Газета «Новости медицины и фармации» 16 (290) 2009

По данным ВОЗ, 20 % женщин и 8 % мужчин старше 50 лет страдают желчнокаменной болезнью. У части больных течение ЖКБ осложняется развитием механической желтухи вследствие попадания или образования конкрементов в общем желчном протоке. В результате происходит нарушение оттока желчи из печени с развитием функциональной несостоятельности гепатоцитов и как следствие — развитие желтушного синдрома. Огромный опыт, накопленный зарубежными и отечественными хирургами, показывает, что синдром МЖ возникает у 15–40 % больных с ЖКБ и у всех больных, имеющих опухолевое поражение желчных путей [2, 8].

Известно, что МЖ, длящаяся более 10 суток, приводит к развитию острой печеночной недостаточности, степень которой в первую очередь связана с уровнем эндотоксикоза и холемии, характером сопутствующей патологии [12]. Безусловно, при длительно протекающих хронических заболеваниях печени, часто являющихся следствием перенесенных ранее вирусных гепатитов, тяжесть повреждения гепатоцитов отражается на составе печеночной желчи и может приводить к развитию ЖКБ. Однако в условиях развития МЖ на первый план выступают изменения в печени, возникшие в результате желчной гипертензии и холангита, зависящие от длительности заболевания, частоты предшествующих приступов печеночной колики, степени воспаления желчного пузыря [11].

При длительном течении МЖ воспалительный процесс, коллагенизация синусоидов и гипоксия неизбежно ведут к тяжелым некробиотическим изменениям в гепатоцитах. Ультраструктурные изменения при этом характеризуются деструкцией гладкой и шероховатой эндоплазматической сети, уменьшением количества митохондрий, полиморфизмом ядер, маргинацией хроматина, ундуляцией ядерной мембраны, которая имеет нечеткие контуры, и расширением перинуклеарного пространства. Ультраструктурные изменения закономерно сопровождаются преобладанием биохимического синдрома цитолиза. По мере нарастания некробиотических процессов биохимические изменения в крови сопровождаются значительным повышением трансаминаз (АЛТ, АСТ — 0,8 мккат/л и выше, ЛДГ — 6,0 ± 1,0 мккат/л), общего билирубина — 30–50 мкмоль/л и выше (преимущественно за счет прямой фракции), резким снижением содержания альбуминов (< 30 г/л) и фибриногена (< 2,0 г/л). Обращает на себя внимание тот факт, что во всех случаях на фоне происходящих в печени патологических процессов наблюдаются ультраструктурные изменения, обусловливающие на первом этапе нарушение желчевыделения и желчеобразования, а в последующем — и других печеночных функций. Эти нарушения проявляются внутриклеточным холестазом, который вначале может не сопровождаться повышением уровня билирубина в крови. По мере развития некробиотических процессов наблюдается резкое нарастание синдрома холестаза, причем, помимо прямой фракции, значительно повышается содержание непрямого билирубина, что еще раз указывает на нарушение метаболизма желчи непосредственно в гепатоцитах.

Так как главная причина всех изменений — холестаз, декомпрессия билиарной системы является одной из главных целей и важнейшим компонентом лечебных мероприятий. В настоящее время большинство зарубежных и отечественных авторов считают оптимальным проведение лечения больных МЖ в два этапа [2, 3, 9]. На первом этапе выполняют временную наружную или внутреннюю декомпрессию билиарных путей с помощью различных методов желчеотведения, а на втором, после ликвидации МЖ, при плановой операции стараются устранить причину, вызвавшую МЖ. Такая тактика лечения позволяет добиться уменьшения количества послеоперационных осложнений и снижения уровня общей летальности.

В последнее время для декомпрессии желчных путей используют малоинвазивные эндоскопические или чрескожные чреспеченочные методы желчеотведения под контролем рентгенологического/ультрасонографического исследования или лапароскопа [2]. Арсенал желчеотводящих методов при МЖ достаточно велик и включает:

— эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию с эндоскопической папиллосфинктеротомией;
— чрескожную чреспеченочную холангиографию с чрескожной чреспеченочной холангиостомией;
— холецистостомию под контролем УЗИ/КТ или лапароскопа;
— назобилиарное дренирование;
— различные варианты эндопротезирования желчных протоков;
— различные интраоперационные методы декомпрессии желчных протоков.

Помимо решения вопроса о билиарной декомпрессии лечение больных с МЖ включает комплекс медикаментозной терапии:
— проведение форсированного диуреза, а также введение гемодеза и аналогичных ему препаратов с целью удаления из организма токсических веществ;
— введение пластических веществ (нуклеинат натрия и другие пуриновые и пиримидиновые основания: метацин, пентоксил, оротат калия и др.), необходимых для репаративных процессов печеночной паренхимы, в дозах на уровне минимальных терапевтических (если предварительно не проводилась холецисто­ или холангиостомия) и не слишком продолжительными курсами (до 7–10 дней). При этом необходимо иметь в виду два основных момента: во­первых, до устранения желчной гипертензии пластические вещества усваиваются гепатоцитами плохо и в небольших количествах; во­вторых, перегрузка ими организма больного до восстановления нормального оттока желчи предъявляет повышенные требования к гепатоцитам и вследствие этого может вызвать срыв адаптационных процессов и ухудшить функцию печени;
— применение АТФ, коэнзима А, комплекса витаминов группы В, аскорбиновой кислоты, мексидола и др. для улучшения обмена веществ в гепатоцитах;
— назначение анаболических гормонов (дозы препаратов не должны быть большими, чтобы не вызвать срыва компенсаторных процессов в гепатоцитах), а с целью улучшения кровоснабжения паренхимы печени — препаратов, улучшающих микроциркуляцию (реополиглюкин и др.);
— использование антибактериальных препаратов в сочетании со стимулирующей терапией продигиозаном, имунофаном или левамизолом с целью борьбы с инфекцией.

Помимо происходящих в организме больного МЖ соматических нарушений, которые можно оценить количественно и качественно (аппаратные методы диагностики, клинические и биохимические анализы), течение МЖ практически всегда сопровождается системными нарушениями вследствие значительного повреждения клеточного метаболизма и развития интоксикационного синдрома. Кроме того, прямое токсическое влияние на печень, оказываемое желчными кислотами и билирубином, и повышение внутрипросветного давления в билиарной системе создают дополнительные условия для нарушения различных функций печени, и в частности азотистого обмена. Истощение адаптационных механизмов приводит к снижению биологической активности и обусловливает развитие особого состояния, клиническим выражением которого является астения [13, 16].

Астения — состояние организма, которое характеризуется общей слабостью, повышенной утомляемостью, проявлениями ангедонии (снижение активности и энергичности, утрата интереса и удовлетворенности от привычных занятий), головными болями, головокружениями, частой сменой настроения, отсутствием положительной мотивации на выздоровление и проявляется в субъективных ощущениях больного.
В большинстве случаев лечащий врач не акцентирует внимание на подобных жалобах как не относящихся к основному заболеванию. Тем не менее такое состояние составляет сущность астенического синдрома и не способствует скорейшей реабилитации больных. По данным литературы [2, 4], астенические расстройства встречаются почти у 60–80 % больных МЖ.

Оценка общесоматического и эмоционального состояния больного требует внимательного отношения врача к ответам пациента на поставленные вопросы относительно его общего самочувствия, наличия слабости, состояния аппетита, сна, настроения. Больные МЖ наряду с характерными для заболевания жалобами могут предъявлять многочисленные жалобы соматического характера, связанные с проявлением астении, как­то: повышенная утомляемость, сонливость днем и чувство усталости утром, головная боль и головокружение, нарушение концентрации внимания. Знание же о возможности развития астенического синдрома у больных МЖ позволит правильно интерпретировать разнообразные жалобы больного и рационально подойти к выявлению их причинной сущности.

Развитие астении при МЖ является многофакторным и состоит:
— из метаболической составляющей, связанной с нарушением различных видов обмена, развитием электролитных расстройств;
— циркуляторного компонента, вызванного нарушением как общей, так и местной гемодинамики;
— развития анемии вследствие развивающейся интоксикации;
— часто сопутствующих хронических форм вирусного гепатита, развития цирроза печени и печеночной недостаточности.

Кроме четко определяемых органических причин астении, течение заболевания у больных МЖ сопровождается и функциональными факторами, связанными с длительным (1–2 месяца) периодом реконвалесценции, часто наличием кожного зуда, что приводит к развитию психических расстройств (невроз, депрессия, ипохондрия) и значительному истощению нервной системы. Больные жалуются на общую слабость, чувство разбитости, равнодушие к окружающему миру, лень, не проходящие после отдыха и сна [7, 10].

В патогенезе астении ведущую роль играют метаболические расстройства, приводящие к гипоксии и ацидозу с последующим нарушением процессов образования и использования энергии, что особенно выражено при предшествующих расстройствах тканевого метаболизма (у пожилых и старых людей, больных с фоновой патологией печени).

Для рациональной терапии развивающихся при МЖ астенических расстройств необходимо понимать механизм их развития. В норме наиболее энергетически выгодным является аэробный метаболизм глюкозы, в результате которого образуется 38 молекул АТФ (2 — при анаэробном гликолизе и 36 — в цикле Кребса). При нарушении включения пирувата в цикл Кребса и трансформации его в лактат клетка не только недополучает 36 молекул энергетического субстрата, но и страдает от ацидоза, который только усугубляет расстройства метаболизма. В случае необходимости быстрого синтеза АТФ может образовываться следующим путем: АДФ + АДФ = АТФ + АМФ. В таком случае постепенное накопление молекул АМФ и аммиака, образовавшегося в процессе их дезаминирования, тормозит образование АТФ в цикле Кребса, усугубляет явления ацидоза и приводит к состоянию утомления. Часть аммиака выводится почками, но основным путем его метаболизма является синтез мочевины в гепатоцитах.

Из­за повышенной нагрузки на гепатоциты в условиях холестаза и развития интоксикационного синдрома при МЖ происходит нарушение азотистого обмена в печени. Поэтому любой фактор, стимулирующий образование мочевины, способен уменьшить выраженность астении, связанной с гипераммониемией. Важным является и устранение тканевого ацидоза за счет уменьшения образования лактата, поскольку для синтеза мочевины необходимо достаточное количество СО2, получаемого из буферных бикарбонатов. Цитруллин является как бы ключом в цикле мочевины — его экзогенное введение может ускорить катаболизм NH3. Этот эффект цитруллина был обнаружен ранее у больных с гипер­аммониемией при врожденных метаболических нарушениях азотистого обмена. При этом цитруллин более активен, чем аргинин, в большей степени за счет практически полной его абсорбции пищеварительным трактом. Малат действует как метаболический челнок, вмешиваясь или в процессы внутримитохондриальной продукции энергии, или в перерабатывание вторичных продуктов обмена, участвуя в неогликогенезе. Причиной развития астении, как правило, является патология, приводящая к нарушению метаболических процессов, и введенный экзогенно цитруллина малат мог бы играть роль естественной биологической поддержки. Понимание механизма развития астении на клеточном уровне как нарушения нормального метаболизма клетки (лактат­ацидоз в результате анаэробного гликолиза и интоксикация аммонием вследствие альтернативного пути образования энергии, а также взаимоусугубление одного процесса другим) позволяет сделать вывод, что для устранения причины астении необходимо откорректировать метаболизм.

Таким корректором и нормализатором клеточного метаболизма является препарат Стимол® (50% раствор цитруллина малата). Стимол® обладает общетонизирующим действием, способствует нормализации обмена веществ и активации неспецифических защитных факторов организма. В отличие от других противоастенических препаратов, являющихся преимущественно стимуляторами центральной нервной системы, Стимол® состоит из двух веществ, в норме всегда присутствующих в организме и являющихся катализаторами метаболических процессов, — цитруллина и малата [4, 13, 14]. При добавлении этих веществ в организм (в момент наступления адаптационного кризиса) происходит усиление реакций метаболизма и выведение лактата и аммония. Малат помогает обойти аммиачный блок окислительного пути и ограничить накопление молочной кислоты путем переориентации ее в сторону глюконеогенеза. Цитруллин является промежуточным продуктом цикла мочевины, который ускоряет его и тем самым усиливает выведение аммиака. При этом Стимол® не вызывает психической и физической зависимости и не является допингом.

За последние 5 лет в отделе абдоминальной хирургии и политравмы ИНВХ им. В.К. Гусака находились на лечении 83 больных МЖ. Из них МЖ вследствие осложненного течения ЖКБ была у 54 пациентов. Средний срок пребывания на стационарном лечении составлял 18 суток. Все больные получали стандартную комплексную терапию, включавшую оперативное вмешательство, направленное на декомпрессию желчных путей, дезинтоксикационную и гепатопротекторную, симптоматическую терапию. У 20 больных (составивших основную группу) базисную терапию дополнили препаратом Стимол® (50% раствор цитруллина малата) по 2 пакета 3 раза в день, начиная со 2–3­х суток после операции, в течение 2 недель.

Для объективизации эффективности применения препарата Стимол® проводили клиническое обследование, включавшее анкетирование (анкета субъективного состояния), общеклинические и биохимические исследования.

Следует отметить, что для всех больных рассматриваемых групп изначально характерны быстрая утомляемость, сонливость днем и чувство усталости утром, нарушение длительной концентрации внимания, головокружение и головные боли в покое (табл. 1). Это во многом объясняется как тяжестью самой патологии, для которой свойственно повышение уровня интоксикации организма, так и травматичностью проводимого оперативного вмешательства.

За период лечения (через 14 суток) у пациентов основной группы произошли изменения в субъективной самооценке общего состояния, причем более значимые (р < 0,05), чем у пациентов контрольной группы (табл. 1).

По мере нормализации состояния больных наблюдалось регрессирование жалоб, улучшение общего состояния. У больных, принимавших Стимол®, наблюдалось более быстрое восстановление адаптационных механизмов. Отмечалась быстрая редукция таких симптомов, как тошнота, головокружение, жажда (клинические проявления метаболического ацидоза). В целом лечение Стимолом® привело к достоверному уменьшению реактивной тревожности по шкале Спилбергера — Ханина с 49 ± 8 до 23 ± 5 баллов. При этом у больных контрольной группы этот показатель снижался медленнее и составил 47 ± 7 баллов до лечения и 32 ± 5 баллов через две недели лечения.

Для объективизации результатов лечения мы оценивали динамику показателей билирубинового, липидного, углеводного, белкового обмена, состояние перекисного окисления липидов. Учитывая механизм действия Стимола®, можно было предположить, что, оптимизируя использование кислорода в клетке, препарат будет тормозить образование свободных радикалов и препятствовать накоплению недоокисленных продуктов обмена. Однако в динамике лечения концентрация МДА в плазме существенно не изменилась. Уменьшение активности процессов пероксидации при этом происходило при неизменной активности антиоксидантных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы).

По данным литературы, Стимол® улучшает дезинтоксикационную функцию печени, в связи с этим нами изучались показатели азотистого обмена, уровень билирубинемии, АЛТ, АСТ. Как показали наши исследования, Стимол® практически не влиял на показатели мочевины и креатинина в плазме крови. Динамика уровня биллирубинемии была сопоставима у больных обеих групп и в большей степени зависела от сроков устранения механического препятствия оттоку желчи и характера проведения дезинтоксикационных мероприятий.

Препарат оказался нейтральным и по отношению к углеводному обмену — концентрация глюкозы в плазме не изменилась.

Таким образом, астенический синдром в той или иной степени присутствует у каждого больного МЖ, обусловленной холедохолитиазом. По своей сущности астения является физическим воплощением системных нарушений энергетического обмена, длительной интоксикации и депрессивных проявлений. У некоторых больных, особенно в период реконвалесценции, эти симптомы могут выступать ведущими и сопровождаться выраженными вегетативными проявлениями. У больных наблюдается быстрая утомляемость, истощаемость, неспособность выносить умственные и физические нагрузки.

Применение Стимола® наряду с патогенетической терапией позволяет у большинства больных добиться объективного улучшения самочувствия, что проявляется уменьшением слабости, нормализацией аппетита и сна, повышением работоспособности, появлением чувства благоприятного исхода заболевания и уменьшением депрессии.

Выводы

1. Механическая желтуха — тяжелое осложнение ЖКБ, требующее проведения комплексного лечения, включающего декомпрессию желчных протоков, проведение дезинтоксикационной и адаптационной терапии. Данная патология должна быть по возможности ликвидирована в течение 10 суток от начала заболевания.

2. Стимол® улучшает психологическое состояние пациентов, оперированных по поводу ЖКБ, осложненной МЖ, уменьшает дневную сонливость, утомляемость, снижает реактивную тревожность.

3. Рекомендуемая схема применения Стимола® у больных МЖ может включать прием 2 пакетиков 3 раза в день в течение двух недель, начиная со 2–3­х суток после оперативного вмешательства.

4. Прием Стимола® не приводит к негативным изменениям липидного и углеводного обмена, нормализует азотистый обмен и может назначаться всем больным, оперированным по поводу МЖ.