Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Слайд 1

Слайд 2. За даними ВООЗ (2002), високий уміст холестерину в крові зумовлює близько 7,9 % смертей від загальної кількості їх у світі та втрату через хвороби 40,4 млн років життя (2,8 % від загальної кількості DALYs — disability-adjusted life-years, неповноцінних через хвороби років), хоча вплив гіперхолестеринемії часто поєднується з високим артеріальним тиском. Це зумовлює до 18 % інсультів та 56 % випадків ішемічної хвороби серця  (ІХС).

Слайд 3. Гіперхолестеринемія є визнаним фактором ризику атеросклерозу та ІХС.

Домінуюча раніше ліпідна чи холестеринова гіпотеза атерогенезу базувалася:

— на зростанні ризику ІХС у разі розвитку гіперхолестеринемії (у 3–5 разів на фоні підвищення вмісту сироваткового холестерину з 200 до 300 мг/дл, при 5-річному спостереженні);

— на доказах ефективності первинної профілактики ІХС (зменшення частоти ускладнень ІХС на 19 % у разі зниження вмісту загального холестерину (ЗХС) в сироватці на 9 %);

— на доказах регресування атеросклерозу коронарних судин, його клінічних проявів, а також смертності від ІХС на фоні 5-річної ліпідознижувальної терапії.  

Слайд 4. Дані 25-річного спостереження (The Seven Countries study) продемонстрували лінійну залежність між умістом загального сироваткового холестерину та смертністю від коронарної (ішемічної) хвороби серця в різних країнах. Як показали подальші епідеміологічні дослідження, вплив гіперхолестеринемії на розвиток коронарного атеросклерозу майже повністю відображає вплив підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) як найбільш атерогенних.

Слайд 5. До простих ліпідів належать холестерин і жирні кислоти (ЖК), до комплексних — тригліцериди (ТГ) та фосфоліпіди (ФЛ).

Холестерин містять усі клітини організму; більшість тканин здатні його продукувати, але  переважно це відбувається в печінці та тонкій кишці. Близько 50 % необхідного холестерину має ендогенне походження, решта надходить із їжею у складі хіломікронів. У крові та в атеросклеротичних бляшках холестерин знаходиться переважно у вигляді ефірів однієї з ЖК. Форми зберігання холестерину в клітинах — це також переважно ефіри (олеїнової та лінолевої ЖК). Внаслідок катаболізму холестерину в печінці утворюються жовчні кислоти; крім того, холестерин необхідний для побудови клітинних мембран, синтезу стероїдних гормонів і вітаміну D.

Жирні кислоти є важливими енергетичними ресурсами організму та існують у насиченій (стеаринова, пальмітинова кислота), мононенасиченій (олеїнова кислота) та поліненасиченій (лінолева, ліноленова кислоти) формах. У плазмі крові ЖК переважно зв’язані з альбумінами, а депонуються вони в жировій тканині в складі тригліцеридів.

Тригліцериди — це ефіри ЖК і гліцерину. Ендогенні ТГ синтезуються в печінці саме з вільних ЖК, у крові вони транспортуються в складі ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Екзогенні (харчові) ТГ  ресинтезуються в тонкій кишці з моногліцеридів й у складі хіломікронів через лімфатичну систему потрапляють у кровотік; їхнім депо в організмі є жирова тканина.

Фосфоліпіди — це ефіри двох ЖК і гліцерину. Вони мають і водорозчинну, і жиророзчинну поверхню і є важливим компонентом клітинних мембран.

Ліпопротеїни (ЛП) — це ліпідно-апопротеїнові мультимолекулярні комплекси, що забезпечують транспорт ліпідів в організмі. Гідрофобне ядро кожного ЛП складають ефіри холестерину та ТГ; його оточує гідрофільний шар ФЛ і апопротеїнів (апо), що містить також і вільний холестерин.

Слайд 6. Незважаючи на структурну подібність, ліпопротеїни відрізняються співвідношенням складових ядра, типом апопротеїнів (A, B, C, D, E), розмірами і щільністю комплексів, а також електрофоретичною рухливістю. За допомогою ультрацентрифугування плазми розрізняють 5 основних класів ЛП: ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), низької щільності, проміжної щільності (ЛППЩ), дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також хіломікрони.

ЛПДНЩ — це проміжна форма ЛПНЩ: вони утворюються в печінці, містять у ядрі переважно ТГ (як і хіломікрони) і під впливом ліпопротеїнліпази жирової тканини та м’язів за 2–4 години перетворюються на ЛППЩ. Ядро останніх містить багато ефірів холестерину. Катаболізм їх у печінці (у т.ч. під впливом печінкової ліпопротеїнліпази) призводить до утворення ЛПНЩ: уміст ефірів холестерину в ядрі зростає, уміст ТГ зменшується, в оболонці визначаються переважно апо-В100 та апо-Е.

Слайд 7. Основною функцією ЛПНЩ є транспорт холестерину з печінки до інших клітин організму.

Саме в цих ліпопротеїнах міститься понад 70 % усього сироваткового холестерину.

Як відомо, ліпідне ядро атеросклеротичної бляшки також складається переважно з холестерину ЛПНЩ.

У зв’язку з цим у сучасних міжнародних рекомендаціях ідеться насамперед про необхідність визначення та зниження вмісту в крові як загального холестерину, так і холестерину ЛПНЩ.

Слайд 8. Проте більше ніж у третини випадків коронарна хвороба серця виникає в осіб, які не мають гіперхолестеринемії (тобто рівень загального холестерину в крові в них < 5,2 ммоль/л).

Можливим поясненням цього є специфічні зміни метаболізму ліпідів у таких пацієнтів, а саме:

— зниження вмісту ЛПВЩ;

— підвищення вмісту тригліцеридів;

— зростанням атерогенного потенціалу ЛПНЩ  через підвищений уміст маленьких щільних часточок (понад нормальний їх уміст — 30 %).

Отже, для оцінки ризику атеросклерозу недостатньо визначити вміст у крові лише загального холестерину та холестерину ЛПНЩ.

Крім поняття «гіперліпідемія» (що поєднує гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемію), введено поняття «дисліпідемія». 

Слайд 9. Критерії дисліпідемії, запропоновані Європейським товариством кардіологів і Європейським товариством гіпертензії (2007), подані на слайді.

Цільові показники загального холестерину та окремих фракцій ліпопротеїнів є нижчими.

Так, сучасні європейські рекомендації зі вторинної профілактики ІХС пропонують досягати в пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком показників загального холестерину < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) і рівня холестерину ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) (ESC, 2007).

Слайд 10. Класифікація Фредриксона була першою класифікацією дисліпідемій. В її основу було покладено оцінку вмісту в плазмі різних фракцій ліпопротеїнів, проте ні етіологія порушень, ні вміст ЛПВЩ не враховувалися. На сьогодні дисліпідемію характеризують за вмістом і ліпопротеїнів, і апопротеїнів у крові. При виявленні дисліпідемії важливо визначати її причину.

При первинних дисліпідеміях порушення обміну ліпопротеїнів зазвичай обумовлені генетично. Так, при сімейній гіперхолестеринемії  за аутосомно-домінантним типом успадковуються дефекти гену рецепторів до ЛПНЩ.

Виявлення тяжкої гіперхолестеринемії спонукає проводити скринінг усієї родини для своєчасного призначення лікування.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія зустрічається в 1 з 500 людей, при цьому вміст загального холестерину становить 9,0–14,0 ммоль/л.

Гомозиготна форма зустрічається в 1 з 1 млн людей, і вміст загального холестерину в таких осіб досягає 15,0–30,0 ммоль/л.

Найкращим предиктором дисліпідемії дорослих є рівень саме холестерину ЛПНЩ у дітей (Pediatrics. 2007; V. 102: P. e189-e219).

Вторинна дисліпідемія властива цукровому діабету, гіпотиреозу, нефротичному синдрому, хронічній нирковій недостатності, захворюванням гепатобіліарної системи.

Слайд 11. Встановлено, що фракція ліпопротеїнів низької щільності не є однорідною, в т.ч. за атерогенним потенціалом.

Так, ЛПНЩ, що містять апопротеїн В-100, розділені на 3 субкласи: великі легкі, проміжні та маленькі щільні.

Останні є найбільш атерогенними: вони циркулюють у крові протягом більш тривалого часу (оскільки мають меншу афінність до рецепторів ЛПНЩ), їм властива слабка резистентність до окислення та висока здатність пенетрувати ендотелій.

Підвищення вмісту маленьких щільних часточок у крові та в структурі фракції ЛПНЩ тісно повязане з обміном ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди, — хіломікронів, ЛППЩ і ЛПДНЩ, адже вони утворюються під впливом печінкової ліпопротеїнліпази не з ЛППЩ, а з великих аномальних ЛПДНЩ.

Критерієм дисліпідемії є збільшення вмісту холестерину ЛПНЩ > 3,0 ммоль/л.

Слайд 12. При перевантаженні клітин холестерином на їх мембранах зростає експресія рецепторів до апо-А1, що є основним апопротеїном ЛПВЩ. Синтез цього апопротеїну відбувається в печінці та в тонкій кишці.

До складу ЛПВЩ холестерин входить і як простий ліпід, і у вигляді ефірів (етерифікацію активує фермент лецитин-холестерин-ацилтрансфераза).

Уміст у крові ЛПВЩ є важливим антиатерогенним фактором: ці ліпопротеїни транспортують холестерин до печінки, де з нього утворюються жовчні кислоти, і лише деяка частина холестерину потрапляє до складу ЛПДНЩ.

Критерієм дисліпідемії є зниження вмісту холестерину ЛПВЩ < 1,0 ммоль/л у чоловіків і < 1,2 ммоль/л у жінок.

Слайд 13. Харчові тригліцериди після всмоктування в кишечнику потрапляють до великих ліпопротеїнів — хіломікронів — і стають їх основним умістом. Продукти гідролізу ТГ — жирні кислоти та моногліцериди — метаболізуються в м’язах і жировій тканині, а ТГ також депонуються в ній.

Саме в осіб з абдомінальним ожирінням гіпертригліцеридемія зустрічається дуже часто. Вона є типовим варіантом дисліпідемії при метаболічному синдромі (МС) та цукровому діабеті (ЦД). У свою чергу, ці визнані прозапальні стани часто супроводжуються гіперкоагуляцією — активацією VII фактора, підвищенням умісту PAI-1 і т.ін.

З ендогенних, синтезованих у печінці ТГ, як було сказано раніше, поступово утворюються ЛПДНЩ, ЛППЩ і, нарешті, ЛПНЩ. Останнім на фоні гіпертригліцеридемії властива особливо висока атерогенність (за рахунок збільшення фракції маленьких щільних часточок).

У разі гіпертригліцеридемії знижується доступність ЛПВЩ.

Критерієм дисліпідемії є збільшення вмісту ТГ > 1,7 ммоль/л.

Слайд 14. Наявність у пацієнта трьох надзвичайно важливих факторів кардіоваскулярного ризику — паління, артеріальної гіпертензії та гіперхолестеринемії  —  на сьогодні є типовою.

Більше половини гіпертензивних пацієнтів мають значну гіпер- чи дисліпідемію, при цьому зазвичай спостерігається підвищення вмісту загального холестерину та холестерину ЛПНЩ.

Слайд 15. У пацієнтів-курців, які мають артеріальну гіпертензію та дисліпідемію, атеросклероз виникає рано і прогресує швидко.

Як відомо, першим етапом хвороби є ендотеліальна дисфункція, що проявляється насамперед недостатньою продукцією оксиду азоту (NO) чи його недостатньою біодоступністю в стінці артерій.

Так, гіперхолестеринемія посилює синтез ендогенного інгібітора NO — диметиларгініну.

Паління тютюну порушує центральну регуляцію судинного тонусу, є незалежним фактором підвищення артеріальної жорсткості та сприяє прогресуванню ендотеліальної дисфункції.

Негативний вплив артеріальної гіпертензії, атеросклеротичних бляшок є насамперед механічним: ламінарний потік крові змінюється на турбулентний, через що знижується активність ендотеліальної NO-синтетази.

Слайд 16. В умовах оксидативного стресу утворені вільні радикали блокують дію оксиду азоту на стінку судини, через що зростають її тонус, експресія молекул адгезії та агрегація тромбоцитів, прогресують гіпертрофія та проліферація гладеньком’язових клітин, персистують хронічне запалення та прокоагулянтний стан. Зростає продукція вазоконстрикторів — eндотеліну-1 та ангіотензину II.

Атерогенна модифікація ЛПНЩ полягає в окисленні ліпідів і апопротеїну-В, гідролізі фосфоліпідів та агрегації змінених ліпопротеїнових часточок. Лише модифіковані ЛПНЩ є прозапальними. Вони зв’язуються з утвореним у печінці чи в атеросклеротичній бляшці С-реактивним протеїном (СРП), що через активацію ядерного фактора транскрипції (NF-kB) сприяє персистенції запалення. Мінімально окислені ЛПНЩ посилюють експресію молекул адгезії (ICAM, VCAM), PAI-1, макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF), тканинного фактора і т.ін. Надлишок більш окислених ЛНПЩ поглинають макрофаги, що надалі трансформуються в «пінисті» клітини. Інші макрофаги під впливом M-CSF продукують прозапальні цитокіни (ФНП-альфа, інтерлейкіни-1 та -6 тощо), що сприяє активації та міграції гладеньком’язових клітин до інтими, їх проліферації, а також деградації позаклітинного матриксу під впливом металопротеаз.

Крім того, підвищення систолічного, пульсового та середнього АТ корелює з умістом молекул адгезії та прозапальних цитокінів; ангіотензин ІІ активує ядерний фактор транскрипції. Прозапальними станами вважаються також цукровий діабет, метаболічний синдром і ожиріння.

Слайд 17. Перейдемо до обговорення дислідемій в окремих групах пацієнтів.

Щодо хворих на цукровий діабет, то в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів Diabetic Heart Disease (2007) йдеться таке:

«Підвищений уміст холестерину ЛПНЩ і знижений уміст холестерину ЛПВЩ є важливими ризик-факторами кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із цукровим діабетом» (клас рекомендацій І, рівень доказовості А).

Наочно це демонструють наведені на слайді дані дослідження Strong Heart Study, у  якому взяли участь 2145 хворих на цукровий діабет.

Слайд 18. Такі варіанти дисліпідемії, як зниження вмісту холестерину ЛПВЩ та підвищення вмісту ТГ (властиві діабетичній дисліпідемії), є складовими частинами метаболічного синдрому.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства гіпертензії (2007), «наявність принаймні 3 з таких ризик-факторів, як абдомінальне ожиріння, підвищення вмісту глюкози в плазмі натще, підвищення АТ ≥ 130/85 мм рт.ст., зниження рівня холестерину ЛПВЩ, підвищення рівня тригліцеридів, свідчить про наявність метаболічного синдрому». При виявленні в пацієнта одного з компонентів МС показано систематичне обстеження щодо діагностики інших, а також корекція кожного ризик-фактора.

Отже, наявність чи абдомінального ожиріння, чи високого нормального артеріального тиску (130–139/85–89 мм рт.ст.) вимагає ви­значення вмісту холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів у крові: високий кардіоваскулярний ризик, який мають пацієнти з МС, обумовлює нижчі цільові показники (АТ < 130/80 мм рт.ст., загальний холестерин
< 4,5 ммоль/л (а бажано < 4 ммоль/л), холестерин ЛПНЩ
< 2,5 ммоль/л (а бажано < 2 ммоль/л), та, відповідно, раннє призначення фармакотерапії.

Ризик розвитку цукрового діабету в пацієнтів із МС зменшують насамперед фізична активність і контроль маси тіла.

Слайд 19. Відомо, що жирова тканина є депо тригліцеридів в організмі.

Ожиріння, насамперед абдомінальне, асоціюється з атерогенною дисліпідемією  — високим умістом ТГ і зниженням холестерину ЛПВЩ.

Так, на слайді подано збільшення вмісту ТГ та зниження холестерину ЛПВЩ залежно від наявності та ступеня ожиріння.

За оцінкою ВООЗ (2005), понад 1 млрд дорослих людей у світі мають надмірну масу тіла, із них 300 млн страждають від ожиріння.

Зниження маси тіла рекомендують при ожирінні (ІМТ ≥ 30 кг/м²) і обговорюють при надмірній масі тіла (ІМТ ≥ 25 кг/м²).

Чоловікам з окружністю талії 94–102 см і жінкам з окружністю талії 80–88 см радять не набирати маси тіла, при вищих показниках радять схуднути.

Зменшення загального калоражу їжі та регулярні фізичні вправи — основа рекомендацій. 

Слайд 20. Зі збільшенням ступеня ожиріння, особливо вісцерального, прогресує  дисфункція жирової тканини, що супроводжується дисбалансом адипоцитокінів: надмірний синтез адипоцитами хемоатрактанту МСР-1 посилює акумуляцію в жировій тканині макрофагів кістковомозкового походження, здатних продукувати такі активні (прозапальні, діабетогенні) сполуки, як  туморнекротичний фактор α (ТНФ-α), ІЛ-6 та ІЛ-1: зростає вміст індукторів інсулінорезистентності (ТНФ-α, ІЛ-6, лептин, резистин), пригнічується синтез інсуліносенсибілізатора адипонектину.

1. Наслідком системної ліполітичної дії ТНФ-α є підвищення вмісту вільних жирних кислот (ВЖК) у крові; локальна дія цього фактора — блокування інсулінового сигнального шляху в жировій тканині та м’язах (тоді як ІЛ-1 «сприяє» і локальній, і системній інсулінорезистентності). Збільшення вмісту ВЖК у крові посилює накопичення ліпідів у м’язах, печінці та β-клітинах підшлункової залози, що призводить до стимуляції глюконеогенезу та синтезу тригліцеридів, інсулінорезистентності м’язів і печінки, а також дисфункції β-клітин.

2. Лептин. Специфічні рецептори знайдені в гіпоталамусі (ефекти — гальмування апетиту, регуляція термогенезу), у м’язах, печінці, β-клітинах підшлункової залози, а також в ендотелії судин і в серці. У нормі цей білок посилює чутливість тканин до інсуліну, продукцію NO та натрійурез. При ожирінні вміст його стає надмірним (у т.ч. і через вторинну лептинорезистентність, взаємопов’язану з резистентністю до інсуліну), лептин активує синтез ТНФ-α, ІЛ-6 та ІЛ-1, спричинює тахікардію та АГ (через симпатоадреналову активацію, погіршення ниркового кровотоку).

3. Резистин — також адипоцитокін, поліпептид, уміст якого зростає при ожирінні та цукровому діабеті ІІ типу; асоціюється з інсулінорезистентністю клітин печінки.

4. Адипонектин є протизапальним адипоцитокіном, що підвищує чутливість тканин до інсуліну. Уміст його в плазмі зменшується зі збільшенням ступеня ожиріння.

Інсулінорезистентність і гіперглікемія сприяють ретенції натрію та рідини, активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, ендотеліальній дисфункції. Крім гіперпродукції «цитокінів інсулінорезистентності», при ожирінні відбувається надмірний синтез ангіотензиногену, інгібітора активатора плазміногену, металопротеаз і молекул адгезії. Отже, крім атерогенної дисліпідемії, в осіб з абдомінальним ожирінням слід очікувати на розвиток цукрового діабету та АГ. Як прозапальний та прокоагулянтний стан абдомінальне ожиріння прискорює розвиток атеросклерозу та атеротромбозу і, нарешті, підвищує загальну та кардіоваскулярну захворюваність і смертність.

Слайд 21. Отже, уміст загального холестерину поряд із рівнем систолічного АТ (САТ) і статусом паління значною мірою визначає кардіоваскулярний ризик у чоловіків і жінок різного віку.

Для тих, хто не має  «встановлених серцево-судинних захворювань» (тобто ішемічного чи геморагічного інсульту, транзиторних ішемічних атак, інфаркту міокарда (ІМ), стенокардії, коронарних реваскуляризацій, серцевої недостатності, захворювань периферичних артерій та тяжкої ретинопатії), а також не має цукрового діабету, метаболічного синдрому чи інших відомих ризик-факторів, у Європі застосовують шкалу SCORE. Вона необхідна для визначення заходів первинної профілактики серцево-судинної захворюваності та смертності.

Зауважимо, що:

— усі пацієнти з САТ у межах 120–139 мм рт.ст. знаходяться в графі 120 мм рт.ст.;

— усі пацієнти віком 40–49 років — у графі 40 років;

— усі пацієнти з рівнем ЗХС 5,0–6,0 ммоль/л — у графі 5 ммоль/л.

Цифри в графах відповідають загальному кардіоваскулярному ризику пацієнта.

Для прогнозування ризику в пацієнта віком до 40 років необхідно його власні параметри перенести на графу 60 років: при встановленні високого ризику (≥ 5 %) на таких осіб поширюються всі рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань, у т.ч. і раннє призначення ліпідознижувальних засобів (незалежно від початкового рівня ЗХС) та нижчі цільові показники ліпідограми.

Слайд 22. За наявності високого кардіоваскулярного ризику (≥ 5 % за шкалою SCORE або є встановлене серцево-судинне захворювання, чи тяжка гіперліпідемія, чи цукровий діабет) вдаються до активної лікувальної тактики із застосуванням статинів  незалежно від вихідного рівня холестерину та ліпідного профілю.

Цільовий рівень загального ХС < 4,5 ммоль/л або < 4 ммоль/л, цільовий рівень ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л,  бажано < 2,5 ммоль/л.

Нижчий кардіоваскулярний ризик дозволяє на першому етапі обмежитись модифікацією стилю життя.

Цільові значення для холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів у сучасних рекомендаціях не визначені, проте маркерами підвищеного кардіоваскулярного ризику є вміст холестерину ЛПВЩ < 1,0 ммоль/л у чоловіків і < 1,2 ммоль/л у жінок, а також уміст ТГ > 1,7 ммоль/л.

Слайд 23. Клінічні переваги застосування статинів пояснюються не лише і навіть не стільки гіполіпідемічним їх впливом:

1) важливим є подолання ендотеліальної дисфункції як початкової ланки кардіоваскулярного континууму: статини підвищують біодоступність NO шляхом активації ендотеліальної синтетази, знижують оксидативний стрес, активують тканинний активатор плазміногену, гальмують ендотелін-1, пригнічують проліферацію гладеньком’язових клітин;

2) статини гальмують синтез активованими макрофагами матриксних металопротеаз (MMPs), що стабілізує фіброзну капсулу атеросклеротичної бляшки;

3) статини гальмують запалення судинної стінки (зменшують уміст молекул адгезії та С-реактивного протеїну), функцію тромбоцитів і в такий спосіб знижують ризик атеротромбозу.

Слайд 24. На сьогодні ліпідознижувальна терапія проводиться переважно статинами та фібратами. Ступінь сповільнення розвитку атеросклерозу та їх вплив на загальну та кардіоваскулярну смертність значно варіюють. 

Статини є інгібіторами ферменту гідроксиметилглютарил-кофермент-А-редуктази (ГМГ-КoA-редуктази); вони ефективніші, ніж фібрати, знижують вміст загального ХС і ХС ЛПНЩ. Фібрати — це агоністи PPAR-альфа; під їх впливом зростає розмір часточок ЛПНЩ, посилюється синтез ЛПВЩ, гальмується синтез тригліцеридів, прозапальних цитокінів і хемокінів.

Найбільш потужну доказову базу має лікування статинами, і статини є засобами першої лінії при виявленні дисліпідемії.

Секвестранти жовчних кислот, які є аніонообмінними смолами, на сьогодні не застосовуються. Перспективним інгібітором абсорбції холестерину є езетиміб: при лікуванні хворих на ІХС його доцільно додавати до статинів, якщо їх високі дози погано переносяться чи не є ефективними (рекомендації ЄТК із лікування стабільної стенокардії, 2006). Потенційний ризик лікування пробуколом становлять тяжкі шлуночкові аритмії, особливо у хворих на ІХС. Засіб також не впливає на вміст ТГ і суттєво знижує вміст холестерину ЛПВЩ. Нікотинова кислота справляє гіполіпідемічну дію лише при застосуванні у високих дозах — 3–5 г/добу (гальмує мобілізацію вільних жирних кислот із жирової тканини, зменшує вміст ТГ, синтез ЛПДНЩ та ЛПНЩ, збільшує розмір часточок ЛПНЩ, підвищує вміст ЛПВЩ, а крім того, активує систему фібринолізу). На практиці тривале застосування високих доз недостатньо очищених або непролонгованих препаратів нікотинової кислоти супроводжується порушеннями функцій печінки, суправентрикулярними аритміями, гіперглікемією, гіперурикемією, гіперемією та свербежем шкіри, диспептичними розладами.  

У рекомендаціях ЄТК 2006 з лікування стабільної стенокардії наголошується, що «фібрати, смоли чи нікотинова кислота тривалого вивільнення та їх комбінації зі статинами та іншими гіполіпідемічними засобами можуть бути необхідними для контролю рівня ліпідів у пацієнтів із тяжкою дисліпідемією. Комбінація фібратів із статинами збільшує ризик виникнення міопатії, але саме для фенофібрату показана відсутність впливу на фармакокінетику статинів і, відповідно, відсутність такого ризику».

Слайд 25. У рекомендаціях ЄТК 2006 з лікування стабільної стенокардії наголошується, що:

— статини показані всім пацієнтам із коронарною хворобою серця;

— лікування статинами (симвастатин 40 мг, правастатин 40 мг, аторвастатин 10 мг на добу) знижує ризик кардіоваскулярних ускладнень у межах первинної та вторинної профілактики, при тому що лікування фібратами не показало зниження загальної смертності;

— при високому кардіоваскулярному ризику повинна застосoвуватися високодозова терапія аторвастатином.

Фібрати, смоли чи нікотинова кислота тривалого вивільнення та їх комбінації зі статинами та іншими гіполіпідемічними засобами можуть бути необхідними для контролю рівня ліпідів у пацієнтів із тяжкою дисліпідемією. Комбінація фібратів зі статинами збільшує ризик виникнення міопатії, але саме для фенофібрату показана відсутність впливу на фармакокінетику статинів і, відповідно, відсутність такого ризику.

Слайд 26. Покращення життєвого прогнозу під впливом застосування статинів при цукровому діабеті демонструють результати дослідження CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). У ньому взяли участь 2 838 пацієнтів із діабетом ІІ типу, які, крім віку (у середньому  62 роки), мали ще один ризик-фактор ІХС (84 % — АГ, 15 % — мікроальбумінурію), але не мали ні ІХС, ні встановленого цереброваскулярного захворювання.

Дослідження тривало 3,9 року й було завершено на 2 роки раніше запланованого терміну, оскільки вплив аторвастатину був беззаперечним: застосування його в дозі 10 мг/добу супроводжувалося зниженням ризику гострих коронарних подій на 36 % та ризику інсультів на 48 %. Рівень холестерину ЛПНЩ зменшився на 38 %.

Слайд 27. Поєднання цукрового діабету з установленим кардіоваскулярним захворюванням є показанням до призначення статинів, цільовий рівень ХС ЛПНЩ
< 1,8–2 ммоль/л (< 70–77 мг/дл).

За відсутності кардіоваскулярного захворювання  статини призначають при вмісті загального ХС > 3,5 ммоль/л (> 135 мг/дл),  слід досягти зменшення вмісту ХС ЛПНЩ на 30–40 %.

До того терапію статинами слід розглянути у хворих на цукровий діабет І типу віком понад 40 років. У пацієнтів 18–39 років із діабетом І чи ІІ типу лікування статинами показане за наявності інших ризик-факторів — нефропатії, поганого контролю глікемії, ретинопатії, АГ, гіперхолестеринемії, ознак метаболічного синдрому чи сімейного анамнезу передчасних судинних захворювань (клас IІb, рівень доказіовості С).

У хворих на діабет із гіпертригліцеридемією > 2 ммоль/л (> 177 мг/дл), що зберігається після досягнення цільових показників холестерину ЛПНЩ на фоні застосування статинів, терапію слід посилити для зменшення вмісту не-ЛПВЩ холестерину, для чого показане комбіноване лікування з призначенням езетимібу, нікотинової кислоти чи фібратів. 

Слайд 28. Покращення життєвого прогнозу під впливом застосування статинів  при АГ демонструють результати дослідження Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes (ASCOT).

У ньому взяли участь понад 10 тисяч пацієнтів з АГ та іншими факторами кардіоваскулярного ризику, із рівнем загального холестерину < 6,5 ммоль/л. Порівнювали вплив аторвастатину в дозі 10 мг/добу з ефектом плацебо.

Застосування аторвастатину призвело до зниження загального кардіоваскулярного ризику на 36 %, частоти інсультів — на 27 % та загального холестерину — на 19,9 %.

Слайд 29. У рекомендаціях ЄТК/ЄТГ (2007) йдеться про те, що не вихідний рівень ліпідів, а саме кардіоваскулярний ризик визначає необхідність призначення статинів при АГ. Так, усі пацієнти віком принаймні до 80 років, які мають встановлене кардіоваскулярне захворювання чи тривалий цукровий діабет, повинні отримувати статин.

Статини також показані в усіх випадках високого кардіоваскулярного ризику:

1) систолічний АТ ≥ 180 мм рт.ст. та/чи діастолічний АТ ≥ 110 мм рт.ст.;

2) САТ > 160 мм рт.ст. при низькому ДАТ < 70 мм рт.ст.);

3) цукровий діабет або метаболічний синдром;

4) наявність трьох кардіоваскулярних ризик-факторів;

5) наявність принаймні одного з субклінічних уражень органів-мишеней: гіпертрофія лівого шлуночка, потовщення стінки чи бляшка сонної артерії, підвищення артеріальної жорсткості, помірне підвищення сироваткового креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації чи кліренса креатиніну.

Наприклад, за наявності високого нормального АТ, що поєднується з трьома ризик-факторами (паління, абдомінальне ожиріння, порушення толерантності до глюкози) або з бляшками сонної артерії, статини також показані, оскільки всі ці випадки відображують високий кардіоваскулярний ризик.

Цільовий рівень загального ХС  < 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л або ще нижче (по можливості).  

Слайд 30. Щодо церебральних проявів атеротромбозу, то «пацієнтам з ішемічним інсультом чи транзиторною ішемічною атакою припущеного атеросклеротичного генезу, але без попередніх показань до терапії статинами (нормальний уміст холестерину, відсутність уражень коронарних артерій або ознак атеросклерозу) рекомендоване лікування статинами з метою зниження ризика судинних подій» (клас рекомендацій ІІа, рівень доказовості В).

Слайд 31. Метою подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), у якому взяли участь 3086 пацієнтів, було встановлення можливості запобігти раннім ішемічним подіям у хворих на нестабільну стенокардію чи інфаркт міокарда без елевації  сегмента ST у разі застосування високої дози аторвастатину (80 мг/добу) з 1–4-ї доби гострого коронарного синдрому (ГКС).

Зниження частоти серцево-судинних ускладнень на 16 % за 16 тижнів дослідження довело доцільність раннього включення статинів до комплексного лікування гострого коронарного синдрому.

Слайд 32. В оновлених рекомендаціях ЄТК (2007) йдеться про доцільність негайного та довготривалого призначення статинів усім пацієнтам із ГКС без елевації сегмента ST незалежно від вихідного ліпідного профілю, оскільки цей захід суттєво знижує смертність і частоту ускладнень. Покращення клінічного перебігу хвороби не обов’язково є наслідком регресування атеросклеротичного ураження, а може бути пов’язане з інактивацією запального процесу, відновленням функції ендотелію чи зниженням протромботичних факторів.

Слайд 33. Щодо покращення життєвого прогнозу при ГКС без елевації сегмента ST, то найбільш потужну доказову базу мають антитромбоцитарні засоби. Отже, постало питання можливості комбінації статинів із клопідогрелем у разі атеротромбозу.

Було доведено, що аторвастатин:

— не впливає на антитромбоцитарну активність клопідогрелю при одночасному застосуванні протягом 5 тижнів у хворих із ГКС (Circulation. 2004, V. 109, 1335-8);

— не гальмує антитромбоцитарні властивості клопідогрелю у хворих, які перенесли стентування коронарних артерій;

— припущена його здатність гальмувати тромбоцити (Arch. Int. Med. 2004, V. 164, 2051-7).

У рекомендаціях ЄТК із лікування стабільної стенокардії (2006) це питання висвітлено так: «З’являються окремі публікації щодо посилення антитромбоцитарного ефекту клопідогрелю при поєднанні з ліпофільними статинами (аторвастатин, симвастатин). Однак при підвищенні дози клопідогрелю до 600 мг ефективність лікування від застосування статинів не залежить».

Слайд 34. На слайді подані рекомендації експертів ЄТК (2003) щодо вторинної профілактики після гострого інфаркту міокарда, а саме положення про ліпідознижувальну терапію.

Загалом найбільш обгрунтованими заходами є регулярне приймання аспірину, інгібіторів АПФ, бета-блокаторів і статинів.

Суттєве, але менше значення має немедикаментозна профілактика — середземноморська дієта та дієта, збагачена омега-3-поліненасиченими жирними кислотами, контроль глікемії. Доведена також профілактична роль відмови від паління, контролю АТ, застосування фібратів, непрямих антикоагулянтів і антагоністів кальцію.

Застосування статинів у гостру фазу інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST не передбачене ні в зазначених європейських рекомендаціях (ЄТК, 2003), ні в рекомендаціях Американської колегії кардіологів та Американської асоціації серця (2004).

Слайд 35. Отже, гіперхолестеринемія  поряд з АГ і палінням є визнаним фактором ризику передчасної смерті та кардіоваскулярних ускладнень. Сучасне розуміння дисліпідемії  не обмежується високим умістом загального холестерину (> 5,0 ммоль/л чи > 190 мг/дл) чи ХС ЛПНЩ (> 3,0 ммоль/л чи> 115 мг/дл): передбачається можливість «ізольованого» низького вмісту  ХС ЛПВЩ (у чоловіків < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл), у жінок < 1,2 ммоль/л < 46 мг/дл) та/чи гіпертригліцеридемії (> 1,7 ммоль/л  чи >150 мг/дл).

Так, у значної кількості пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком  вміст загального ХС та навіть ХС ЛПНЩ у крові може не перевищувати норму: так, дисліпідемія при ожирінні, метаболічному синдромі та ЦД ІІ типу характеризується високим вмістом ТГ і низьким рівнем ХС ЛПВЩ; у пацієнта з АГ ІІІ ступеня чи такого, який переніс інсульт або інфаркт міокарда, має стенокардію чи ниркове захворювання, вміст загального ХС нерідко не є підвищеним.

Саме встановлення високого ризику кардіоваскулярних подій передбачає негайне призначення ліпідзнижувальних засобів (статинів) у таких пацієнтів  незалежно від вихідного ліпідного профілю. Цільовий рівень загального ХС < 4,5 ммоль/л або < 4 ммоль/л, цільовий рівень ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л,  бажано < 2,5 ммоль/л.

Покращення життєвого прогнозу при застосуванні статинів є доведеним. Значною мірою його зумовлюють плейотропні ефекти статинів — вплив на асоційовані патофізіологічні ризик-фактори атеросклерозу (оксидативний стрес, запалення, ендотеліальну дисфункцію і т.ін.).