 12 %. Серопозитивный вариант РА на момент обследования диагностирован у 90 % больных. У 10 % от числа наблюдений обнаружен дигитальный артериит, у 4 % — синдром Шегрена, у 43 % — поражение скелетных мышц, у 14 % — лимфоузлов, у 47 % — миокарда (миокардит, миокардиодистрофия), у 44 % — эндокарда и клапаннов сердца, у 5 % — серозных оболочек (плеврит, перикардит), у 7 % — легких (интерстициальный фиброз, фиброзирующий альвеолит, ревматоидные узлы), у 13 % — почек (интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, амилоидоз), у 31 % — печени (гепатит, гепатодистрофия), у 13 % — центральной нервной системы (дисциркуляторная энцефалопатия, кортиконуклеарный, псевдобульбарный и пирамидный синдромы), у 20 % — периферической нервной системы (моно- и полиневропатия, радикулопатия).

Всем больным выполняли рентгенологическое (аппарат Multix Compact, Siеmens, Германия) и ультразвуковое (аппарат Envisor, Philips, Голландия) исследования суставов, двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости (аппарат QDR-4500 Delphi, Hologic, США). Оценивали периферический метакарпальный индекс (МКИ) Барнетта — Нордина и индекс МПК.

Иммуноферментным методом (ридер PR2100, Sanofi Diagnostic Pasteur, Франция) исследовали содержание в сыворотке крови ПТ, КТ и ОК (наборы DRG, США), а активность ЩФ определяли с помощью анализатора BS-200 (Китай). В сыворотке крови и волосах определяли содержание Ca, Со, Cu, Fe, K, Li, Mg, Mn, Na, P, Pb, Sr и Zn c использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно связанной аргоновой плазмой IRIS Intepid II XDL и атомно-абсорбционного спектрометра SolAAr Mk2 MOZe с электрографитовым атомизатором (Великобритания). Исследования выполнены в Донецком центре «Биотическая медицина». В качестве контроля обследованы 25 практически здоровых людей в возрасте от 19 до 62 лет: 9 мужчин и 16 женщин.

84 % больных в комплексном лечении получали ГКГ, 62 % — метотрексат, 18 % — сульфа­салазин (салазосульфапиридин), 21 % — миорелаксанты (мидокалм, сирдалуд), 26 % — полиферментные смеси (ПФС) системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим), 20 % — одновременно кальцемин и бивалос (стронция ранелат). Эффективность лечения оценивали спустя 3–19 недель (в среднем через 10,2 ± 0,67 недели). Под «значительным улучшением» понимали уменьшение активности заболевания на две степени и исчезновение экстраартикулярных признаков болезни, под «улучшением» — уменьшение активности патологического процесса и числа воспаленных суставов, индексов Ричи и Лансбури, исчезновение серопозитивности, лимфаденопатии, пневмонита и серозитов.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного одно- и многофакторного дисперсионного (ANOVA/MANOVA), корреляционного и регрессионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica). Оценивали средние значения (M), их ошибки (m), квадратические отклонения, коэффициенты корреляции, критерии дисперсии (D), регрессии (R), Стьюдента (t), Уилкоксона — Рао и достоверность статистических показателей (p).

Результаты

У 3 % больных эффект от лечения отсутствовал, у 21 % констатировано незначительное улучшение, у 71 % — улучшение, у 5 % — значительное улучшение. На результаты терапии оказывал влияние пол больных. Так, если в группе женщин не было случаев с отсутствием эффекта, то ни у одного из мужчин не отмечено значительного улучшения. Кроме того, в соответствии с длительностью заболевания ухудшаются результаты терапии, о чем свидетельствуют данные дисперсионного и регрессионного анализа. На эффективность лечения негативно влияют степень активности патологического процесса, стадия РА, наличие и тяжесть поражений легких, центральной и периферической нервной системы, а также диастолическая дисфункция левого желудочка сердца.

Имеет место связь результатов терапии с наличием узур суставных поверхностей костей и асептических остеонекрозов, но не с остеопенией и остеопорозом, остеокистозом и кальцинозом артикулярных тканей. К тому же слабое влияние оказывают параметры выраженности МКИ и МПК.

Дисперсионный анализ демонстрирует роль миорелаксантов и ПФС в общей эффективности патогенетической терапии больных РА. На фоне использования этих групп препаратов не было случаев с отсутствием эффекта, а улучшение и значительное улучшение отмечены соответственно у 69 и 95 % обследованных.

На результаты лечения (табл. 1) оказывают негативное влияние исходные показатели ПТ, что показывает дисперсионный и регрессионный анaлиз, но не параметры других МКМ. Кроме того, эффективность терапии больных РА связана с исходными показателями в крови и волосах Mg, однако с повышением концентрации этого ХЭ в крови результаты ухудшаются, а с увеличением содержания в волосах — улучшаются. С учетом представленных данных можно сделать следующее заключение: прогностически благоприятными критериями последующих терапевтических мероприятий при РА могут быть параметры в крови ПТ < 37 пг/мл и Mg < 30 мг/л (< M – 3m больных), а в волосах Mg > 240 мкг/г (> M + 3m больных).

Нужно отметить, что, по результатам дисперсионного анализа, на эффективность лечения влияют параметры кобальтемии, а также уровни в волосах Ca, Fe, Mn, P, Pb и Sr. Регрессионный анализ указывает на прямую зависимость эффективности медикаментозной патогенетической терапии от содержания в волосах Ca, Cu, Mn, P и Sr.

По данным ANOVA/MANOVA, эффективность лечения воздействует на интегральную динамику показателей ХЭ в волосах больных РА, но не биохимических МКМ и ХЭ в крови. Параметры МКМ достоверно интегрально изменяются на фоне использования сульфасалазина, ХЭ в крови — под влиянием ПФС и кальцемина + бивалоса, ХЭ в волосах — сульфасалазина, ПФС и кальцемина + бивалоса. Мы проанализировали показатели МКМ и ХЭ фосфорно-кальциево-магниевого обмена до и после лечения больных РА. Оказалось, что параметры в крови ПТ, КТ, ОК и активности ЩФ изменяются несущественно, тогда как констатируется повышение (восстановление) концентрации в крови Са на фоне уменьшения содержания Mg (табл. 2). Уровень кальцемии достоверно возрастает в процессе использования ГКГ, сульфасалазина и кальцемина + бивалоса, а содержание Са в волосах значительно уменьшается в результате применения метотрексата. В свою очередь, концентрация в волосах Mg угнетается под действием ГКГ, сульфасалазина и ПФС.

Лечение больных без стронция ранелата (бивалоса) не влияет на уровни Sr в крови и волосах больных РА, тогда как использование в комплексном лечении бивалоса увеличивает содержание Sr в волосах с 13,3 ± 3,01 до 19,1 ± ± 3,18 мкг/г (t = 2,66; p = 0,02). Таким образом, происходит восстановление концентрации этого микроэлемента в волосах. Правда, на обнаруженные изменения Sr могли оказывать влияние и другие ХЭ (Са, Cu, Mn и В), которые входят в состав кальцемина, поскольку бивалос использован нами в сочетании с этим препаратом.

Обсуждение

Необходимо отметить, что Sr, обладая тропными свойствами по отношению к костной ткани, встраивается в кристаллическую решетку гидроксиапатита и, являясь антагонистом Са, участвует в процессах оссификации (обменивается с Са на поверхности кости). В невысоких концентрациях этот микроэлемент необходим для формирования костной ткани, а в больших — тормозит такой процесс. Повышенное содержание ионов Sr, замещая ионы Са в костях, вызывает развитие остеопороза. При РА концентрации Sr в крови и синовии возрастают, что коррелирует с параметрами в этих биологических жидкостях альбумина, но не с уровнями ревматоидного фактора и С-реактивного протеина [17].

Мы считаем, что дополнительное комбинированное назначение кальцемина и бивалоса показано всем больным РА. Такое заключение базируется на следующих фактах: 1) применение кальцемина + бивалоса у такой категории пациентов не дает побочных эффектов; 2) одновременное использование двух групп препаратов позволяет корригировать разные звенья изменений функционального состояния кости. Вместе с тем для оценки клинического эффекта кальцемина + бивалоса требуется более продолжительное время и критерием могут быть параметры МКМ и МПК, а также частота возможного развития костных переломов.

Выводы

1. На эффективность патогенетического медикаментозного лечения больных РА оказывают влияние пол пациентов (у женщин результаты лучше), длительность, степень активности и стадия заболевания, поражение легких, центральной и периферической нервной системы, диастолическая функция левого желудочка сердца, наличие узураций суставных поверхностей костей и асептических остеонекрозов, использование миорелаксантов и системной энзимотерапии.

2. Результаты лечения больных РА связаны с исходными показателями в крови ПТ, Co и Mg, а в волосах — Ca, Fe, Mg, Mn, P, Pb и Sr.

3. В интегральной динамике параметров МКМ (ПТ, КТ, ОК, ЩФ) играет роль сульфасалазин, который наряду с ПФС и применением кальцемина + бивалоса воздействует на общий остеоассоциированный элементный состав в организме.

4. Под влиянием комплексной патогенетической терапии увеличивается концентрация в крови Са и уменьшается содержание в волосах Mg, а на фоне назначения кальцемина + бивалоса восстанавливается в волосах уровень Sr.