Журнал «Внутренняя медицина» 3(15)-2009

Цукровий діабет (ЦД) є однією з найважливіших медико-соціальних проблем у всьому світі. За оцінкою дослідників, у всьому світі сьогодні налічується 195 млн хворих на цукровий діабет. Прогнозується, що до 2025 р. їх чисельність збільшиться до 330 млн, а у 2030 р. буде становити до 500 млн [1]. Приблизно в половини хворих ЦД залишається недіагностованим упродовж тривалого часу через його асимптомний перебіг. Паралельно зі зростанням поширеності суттєво підвищилася й смертність унаслідок ЦД, основними причинами якої є інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. Значне соціальне значення ЦД полягає в зростанні інвалідизації та смертності серед пацієнтів, що передбачає величезні фінансові затрати. Усі ці фактори сприяли перегляду класифікації ЦД, підвищенню вимог до діагностичних критеріїв, що дозволить виявити більшу кількість людей з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. ЦД — один із важливих факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань, що вважаються основною причиною смерті пацієнтів. На щорічній сесії Американського коледжу кардіологів у березні 2003 р. було повідомлено, що близько 80 % хворих із ЦД 2-го типу помирають унаслідок серцево-судинної патології, а 75 % перебувають у стаціонарі з загостренням серцево-судинних захворювань (ССЗ). Патогенетичні механізми впливу ЦД на розвиток кардіальної патології мають більшу значимість і вагомість, ніж традиційні класичні фактори — гіперхолестеринемія, куріння, ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ) й ін., що продемонстрували результати дослідження EUROASPIRE [2, 5]. Лікарі первинної ланки зазвичай вважають ЦД сферою впливу ендокринологів, але сучасні тенденції в медицині полягають у тому, що саме терапевтам, сімейним лікарям та кардіологам доведеться боротися з пандемією діабету. Отже, давно назріла необхідність виробити сумісний підхід до цієї проблеми з боку кардіологів та ендокринологів, що дозволить значно покращити якість діагностики і лікування пацієнтів, які мають поєднану серцево-судинну патологію та метаболічні захворювання.

Подібний кардіодіабетологічний підхід не тільки важливий для пацієнта, але й відкриває шлях для подальшого прогресу в галузі кардіології та діабетології [3]. Європейське кардіологічне товариство (ESC) та Європейська асоціація з вивчення цукрового діабету (EASD) прийняли рішення про розробку об’єднаних, заснованих на принципах доказової медицини рекомендацій з лікування ЦД і серцево-судинних захворювань. Як влучно відзначив один з учасників робочої групи д-р Eberhard Standl, ЦД і захворювання серцево-судинної системи являють собою дві сторони однієї медалі. Нові рекомендації враховують це і ставлять собі за мету покращити лікування мільйонів пацієнтів із поєднанням серцево-судинної патології та метаболічних порушень, встановлюють цільові рівні артеріального тиску, рівні ліпідів, глюкози крові тощо.

Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет

АГ є найчастішим захворюванням, що супроводжує перебіг ЦД. За даними численних досліджень, АГ відзначають у 65–90 % хворих на ЦД, тобто у 2–3 рази частіше, ніж у загальній популяції [2, 4, 7].

Тому поява перших рекомендацій Європейського кардіологічного товариства та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету, що присвячені ССЗ та ЦД 2-го типу, відображають давно назрілу потребу у вирішенні даного питання. Метою впровадження даних рекомендацій є покращення лікувально-профілактичної допомоги пацієнтам із ЦД, порушеною толерантністю до глюкози, порушеним гомеостазом до глюкози та підвищення ефективності терапії серцево-судинних захворювань у даних групах хворих. У рекомендації включені класи рекомендації та рівні доказовості, що вже стало звичним для більшості подібних керівництв. Як і для будь-якого керівництва, важливим є у першу чергу встановлення та верифікація діагнозу. Критерії, що використовуються в глюкометаболічній класифікації відповідно до рекомендацій ВООЗ (1999 р.) та Американської асоціації з вивчення ЦД (ADA) за 1997 та 2003 роки, подані в табл. 1.

Беручи до уваги складності в інтерпретації рівнів глюкози в різних середовищах, з якими випадає зіштовхуватися практикуючому лікарю, важливим є використання наступних коефіцієнтів перерахунку.

Перерахунок для визначення рівнів плазмової глюкози

Глюкоза плазми крові (ммоль/л) = 0,558 + + 1,119 х глюкоза в цільній крові (ммоль/л).

Глюкоза плазми крові (ммоль/л) = 0,102 +  +1,066 х глюкоза капілярної крові (ммоль/л).

Глюкоза плазми крові (ммоль/л) = –0,137 + 1,047 х глюкоза сироватки крові (ммоль/л).

Кардіологам добре відомий високий ступінь кардіоваскулярного ризику, притаманний пацієнтам із ЦД, відповідно до якої дані пацієнти, навіть без проявів ІХС, мають таку ж ступінь ризику, як і хворі з постінфарктним кардіосклерозом [6]. Для зручності оцінки ступеня ризику лікарям пропонується використовувати шкалу, наведену в табл. 2.

У рекомендаціях 2007 року особливу увагу приділено лікуванню та веденню хворих із ЦД та такими супутніми серцево-судинними захворюваннями, як ІХС, аритмія, цереброваскулярні хвороби й периферичних судин, та критичними станами. Артеріальна гіпертензія та супутній цукровий діабет згадуються лише в розділі «Лікування з метою зниження серцево-судинного ризику». Хоча добре відомим є той факт, що АГ та ЦД досить часто спостерігаються одночасно, і наявність одночасно двох цих захворювань збільшує загальний серцево-судинний ризик [7].

АГ є фактором швидкого прогресування діабетичної нефропатії. Стійке підвищення АТ у хворих на ЦД прискорює перехід стадії мікроальбумінурії в стадію протеїнурії, призводить до прогресуючого ураження нирок. В одному з великих досліджень хворих із ЦД 2-го типу UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, що нормалізація рівня глюкози в даних хворих зменшує ризик ускладнень діабету, загальна кількість мікросудинних ускладнень зменшувалась на 25 % у пацієнтів, які отримували агресивну цукрознижуючу терапію, порівняно з хворими, які лікувалися в традиційному режимі. Так, згідно з епідеміологічним аналізом даного дослідження, при зниженні рівня HbA1c на 8 % ризик мікросудинних ускладнень зменшувався на 35 %. Агресивний контроль артеріального тиску сприяв значному зменшенню ризику розвитку інсультів, смертей, пов’язаних із ЦД, ризику виникнення мікросудинних ускладнень і втраті зору. Поєднання двох взаємопов’язаних патологій — АГ і ЦД — підвищує ризик виникнення інсульту в 2–3 рази, ниркової недостатності — у 15–20 разів, повної втрати зору — у 10–20 разів, гангрени — у 20 разів.

За даними досліджень MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [8] та PROCAM (PROspective CArdiovascular Munster) [9], діабет та АГ є додатковими факторами ризику розвитку атеросклерозу та ССЗ. Гіпертензія збільшує ризик виникнення цих захворювань більше у хворих із діабетом порівняно з гіпертонічними хворими з нормоглікемією. Дані фінського дослідження Finnish Prospective Study також довели, що у хворих на ЦД із підвищеним АТ ризик мозкового інсульту підвищується в більше ніж 3–4 рази [11].

Результати Фремінгемського дослідження вказують, що за наявності тільки ЦД смертність хворих від коронарної патології підвищується в 4 рази, інсультів — у 3–4 рази порівняно з популяцією хворих без ЦД. При приєднанні до діабету АГ ці показники підвищуються в 5–7 разів. Розвиток діабетичної нефропатії на її фоні підвищує коронарну смертність у 37 разів [10]. Підвищення артеріального тиску в даної категорії хворих на 6 мм рт.ст. збільшує ризик виникнення інсульту на 40 %, інфаркту міокарда — на 20 %.

Існує декілька можливих причин збільшення ризику, одна з них — це збільшення чутливості судинної стінки до тискіндукованого напруження. Діабетичний міокард теж може бути більш чутливим до інших факторів ризику ССЗ, підвищуючи ризик гіпертрофії міокарда, ішемії та серцевої недостатності. До того ж діабетична нефропатія розвивається швидше за умови підвищеного артеріального тиску, створюючи замкнене коло, коли гіпертензія і нефропатія наявні одночасно і взаємопотенціюються. У хворих на ЦД 1-го типу основною причиною АГ є діабетична нефропатія. Її частка становить 90 % у структурі всіх інших причин. У цих хворих підвищення АТ відзначається, як правило, через 10–15 років від початку ЦД і збігається за часом із появою протеїнурії, тобто ознак діабетичного ураження нирок [12]. При ЦД 2-го типу розвиток АГ у 50–70 % випадків передує порушенню вуглеводного обміну. Як правило, дані хворі мають зайву вагу, порушення ліпідного обміну, пізніше в них розвиваються ознаки порушеної толерантності до вуглеводів, що потім в 40 % хворих трансформуються в ЦД 2-го типу.

Тобто корекція АТ і нормалізація метаболічних порушень у даних хворих є першочерговим завданням.

Цілі лікування

На сьогодні після отримання результатів великих багатоцентрових епідеміологічних досліджень сформульовані рекомендації щодо корекції способу життя, цільових значень АТ та цільових рівнів глюкози й холестерину (табл. 3), що побачили в світ у 2007 році. Згідно з даними рекомендаціями, обов’язковим є припинення паління, оскільки це додатковий фактор ССЗ, зменшення маси тіла й вживання солі.

Цільовим встановлено рівень АТ < 130/80, що обгрунтовано даними досліджень НОТ та UKPDS. Так, згідно з результатами дослідження НОТ, зниження діастолічного АТ до рівня менше 80 мм рт.ст. вірогідно зменшувало ризик серцево-судинних ускладнень на 48,5 %, частоту смертності від серцево-судинних ускладнень — на 63 % та загальну смертність — на 41 % порівняно з діастолічним АТ, меншим 90 мм рт.ст. [13]. Результати дослідження UKPDS вказують на зниження частоти діабетичних ускладнень на 24 %, смертності, пов’язаної з діабетом, — на 32 %, інсульту — на 44 %, імовірності мікросудинних ускладнень — на 34 %, зменшення частки хворих із прогресуючою ретинопатією — на 34 %, мікроальбумінурією — на 29 % і погіршенням гостроти зору — на 47 % за умови інтенсивної гіпотензивної терапії.

Цільовим рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), згідно з рекомендаціями ESC/EASD, є показник ≤ 6,5 %; згідно з рекомендаціями Американської асоціації діабету (ADA), цільовим є рівень ≤ 7 %. Установлено, що інтенсивне лікування, що мало на меті підтримання рівня HbA1c близько до нормального, асоціювалося зі зниженням частоти та вираженості мікросудинних та неврологічних ускладнень в осіб із ЦД. Результати аналізу дослідження DCCT (Diabetes Control and Complication) та UKPDS продемонстрували взаємозв’язок між HbA1c та мікросудинними ускладненнями. У дослідженні DCCT показано, що 10% зниження рівня HbA1c було асоційоване з 40–50% зменшенням рівня ретинопатії або її прогресування, у той час як абсолютне зниження ризику було більш вираженим при рівнях HbA1c, нижчих від 7,5 %. Результати UKPDS показали лінійну залежність: відзначається зменшення ризику мікросудинних ускладнень на 25 % при зниженні HbA1с на кожен 1,0 % та низький абсолютний ризик при рівні HbA1c, меньшому за 7,5 %. Ці дані підтверджені також дослідженнями Steno 2 та Kumamoto. Якщо між гіперглікемією та мікросудинними ускладненнями спостерігається чіткий взаємозв’язок, то менше зрозумілий взаємозв’язок гіперглікемії та макросудинних ускладнень. За результатами досліджень, зниження HbA1c, безсумнівно, є основним фактором зменшення випадків ССЗ (на 21 % при зниженні HbA1c на кожний 1 %). При ЦД 2-го типу, як показано в UKPDS, кожне 1% зменшення рівня HbA1c обумовлює  зменшення частоти інфаркту міокарда на 14 % та смерті від діабету або інших причин.

Цільовим прийнято вважати рівень глюкози плазми крові < 6,0 ммоль/л (табл. 4). Як складова метаболічного синдрому та переддіабету дисліпідемія при ЦД 2-го типу часто виявляється при обстеженні хворого. Даний стан, незважаючи на гіпоглікемічну терапію, зазвичай персистує та вимагає специфічної терапії, що включає дієту, зміну способу життя та використання гіполіпідемічних препаратів. Наприклад, за даними дослідження UKPDS, збільшення рівня ЛПНЩ на 1 ммоль/л асоціювалося зі зростанням на 57 % кінцевих точок, пов’язаних із ССЗ. Тому важливим кроком було встановлення цільових рівнів ліпідограми для даних хворих: цільовим рівнем загального холестерину у хворих на ЦД 2-го типу є показник < 4,5 ммоль/л, ЛПНЩ — < 1,8 ммоль/л, ЛПВЩ для чоловіків — > 1,0 ммоль/л та для жінок — > 1,2 ммоль/л, тригліцеридів — < 1,7 ммоль/л.

Update 2008: що нового?

22 жовтня 2008 року Американська діабетична асоціація (ADA) спільно з Європейською асоціацією з вивчення діабету (EASD) опублікували оновлений консенсус із ведення хворих із ЦД 2-го типу. У новому консенсусі внесені поправки до алгоритму медикаментозної терапії ЦД 2-го типу. Зміни необхідні були через появу нових засобів для боротьби з діабетом, а також нових доказів і численних клінічних даних для оцінки обгрунтування їх застосування. Матеріали досліджень:

1. Дослідження показані на засіданні ESC в Мюнхені (1–3 вересня 2008).

2. Дослідження показані на засіданні EASD в Римі (7–11 вересня 2008).

3. Оновлення UKPDS через 10 років: результати лікування гіперглікемії та гіпертензії.

Результати дослідження ONTARGET: 25 260 пацієнтів були поділені на квартилі відповідно до рівня АТ. Аналіз показав, що лише найвищий квартиль за АТ (систолічний АТ > 154 мм рт.ст.) мав значно більший ризик первинних кінцевих точок: кардіоваскулярна смерть, інсульт, ІМ або госпіталізація з приводу СН (p < 0,001). Коли кінцева точка була окремо розглянута, не було різниці між чотирма квартилями за АТ для кардіоваскулярної смертності або за ІМ. Була перевага низького АТ щодо виникнення інсульту. Це було помічено в квартилі за найнижчим АТ (систолічний ≤ 130 мм рт.ст.): хворі мали значно менший ризик інсульту, ніж у найвищому квартилі.

Результати дослідження ADVANCE показали ефективність комбінації периндоприлу й індапаміду для лікування хворих із ЦД 2-го типу та АГ. Було виявлено зменшення рівня загальної смертності на 14 %, серцево-судинної смертності — на 18 %, судинних подій — на 9 %, коронарних — на 14 % та ниркових подій — на 21 %. Дане дослідження показало переваги агресивної стратегії зниження АТ порівняно зі звичайною стратегією (табл. 4).

За даними досліджень, корисними комбінаціями антигіпертензивних засобів у хворих на ЦД 2-го типу визнано наступні:

— іАПФ-БРА + низькі дози тіазидного діуретика;

— іАПФ-БРА + АК;

— ББ + АК;

— іАПФ + БРА (несприятливо для функції нирок (ONTARGET); немає додаткових переваг // Lancet. — 2008).

Найбільш суттєвими змінами, внесеними до алгоритму, є рекомендації з відмови від призначення розиглітазону. Згідно з оновленими рекомендаціями, алгоритм медикаментозної допомоги поділяється на основний (другим кроком лікування є додавання до метформіну сульфонілсечовини або інсуліну) та альтернативний, що включає застосування ексенатиду або піоглітазону як другий крок терапії. Альтернативний варіант рекомендований до застосування в особливих випадках, як, наприклад, в осіб з небезпечною роботою, у яких гіпоглікемія може бути небезпечною для життя.

Основними принципами, запропонованими при оновленні для контролю глікемією, є такі:

1. Якщо раніше лікування вперше виявленого ЦД 2-го типу зазвичай починалося з немедикаментозної терапії, то зараз запропонований підхід включає модифікацію стилю життя і призначення метформіну.

2. Важливою терапевтичною метою при лікуванні ЦД 2-го типу є досягнення значень глікемії, близьких до нормального (HbA1c < 7,0 %).

3. Якщо за допомогою терапії першої лінії не вдалося досягти або підтримувати цільові рівні глікемії, інші класи препаратів та нові режими повинні бути негайно застосовані.

4. У пацієнтів, у яких вищезазначене не призвело до досягнення терапевтичних цілей, рекомендоване раннє призначення інсулінотерапії.

Для переважної більшості хворих запропоновано 1-й (основний) варіант терапевтичного алгоритму, що включає заходи з найбільш доведеною ефективністю та найкращим відношенням «ціна/ефект».

Кроком 1 у цьому варіанті є зміна стилю життя і призначення метформіну (ефективний препарат, не впливає на масу тіла, не викликає гіпоглікемії, добре переноситься і відносно дешевий). Зміна стилю життя проводиться з метою покращення глікемії, артеріального тиску, ліпідного профілю, а також з метою зниження маси тіла або, у крайньому випадку, попередження її зростання. При добрій переносимості метформін титрують до максимальної ефективної дози впродовж 1–2 місяців.

Крок 2 — застосування другого лікарського засобу, яким можуть бути препарати сульфонілсечовини або інсулін. Рішення про додавання другого препарату має бути прийняте впродовж 2–3 місяців від початку лікування, або ж у будь-який інший час, якщо не вдається досягти цільового рівня HbA1c, або у випадку поганої переносимості метформіну, або за наявності протипоказань до його застосування. Для хворих із рівнем HbA1c понад 8,5 %, а також для пацієнтів із симптомами гіперглікемії перевага віддається призначенню інсуліну (звичайно тривалої або середньої тривалості дії).

Крок 3 включає подальшу корекцію лікування у вигляді інтенсифікації інсулінотерапії, що може полягати у включенні інсуліну короткої або ультракороткої дії для конт­ролю постпрандіальної глікемії. Секретагоги інсуліну (препарати сульфонілсечовини та глініди) на даному етапі відміняються відразу або поступово знижують їх дозу й відміняють.

Пацієнтам, які мають рівень глікозильованого гемоглобіну близький до цільового (< 8,0 %) і яким необхідно зменшити масу тіла, може бути призначений ексенатид. Якщо дані втручання не дозволять досягти цільового рівня глікозильованого гемоглобіну або погано переносяться хворим, ефективним може бути додавання препарату сульфонілсечовини або застосування другого варіанту алгоритму має бути припинене, а до лікування доданий базальний інсулін.

Квінтесенція антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД 2-го типу

1. Поряд з інтенсивними нефармакологічними заходами, що мають бути застосовані в усіх хворих із діабетом, з особливою увагою до зменшення маси тіла та зменшення вживання солі обов’язково має бути призначений метформін.

2. Цільовий АТ має бути < 130/80 мм рт.ст.; антигіпертензивне лікування може бути почате відразу, коли виявлено високий нормальний АТ.

3. Для зменшення АТ можуть застосовуватися всі ефективні та добре переносимі препарати. Часто необхідна комбінація двох або більше препаратів.

4. Доступні докази вказують, що зниження АТ також справляє протективний ефект щодо виникнення та прогресування ушкодження нирок. Деякий додатковий захист може бути отриманий при використанні блокаторів РААС (або БРА, або іАПФ).

5. Блокатори РААС мають бути постійними компонентами комбінованого лікування та мати перевагу при монотерапії.

6. Мікроальбумінурія має прискорити призначення антигіпертензивних препаратів, якщо початковий АТ у межах нормального високого тиску.

7. Блокатори РААС мають виражений антипротеїнуричний ефект; їх застосування має перевагу.

8. Стратегія лікування має бути спрямована на попередження ризик-факторів ССЗ та включати статини.

9. Унаслідок того, що часто виникає постуральна гіпотензія, АТ має також бути вимірюваний у вертикальному положенні.

Отже, гіпертензія при діабеті є важливим ризик-фактором та має лікуватися відповідно до рекомендацій:

— ESH Newsletter 2005, ESC/EASD guidelines 2007, ESH/ESC guidelines 2007, EASD/ADA 2008. Дані досліджень вказують, що клінічні переваги можуть бути досягнуті шляхом лікування АТ та інсулінорезистентності, але нормалізація HbA1c є сумнівною.

— ASCOT, PRO-Active, ADVANCE, ACCORD, VA study. ONTARGET дає спірні результати. Немає переваги в комбінації раміприлу та телмісартану для попередження ССЗ та збереження функції нирок.

Можна сподіватися, що дані рекомендації допоможуть усім практичним лікарям обрати оптимальну стратегію лікування хворих на ЦД та з порушеною толерантністю до глюкози.

Підготували  Мошковська Ю.О., к.м.н., доцент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, 
  Таранчук В.В., магістр медицини, кафедра пропедевтики внутрішньої медицини №1,
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця,  
  Бірець О.В., Романов С.М., відділення кардіології, Дорожня клінічна лікарня № 2 ст. Київ