Газета «Новости медицины и фармации» 16 (290) 2009

Проблема папилломавирусной инфекции (ПВЧ) затрагивает сферу интересов специалистов различного профиля — гинекологов, урологов, онкологов и иммунологов, так как многие из свыше 60 выделенных в настоящее время типов ПВЧ вызывают опухолевые поражения на коже и слизистых оболочках.

Несмотря на интенсивное изучение воздействия ПВЧ на ткани человеческого организма, у специалистов различных областей нет достаточной ясности в плане клинико-морфологической диагностики проявлений этого заболевания, не разработаны также адекватные методы лечения, позволяющие получить стойкий терапевтический эффект.

В настоящее время установлено, что с урогенитальной областью ассоциированы определенные типы ПВЧ, из которых выделяются разновидности низкого (6 и 11), среднего (31, 33, 35) и высокого (16 и 18) онкологического риска. Указанные виды вирусов в 70 % случаев сочетаются с другими заболеваниями, передаваемыми половым путем (ЗППП), наличие которых препятствует достижению стойкого терапевтического эффекта при лечении ПВЧ-инфекции.

Для ПВЧ-инфицирования гениталий характерно наличие кондилом, диагностируемых как самостоятельное заболевание. Как у мужчин, так и у женщин, особенно у детей, генитальное расположение остроконечных кондилом может сочетаться с экстрагенитальной локализацией.

Кондиломы, или генитальные бородавки, в настоящее время клинико-морфологически подразделяют на остроконечные, папиллярные, а также плоские и инвертированные (внутри­эпителиальные) с эндофитным ростом. Наиболее сложен для диагностики последний вариант, имеющий синоним «субклиническая ПВЧ-инфекция», по­-
скольку отсутствуют четкие макроскопические изменения эпителия, для определения наличия очага и четких границ поражения требуются специальные скрининговые приемы.

Морфологическая картина различных проявлений ПВЧ-инфекции в исследованных биоптатах характеризуется папилломатозом, гипер- и паракератозом. Клетки верхних отделов щиповатого и зернистого слоев вакуолизированы, не содержат гранул кератогиалина, их ядра окружены светлым ободком (койлоциты).

Наличие вышеуказанных койлоцитов, появляющихся в результате воздействия ВПЧ, в настоящее время рассматривается как общепринятый маркер папилломавирусной инфекции как при цитологической, так и при гистологической идентификации этой патологии. Койлоциты появляются в процессе патогенного воздействия вируса, когда клетка, активно метаболизируя, «выбрасывает» из себя практически все содержимое, кроме ядра, в межклеточное пространство вместе с вирусными частицами, которые попадают в макрофаги, проникают в дерму, являясь резервуарами ПВЧ-инфекции.

В связи с этим наиболее оправданным и адекватным является применение комбинированного лечения, при котором используются средства, способствующие разрушению опухолей, индуцированных вирусом, коррекции иммунного статуса, нормализации местного клеточного иммунитета, и противовирусная терапия.

Поскольку вирус папилломы человека сохраняется в эпителиальных клетках и использование деструктивных методов не гарантирует защиты от рецидивов, перспективным в этом плане является применение препарата интерферон (ИФ) как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения. ИФ являются эндогенными цитокинами, обладающими противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Существует три основных класса ИФ: лейкоцитарный (Л-ИФ), фибробластный (Ф-ИФ) и Т-лимфоцитарный (Т-ИФ). ИФ можно применять местно, внутриочагово и системно (подкожно, в/м или в/в). Установлено, что при использовании ИФ у пациентов в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражения.

Имеются данные, касающиеся использования для лечения кондилом отечественного ИФ — человеческого лейкоцитарного интерферона (ЧЛИ). Его применяли внутриочагово (под папиллому) в дозе 100 000–500 000 ME (на курс — 3–6 процедур) в сочетании с нанесением на поражения интерфероновой мази с активностью 40 ME.
ЧЛИ можно назначать системно при лечении распространенных поражений в сочетании с деструктивными методами.

Наиболее эффективным средством при различных способах, схемах и дозах введения можно считать препараты Л-ИФ. При системном применении Л-ИФ полное исчезновение бородавок наблюдали у 11–100 % пациентов. Эффективность применения Ф-ИФ составила от 40 до 82 %. Эффективность Т-ИФ, продемонстрированная в различных исследованиях, гораздо ниже, чем у Л-ИФ и Ф-ИФ, и варьирует от
7 до 57 %.

В качестве препарата для деструктивной терапии кондилом применяют солкодерм (водный раствор), в качестве активной составляющей которого выступают продукты взаимодействия органических кислот (уксусной, щавелевой и молочной) и ионов металлов с азотной кислотой. Раствор содержит нитриты в количестве 0,02 мг/мл. Ниже перечислены свойства и механизмы действия солкодерма, которые выделяют его среди других препаратов этой группы, использующихся в рамках деструктивных методов:

— при местном применении солкодерм вызывает немедленную прижизненную фиксацию ткани, на которую он наносится; действие препарата строго ограничивается местом применения; признаком немедленного эффекта является изменение окраски обрабатываемого участка;
— девитализированная ткань высыхает и темнеет (эффект мумификации); «мумифицированный» струп отторгается самостоятельно; процесс заживления непродолжителен, а осложнения (вторичная инфекция или рубцевание) редки.

Показания к применению солкодерма: простые бородавки, подошвенные бородавки, аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы), себорейные кератозы, актинокератозы, базальноклеточные эпителиомы (базалиомы). Солкодерм очень удобен в применении и достаточно эффективен для лечения кондилом любой локализации. В большинстве случаев достаточно однократного применения.

Под наблюдением находилась группа пациенток в возрасте от 18 до 35 лет, страдающих папилломавирусной инфекцией гениталий. Всего наблюдалось 28 женщин. Диагноз подтверждался выявлением кондилом при визуальном осмотре, кольпоскопии и выявлением ДНК папилломавируса при проведении ПЦР. У всех женщин проводилось взятие соскоба клеток слизистой шейки матки для цитологического исследования. У 15 женщин в соскобе выявлены койлоциты, что является признаком папилломавирусной инфекции.

У всех женщин проводилось иммунологическое обследование. Выполнялась оценка клеточного (количество зрелых Т-лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов, а также NK-клеток), гуморального (уровень иммуноглобулинов) и фагоцитарного (поглотительная функция и кислородный метаболизм) звеньев иммунитета. Проводилось обследование цитокинового статуса (уровень сывороточных альфа- и гамма-интерферонов и индукция синтеза интерферонов после обработки клеток стимуляторами).

В подавляющем большинстве случаев выявлены признаки вторичной иммунологической недостаточности по Т-клеточному звену иммунитета
(у 28 женщин). При оценке цитокинового статуса обращало на себя внимание снижение уровня продукции альфа-интерферона; кроме того, отмечалось угнетение ответа лейкоцитов на индукторы интерферонов. На основании данных обследования проводился подбор иммуномодулятора.

В процессе лечения папилломавирусной инфекции мы применяли сочетание деструктивных методов лечения (прижигание кондилом солкодермом) и назначение противовирусных
(генно-инженерный альфа-2b-интерферон Липоферон*) и иммунокорригирующих (изопринозин, ликопид) препаратов.

Липоферон содержит 500 000 ME альфа-2b-интерферона.

Рекомбинантный альфа-2b-интер­ферон обладает противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей (повышение фагоцитарной активности макрофагов, усиление специфического цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени) активностью. Липосомальная форма препарата Липоферон улучшает его адсорбцию на поверхности и проникновение вглубь эпителиальных клеток. Представляется целесообразным также пероральное применение препарата как наиболее легко дозируемое и доступное в употреблении, а также обес­печивающее длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона.

Липоферон применялся нами местно для аппликаций на слизистые оболочки гениталий ежедневно 1 раз в день. Курс лечения составил 5–7 аппликаций. В ряде случаев препарат назначался как местно, так и системно — per os no 500 тыс. ME два раза в день в течение 5–10 дней (при сочетании папилломавирусной и герпесвирусной инфекции). Курс проводился через 3–5 дней после деструкции кондилом.

Курс иммунокоррекции у пациенток включал в себя последовательное назначение курсов изопринозина и ликопида. Изопринозин назначался по 1–2 таблетки 3 раза в день курсом до 28 дней. Препарат хорошо переносился пациентками, не вызывал побочных и аллергических реакций. Проводился этапный иммунологический контроль для оценки эффективности иммунокоррекции. Следующий курс включал в себя назначение ликопида в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении 10 дней. На фоне назначения препарата наблюдались умеренный субфебрилитет (у 12 пациенток — 42,8 %), гриппоподобный синдром (у 6 пациенток). Через 3 недели после окончания курса ликопида проводили следующий иммунологический контроль эффективности. На фоне применения изопринозина и ликопида наблюдалось увеличение количества зрелых Т-лимфоцитов (CD-3), регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8), отмечалось увеличение уровня NK (CD16, CD56).

Все пациентки проходили контрольное обследование через месяц после лечения. Визуально кондиломы не определялись, однако у 6 (21,4 %) пациенток, по данным кольпоскопии, сохранялись участки ацетобелого эпителия. Контроль ПЦР, проведенный через 6–8 недель, выявил ДНК вируса лишь у 3 (10,71 %) пациенток, что указывает на подавление репликации вируса. Наблюдение за пациентками проводилось на протяжении 3 месяцев. Лишь у двух пациенток наблюдался рецидив роста кондилом.

Выводы

Сочетанное применение деструктивных методов лечения кондилом при сочетании с местной и системной иммунокоррекцией показывает высокую эффективность при лечении папилломавирусной инфекции гениталий. В качестве препарата для местного лечения эффективен Липоферон, содержащий альфа-2b-интерферон в форме липосом, что усиливает его проникновение в эпителиальные клетки. Назначение препарата Липоферон рекомендуется после деструкции кондилом через 3–5 дней (после эпителизации слизистой оболочки). Назначение иммуномодуляторов рекомендовано после иммунологического обследования. Более рациональны этапные курсы назначения иммуномодуляторов и сочетание местной и системной иммунокоррекции. Ввиду склонности папилломавирусной инфекции к рецидивам необходимо наблюдение пациенток на протяжении не менее трех месяцев и проведение этапных контролей с применением кольпоскопии и ПЦР.