Газета «Новости медицины и фармации» 16 (290) 2009

Продолжение.
Начало в № 11 12, 2009

В целях уточнения показаний для целевой патогенетической терапии и прогнозирования функционального и клинического эффекта систематического курса лечения бронхообструктивного синдрома по результатам бронходилатационного теста проводили математическое моделирование, о результатах которого мы сообщали ранее. 

Состояние мукоцилиарного транспорта определяли при помощи сахаринового теста.

Результаты исследования

 Оценка эффективности лечения ТБ легких по ряду клинико рентгенологических показателей является общепринятой и традиционной. Мониторинг за процессом заживления полостей распада, очагов бронхогенной диссеминации, сроками прекращения явлений интоксикации и абациллирования позволяет объективно судить о тенденциях туберкулеза в условиях сравниваемых режимов лечения. Между тем такая методика определения результатов лечения не вполне отвечает статистически достоверным критериям точности, поскольку в формировании клинических и рентгенологических признаков принимают участие многие трудно учитываемые факторы. 

Ранее было доказано, что центральным звеном патогенеза эпидемического туберкулеза является БОС. Именно поэтому поставленную цель — повышение эффективности лечения в целом — мы попытались достичь, используя известные и авторские способы коррекции нарушений бронхиальной проходимости. Общая эффективность лечения ТБ по конечным результатам опосредована через благоприятные изменения функционального состояния легких. В связи c этим не вызывает сомнений, что наиболее адекватной методикой интегральной оценки эффективности лечения БОС является исследование ФВД с обязательным определением динамических объемов легких (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75), достаточно полно характеризующих состояние бронхиальной проходимости. При определении показаний перед назначением систематических курсов патогенетической терапии БОС проводили компьютерное исследование ФВД в условиях бронходилатационного теста (БДТ) с 2 ингаляционными дозами комбинации ипратропиум бромид + фенотерол. Представленные ранее данные убедительно показывают, что ожидаемый эффект патогенетической терапии БОС можно прогнозировать на основе математических моделей, реализуемых по результатам БДТ. При определении показаний к лечению БОС и выборе лечебного комплекса важнейшее значение имели клинико рентгенологические признаки и степень нарушения системы внешнего дыхания. 

У больных ТБ легких с умеренным распространением патологического процесса при наличии БОС I–II степени можно было ограничиться применением бронходилататоров двойного действия (комбинация ипратропиум бромид + фенотерол) — 1 й режим, «БД». 

У больных с распространенными формами ТБ, осложненными БОС II и III степени, имелись прямые показания к использованию авторского способа лечения БОС, который наряду с химиотерапией включает применение кортикостероидов (в нашей работе — преднизолона внутрь, по 30 мг в сутки в утренние часы, ежедневно или через день) продолжительностью 2–3 месяца в сочетании с ингаляционными бронходилататорами двойного действия (комбинация ипратропиум бромид + фенотерол по 2 ингаляционные дозы 3 раза в день в течение не менее 2–3 месяцев). Этот режим лечения обозначен аббревиатурой «КС + БД». 

Больные распространенными формами ТБ, осложненными тяжелыми проявлениями БОС и признаками мукоцилиарной недостаточности, получали максимальный режим патогенетического лечения БОС, который включал назначение бронходилататоров (БД), кортикостероидов (КС) и муколитиков (МЛ). Режим обозначен «БД + КС + МЛ». 

Группу «0» — контрольную — составили 49 больных, рандомизированных по полу, возрасту, клинической форме ТБ и основным клинико­рентгенологическим и функциональным признакам заболевания.

Анализ полученных результатов

 Сравнительная оценка 3 режимов целевой патогенетической терапии (рис. 5), проведенная по величинам ОФВ1, показала, что все использованные методики оказывают выраженный статистически достоверный реабилитационный эффект и способствуют полному или частичному восстановлению состояния бронхиальной проходимости. 

Данные функционального мониторинга за результатами лечения больных контрольной («0») группы свидетельствуют о том, что химиотерапия в чистом виде, не подкрепленная патогенетическим лечением БОС, не способствовала восстановлению функционального состояния легких. Более того, после завершения фазы интенсивной химиотерапии произошло достоверное уменьшение ОФВ1, что указывает на отрицательное влияние химиопрепаратов на состояние бронхиальной проходимости. Динамика других показателей ФВД под влиянием химиотерапии была несущественной. 

Систематический курс лечения БОС с использованием бронходилататоров двойного действия способствует достоверному увеличению ПОС и МОС50, характеризующих состояние бронхиальной проходимости. Лечебный эффект БД иллюстрирован также положительной динамикой ОФВ1, ФЖЕЛ и МОС25. Выраженная положительная тенденция увеличения ЖЕЛ и МОС75 не достигала, однако, уровня статистической значимости. Известно, что снижение ЖЕЛ в острой фазе ТБ процесса во многом обусловлено уменьшением воздухонаполнения легких в результате заполнения альвеол воспалительным экстравазатом с развитием обширных зон инфильтрации легочной ткани. Поскольку бронходилататоры не обладают прямым противовоспалительным действием, тенденция к увеличению ЖЕЛ объяснима, в основном, уменьшением зон ателектатических изменений в результате восстановления бронхиальной проходимости. 

Недостоверное увеличение МОС75 в процессе лечения БОС свидетельствует о слабой реакции дистальных отделов дыхательных путей на действие бронходилатирующих препаратов. Это обусловлено тем, что в патогенезе закупорки мелких бронхов при ТБ легких наряду с бронхоспазмом важное значение имеют воспалительный, обтурационный компоненты и компрессия просвета бронхов в результате прямого сдавления их стенок воспалительным экссудатом. Экстрабронхиальный механизм бронхообструкции на уровне мелких бронхов приобретает большое значение и потому, что, по нашим данным, в числе других морфологических признаков БОС инфильтрация легочной ткани к началу лечения выявлена у 95,25 % больных. 

Результаты лечения БОС у больных ТБ легких с использованием авторского способа, включающего кортикостероиды (КС) и бронходилататоры (БД), убедительно подтверждают его эффективность, которая проявилась в достоверном увеличении 5 основных показателей ФВД. Важно отметить, что применение лечебного режима (КС + БД) обеспечивает более выраженный эффект реабилитации функционального состояния бронхолегочной системы в целом, о чем свидетельствует достоверное увеличение ЖЕЛ и МОС75. Этот результат не достигался на фоне бронходилататоров без использования кортикостероидов. 

Результаты клинико функциональной оценки 3 го режима (БД + КС + МЛ) свидетельствуют о том, что этот режим лечения способствует достоверному приросту ОФВ1, ПОС и МОС75. Остальные показатели ФВД, и особенно МОС50 и ФЖЕЛ, также увеличились, но в пределах недостоверных изменений. 

В объединенной группе больных по итогам завершенного курса лечения с использованием 3 режимов патогенетической терапии наблюдалось достоверное увеличение показателей ФВД. Значимость результатов патогенетической терапии возрастает при сравнении с незначительными изменениями показателей ФВД на фоне стандартной химиотерапии, без дополнения ее методами коррекции БОС. 

Анализ полученных данных с учетом статистической обработки материалов исследований убедительно показал, что каждый из 3 сравниваемых режимов патогенетического лечения БОС оказывал достоверное положительное влияние на функциональное состояние легких. Наиболее выраженным реабилитационным эффектом обладает лечебный режим, включающий кортикостероиды и бронходилататоры. Хорошие результаты достигались также на фоне монотерапии бронходилататорами. Дополнение патогенетического лечения муколитиками сопровождалось наиболее значительным восстановлением бронхиальной проходимости мелких бронхов (увеличение МОС75 с 78,6 ± 7,73 до 90,71 ± 7,54 % от должных величин). 

Сочетание стандартной химиотерапии с патогенетическим лечением БОС у больных ТБ легких способствовало сокращению сроков излечения, что проявилось в прекращении симптомов интоксикации, заживлении каверн, рассасывании очагов бронхогенной диссеминации и абациллировании больных на 2–3 месяца раньше, чем это достигалось в контрольной группе. 

Реабилитационный эффект патогенетической терапии БОС проявился значительным и статистически достоверным увеличением всех параметров ФВД и особенно тех, которые являются адекватными критериями состояния бронхиальной проходимости, а именно: ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75. Патогенетическая терапия способствовала быстрому исчезновению клинических, рентгенологических и функциональных признаков бронхообструктивного синдрома. 

Выводы

1. Реабилитационный эффект патогенетической терапии БОС проявился значительным и статистически достоверным увеличением всех параметров функции внешнего дыхания и особенно тех, которые являются адекватными критериями состояния бронхиальной проходимости, а именно: ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75. Патогенетическая терапия способствует быстрому исчезновению клинических, рентгенологических и функциональных признаков бронхообструктивного синдрома. 

2. Оптимальный результат лечения достигается при использовании авторского способа целевой патогенетической терапии бронхообструктивного синдрома, включающего кортикостероиды и бронходилататоры двойного действия, содержащие β2 агонисты и холинолитики. Дополнительное назначение амброксола гидрохлорида больным туберкулезом легких с симптомами мукоцилиарной недостаточности способствует более полному восстановлению бронхиальной проходимости в дистальных отделах дыхательных путей.

Тиотропиум в лечении бронхообструктивного синдрома при туберкулезе легких

Патогенез бронхообструктивного синдрома (БОС) в острой фазе впервые выявленного туберкулеза достаточно сложный. Он включает воспалительные инфильтративно фибринозные, казеозные и деструктивные изменения в стенках бронхов, продолжительный спазм гладкой мускулатуры бронхов, аспирационный, ателектатический компоненты бронхообструкции и экспираторный коллапс бронхов с развитием синдрома гиперинфляции (обструктивной эмфиземы) легких. В результате мукоцилиарной недостаточности (МЦН), возникающей на фоне интоксикации, происходит нарушение процессов очищения бронхов от слизи, гнойных и казеозных масс. 

По мере затихания острых воспалительных изменений в легочной ткани наблюдается частичное восстановление бронхиальной проходимости за счет обратимых компонентов бронхообструкции (БО): рассасывание инфильтрации, уменьшение спастической реакции гладкой мускулатуры бронхов. Тем не менее БОС продолжает определяться в течение всего курса химиотерапии и долгое время после его окончания, особенно в тех случаях, когда исходом туберкулеза явились значительные остаточные изменения в виде фиброза, очагов бронхогенной диссеминации, эмфиземы, пневмосклероза и плевральных сращений. 

У больных эпидемическими формами туберкулеза БОС возникает остро и проявляется в полном объеме с началом заболевания. Методика лечения БОС в острой фазе его развития на фоне интенсивной фазы химиотерапии нами изложена выше. Она включала бронходил таторы короткого действия (β2 агонисты в сочетании с ипратропиумом), кортикостероиды и муколитики (амброксол) по показаниям. 

Начиная с 3–4 го месяцев стандартного курса химиотерапии у большинства больных достигалось прекращение бактериовыделения, стихание воспалительных изменений в легочной ткани и дыхательных путях. Дальнейшее лечение антимикобактериальными препаратами проводят в поддерживающем режиме. Именно на этапе «долечивания», когда сняты явления интоксикации и химиопрепараты назначают в интермиттирующем режиме (через день или два раза в неделю), чаще проявляются аллергические побочные реакции на антимикобактериальные препараты, которые сопровождаются усилением бронхоспазма. На этом втором этапе химиотерапии (ХТ) препаратом выбора для лечения БОС является тиотропиум. 

Тиотропиум применяют 1 раз в сутки по 18 мкг через порошковый капсульный ингалятор. 

Тиотропиум является антихолинергическим бронходилататором, оказывающим избирательное холинолитическое воздействие преимущественно на мускариновые рецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре бронхов

(М3 рецепторы). Тиотропиум прекращает действие четырех патогенетических механизмов бронхиальной обструкции, обусловленных гиперреактивностью парасимпатической иннервации дыхательных путей. К ним относятся: бронхоспазм, гиперсекреция слизи бокаловидными железами бронхиальных стенок, активация афферентных окончаний вагуса в туссогенных зонах, набухание слизистых оболочек дыхательных путей в результате расширения сосудов. 

Принципиальные схемы холинергической иннервации бронхов представлены на рис. 6 и 7. 

Из представленных данных видно, что повышенная возбудимость парасимпатических нейронов в сочетании с гиперреактивностью холинергических рецепторов дыхательных путей занимает центральное место в развитии бронхиальной обструкции. 

При систематическом применении тиотропиума в дозе 18 мкг в сутки достигается стойкое увеличение ОФВ1, ПОС выдоха. Уменьшение остаточной емкости легких и резервного объема вдоха под воздействием тиотропиума сопровождается уменьшением гиперинфляции, что влечет за собою повышение эффективности альвеолярной вентиляции и оксигенации крови. На фоне систематического лечения тиотропиумом происходит стойкое снижение бронхиального сопротивления на выдохе и нормализация внутригрудного давления, что предотвращает развитие эмфиземы легких и нарушений гемодинамики в системе малого круга крово обращения.

В табл. 2 приведены показания для проведения систематических курсов лечения тиотропиумом больных туберкулезом легких, подразделенных на категории согласно приказу № 499 от 29.10.2007 г.

Предлагаемая система этапной патогенетической терапии БОС тесно интегрирована в стандартные схемы химиотерапии. Интенсивную фазу ХТ у впервые выявленных больных I, II и III категорий дополняли назначением бронходилататоров двойного действия, содержащих β2 агонисты и ипратропиум, кортикостероиды и муколитики, в соответствии с показаниями. Второй этап — фазу долечивания — дополняли курсами поддерживающей терапии БОС, оптимальным решением которой явилось систематическое применение тиотропиума в течение 2–5 месяцев в зависимости от категории больных. 

Патогенетическую терапию БОС у больных фиброзно кавернозным туберкулезом легких рекомендуется проводить в 2 этапа. В период обострения ТБ наряду с применением индивидуальных схем ХТ рекомендуется проводить интенсивное лечение БОС с использованием бронходилататоров двойного действия (комбинация ипратропиум бромид + фенотерол) и муколитиков (амброксола гидрохлорид). По мере наступления ремиссии ТБ рекомендуется продолжать лечение БОС. Препаратом выбора для проведения поддерживающего лечения БОС у больных фиброзно кавернозным ТБ в фазе ремиссии является тиотропиум. 

У больных цирротическими и диссеминированными формами ТБ с хроническим течением показано пожизненное применение тиотропиума при отсутствии противопоказаний. 

Группе больных, излеченных от ТБ, но имеющих большие остаточные туберкулезные изменения в виде фиброза, туберкулем, плотных очагов, обширных плевральных сращений с наличием сопутствующей эмфиземы, ХОЗЛ и нарушением ФВД, показано пожизненное применение тиотропиума 2 раза в год по 2–3 месяца. 

Перекисное окисление липидов (ПОЛ)

Способность КС стабилизировать мембраны важна не только для сохранения самих мембран. В момент повреждения сурфактантного покрытия альвеолярных стенок происходит активация ПОЛ. В процессе метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, в первую очередь арахидоновой кислоты, образуется три каскада биологически активных веществ: активные формы кислорода (эндоперекиси), простагландины и лейкотриены. Перекиси выполняют роль защитной антисептической реакции, если она проходит на молекулярном уровне под постоянным контролем антиоксидантной системы. Если, например, микроб или вирус касается альвеолярной мембраны в отдельно взятой точке, а ПОЛ выполняет иммунную роль универсального антисептического акта. И это хорошо. Но если, допустим, происходит разрушение сурфактанта в результате системного распада арахидоновой кислоты, то альвеолярная поверхность оказывается закисленной в результате образования большого количества эндоперекисей. Есть данные, что в глубине инфильтрата концентрация водородных ионов (рН) достигает значения 2,0. Почти чистая кислота. Кто выигрывает от такой антисептической реакции? Никто. Мы знаем, что МБТ выдерживают обработку перекисью, потому что они кислотоустойчивы. Поэтому даже крайняя степень закисления зоны воспаления при инфильтративном туберкулезе не оказывает сдерживающего влияния в отношении туберкулезной инфекции. А ткани легко погибают. Кроме того, кислая среда в глубине инфильтрата оказывает ингибирующее влияние на антибактериальные препараты, которыми мы пытаемся защитить больного. Антибиотики природного происхождения, такие как стрептомицин, канамицин, виомицин и фторхинолоны, в кислой среде не работают. Гидразид изоникатиновой кислоты и пиразинамид выдерживают слабокислую среду. Оптимум действия антибиотиков соответствует нейтральным значениям рН. Но в зоне воспаления этот оптимум никогда не выдерживается. Поэтому одной из причин неэффективности антибактериальной терапии, особенно с использованием естественных антибиотиков, является закисление зоны легочной ткани, охваченной острой воспалительной реакцией. Исходя из этих фактов, мы откладываем в своем сознании необходимость патогенетического воздействия, которое способствовало бы ощелачиванию зон воспаления и уменьшению его кислотного потенциала. Мы располагаем такими методами, и среди них следует обсудить лечебные свойства кортикостероидов (преднизолон). Нами разработан способ химиогормонотерапии ТБ, позволяющий значительно повысить эффективность лечения туберкулеза. Химиогормонотерапия ТБ по нашей методике успешно применяется фтизиатрами Донецкой области более 40 лет. Потребность в дополнении антибактериального лечения КС возросла в условиях эпидемии, поскольку в структуре заболеваемости стали преобладать остротекущие формы инфильтративного ТБ, при которых КС имеют абсолютные показания. В составе химиогормонотерапии КС значительно повышают эффективность антибактериальных препаратов, особенно при лечении ТБ в период эпидемии. Этот вопрос следует рассматривать в иммунологическом аспекте. Когда мы предложили расширить показания к химиогормонотерапии ТБ в период эпидемии ТБ именно в связи с патоморфозом ТБ, у нас появилось много оппонентов, возражающих против использования КС, особенно при казеозной пневмонии (КП). Их мотивация сводится к тому, что КП, по их мнению, развивается на фоне анергии в результате отсутствия иммунного ответа. Но такие слова, как анергия, гипоергия, гиперергия, должны быть наполнены качественным содержанием. Мы знаем, что инфильтративный ТБ в настоящее время протекает остро и тяжело с тенденцией перехода в КП. Возможно ли считать ТБ, который сопровождается развитием обширных зон острого экссудативно фибринозного воспаления, проявлением анергии? Конечно, нет. Воспалительный процесс, по существу, является морфологическим выражением иммунного ответа. Острые формы воспаления подтверждают гиперергический генез инфильтративного ТБ. Иммунный ответ при КП развивается по сценарию конфликта иммунной системы с эпидемическими штаммами МБТ. Но дело в том, что такого рода гиперергический ответ иммунной системы нецелесообразен, в нем не принимают участие Т лимфоциты и моноциты. В зоне воспалительных изменений при казеозной пневмонии можно не найти ни одной клетки Ланхганса — Пирогова. Вторым морфологическим признаком специфической воспалительной реакции при ТБ является образование казеозных масс. Но, как нами было показано ранее («Иммунологические аспекты фтизиатрии», 2003), в зоне острых воспалительных изменений имеется большое количество сгустков фибрина, что вполне соответствует экссудативно фибри ноидному воспалению. Фибрин — это не казеоз. Нами доказано, что казеоз — это комплекс антиген — антитело. В процессе выработки иммунного ответа Т лимфоциты под влиянием антигенного стимулирования микобактериями приходят в состояние иммунной гиперреактивности и начинают экспрессировать на своей поверхности антитела, тропные к антигенам возбудителя ТБ. Т лимфоциты и моноциты, вооруженные иммунологическими рецепторами к антигенам МБТ, приобретают способность к избирательному хемотаксису. Окружая очаг ТБ инфекции, Т лим фоциты и моноциты своими антителами приходят в соприкосновение с антигенами МБТ и образуют иммунные комплексы, которые формируют на поверхности МБТ белковую мембрану; она является первым проявлением барьерной функции иммунитета. В дальнейшем укрепление первого белкового барьера происходит за счет участия Т лимфоцитов, моноцитов и клеток Ланхганса в построении лимфомоноцитарной, а в дальнейшем — гигантоклеточной гранулемы.

Таков характер и последовательность тканевых реакций при благоприятном развитии иммунного ответа, вызванного неизмененными МБТ. Новые штаммы МБТ, устойчивые к антибактериальным препаратам (АБП), отличаются от классических МБТ Коховского образца иным антигенным составом. Туберкулез классический, который развивался в доантибактериальную эру, протекал по строго установленным правилам: в первых рядах иммунного ответа при ТБ легких двигались Т лимфоциты, затем — моноциты и альвеолярные макрофаги, которые принимали участие в создании туберкулезного бугорка. Гигантоклеточная капсула эпителиоидного бугорка изолировала микробную популяцию от кислорода и источников питания, способствуя переходу инфекции в неактивное состояние. Такой правильный и целесообразный иммунный ответ был характерен для ТБ в доантибактериальную эру. Вспышки ТБ и прежде регистрировались в различных странах, но они всегда имели тенденцию к спонтанному затиханию. Этот вопрос проанализировали в научной литературе: было доказано, что ни одна из эпидемий ТБ, которых были сотни в истории человечества, не продолжались больше 30–35 лет. Прогноз данной эпидемии, зарегистрированной в Украине в 1995 году, остается не определенным. Оставляя в стороне отдельную проблему ТБ, ассоциированного с ВИЧ инфекцией, берусь утверждать, что основным движущим фактором данной эпидемии ТБ является стремительный рост лекарственно устойчивых штаммов МБТ — иных, враждебных иммунной системе. Поэтому иммунитет толерантности, описанный П. Медаваром (1953), в доантибактериальную эру проявлялся у инфицированных людей здоровым бактерионосительством или благоприятным течением ТБ. В настоящее время он сменился реакциями конфликта, на фоне которых туберкулезный процесс протекает злокачественно и сопровождается развитием обширных зон инфиль тративно­фибринозного воспаления с наклонностью к острому расплавлению легочной ткани вследствие того, что клеточное звено иммунитета реагирует по неспецифическому типу: массовой миграцией в зону воспаления нейтрофилов, имеющих сомнительное отношение к противотуберкулезному иммунитету. Универсальным стимулом к хемотаксису нейтрофилов является кислая среда очага воспаления. Таким образом, реактивность организма больных острыми формами туберкулеза, и особенно при казеозной пневмонии, высокая, но она неспецифическая и поэтому неэффективна в иммунологическом отношении. Утверждать, как это делают многие, что КП развивается на фоне анергии, неверно. Беда в том, что реактивность иммунной системы при КП слишком большая, ее следствием является развитие обширных зон экссудативно фибринозного воспаления, активация фибринолитической активности, выработкой излишне больших количеств бесхозных при ТБ нейтрофильных лейкоцитов и их массовой миграцией в зону туберкулезного инфильтрата. Такую измененную и вредную по своим последствиям гиперреактивность надо обрывать назначением кортикостероидов. На большом клиническом материале мы убедились, что оптимальный лечебный эффект при ТБ достигается только при сочетании противотуберкулезных препаратов с преднизолоном. Наша авторская методика химиогормонотерапии, защищенная патентом № 132421, получила широкое распространение не только в Донецкой области. Мы хотели бы избежать многословия, но оно необходимо для убеждения слушателей в том, что КС совершенно необходимы для лечения острых форм ТБ, особенно при КП. Быстро текущие формы инфильтративного туберкулеза в настоящее время являются иллюстрацией высочайшей гиперергии низкого качества. Ведь правильный иммунный ответ к ревертантной туберкулезной инфекции на внедрение в организм штаммов МБТ, которые мутировали под влиянием противотуберкулезных препаратов (ПТП), так быстро не развивается. Вместо нормального иммунного ответа мы видим скандал «в хорошем семействе», иммунная система идет на громкий конфликт с новыми, чужими по антигенному составу МБТ. Пытаясь обосновать цели лечения, следует иметь в виду, что мы лечим не синдромы заболевания, а туберкулез, осложненный бронхообструктивным, интоксикационным и другими синдромами. При этом мы не отказываемся от проведения стандартной химиотерапии. Но в нестандартных клинических ситуациях мы рекомендуем альтернативные режимы химиотерапии, которые нашли полное отражение в цикле клинических лекций, опубликованных в журнале «Новости медицины и фармации» (2008). Стандартная химиотерапия в чистом виде — это 4–5 ПТП, принятых внутрь. Но энтеральный путь введения ПТП не всегда эффективен, а в ряде случаев нежелателен, например при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при заболеваниях печени и поджелудочной железы. Больным генерализованными формами ТБ ПТП необходимо вводить туда, где циркулирует инфекция, а именно внутривенно. Для повышения концентрации ПТП в зоне очагов инфекции мы широко используем органный электрофорез (ОЭФ). Любая форма оптимизации химиотерапии, учитывающая клиническую ситуацию и особенности патогенеза ТБ относится к разделу этиопатогенетической терапии. Мы этот вопрос не будем углублять, поскольку наша задача — не антибактериальная, а патогенетическая терапия. Наша методика комплексного лечения ТБ, заключается в том, что в острой фазе интенсивного лечения мы обязательно дополняем антимикобактериальную терапию назначением КС в составе химиогормонотерапии, а через 4 часа после перорального приема преднизолона (в дозе 20–30 мг) и через 2 часа после энтерального введения ПТП проводим сеанс органного электрофореза. Во время проведения гальванизации происходит электроэлиминация антибиотиков из сосудистого русла малого круга кровообращения, за счет чего создается высокая концентрация ПТП в очаге туберкулезной инфекции. Органный электрофорез интересен не только как способ оптимизации антибактериальной терапии. В процессе гальванизации происходит замена кислых ионов, поддерживающих воспалительную реакцию, на щелочные, заряженные положительно. Мы не касаемся антибиотиков; с ними все ясно: положительно заряженные ионы будут перемещаться к отрицательному электроду, а отрицательно заряженные антибиотики — направляться к положительному электроду. Аналогичным образом в поле постоянного тока будет проходить селекция всех ионов, имеющих соответствующий заряд. После сеанса электрофореза происходит обновление ионного состава зоны воспаления с изменением рН в сторону 7,4. Как только нам удастся уменьшить кислотность очага воспаления, создаются условия для его рассасывания. Воспаление, эндоваскулит, гиперемия сосудистых стенок поддерживаются кислой реакцией гуморальных сред. Пока не будет достигнута нормализация кислотно щелочного баланса в зоне воспаления, эффекта от лечения не будет. К тому же кислая среда резко ослабляет действие ПТП, особенно естественных антибиотиков, таких как стрептомицин, канамицин и фторхинолоны. Таким образом, органным электрофорезом достигается несколько лечебных эффектов: 1 — депонирование высокой концентрации ПТП в зоне очага ТБ инфекции, 2 — нейтрализация кислой среды в зоне воспаления, 3 — создание оптимальных по значениям рН условий для действия ПТП. Кроме того, происходит движение плазмы и межклеточной жидкости. Из зоны воспаления уходят поврежденные белки, в основном глобулины, которые замещаются энергетически активными альбуминами. Проводится бесплатно в естественных условиях плазмаферез. Ведь было целое направление в лечении ТБ: гемосорбция, плазмоферез с использованием специальных дорогостоящих фильтров, улавливающих токсины и антигены. Это направление не получило большого распространения. 

Новые возможности повышения эффективности АБТ не только при ТБ, но и у больных пневмонией появились в связи с применением амброксола гидрохлорида. Его назначают давно для нормализации функции цилиарных клеток слизистой оболочки бронхов и восстановления секреторной функции бронхиальных желез в случае мукоцилиарной недостаточности с нарушением клиренса бронхов. Но имеются уже десятки зарубежных публикаций, в которых доказано, что назначение АБП совместно с амброксола гидрохлоридом при пневмонии обеспечивает быстрое излечение больного. Положительное влияние амброксола гидрохлорида обеспечивается его пенетрирующим эффектом в результате усиления секреции бронхиальных желез. Поскольку сырьем для бронхиального секрета является плазма крови, содержащая бактерицидную концентрацию антибиотиков, то синтезируемый в условиях АБТ секрет слизистых, и особенно серозных желез, доставляет АБП на поверхность слизистой оболочки бронхов. Поэтому назначение амброксола гидрохлорида показано не только при пневмонии и ТБ легких, но и при ХОЗЛ. 

Амброксола гидрохлорид активирует синтез и выделение сурфактанта. Альвеолоциты второго порядка являются на самом деле альвеолярными железами, физиологической функцией которых является выработка сурфактанта. Но сырьем для сурфактанта является все та же плазма крови. Назначение амброксола гидрохлорида на фоне АБТ сопровождается увеличением в 2 раза продукции сурфактанта с выходом на альвеолярную поверхность антибактериальных препаратов. Следует иметь в виду, что АБП действуют эффективнее, сильнее, если они обладают тропностью к биологическим мембранам. Сурфактант является типичной биологической мембраной. Воспалительный процесс в легких любой этиологии начинается с поражения альвеолярных мембран. Но если при ТБ и пневмонии мы дополним АБТ назначением амброксола гидрохлорида, произойдет увеличение продукции сурфактанта, в котором уже находятся АБП, включенные в состав фосфолипидного слоя. В настоящее время медицинская наука идет по пути повышения противомикробной активности АБП за счет использования липидных носителей. Грубо говоря, смешивают, например, рифампицин с альвеофактом, представляющим собой сурфактант, полученный из легких крупного рогатого скота. Антибиотик, включенный в состав липидных микросом, обладает высокой адгезивной способностью и избирательной тропностью к липидным мембранам. Бактерицидные свойства антибиотика, вошедшего в состав липидной мембраны, значительно повышаются. Но нам не нужно ждать пока фармацевтическая промышленность обеспечит нас чрезвычайно дорогими препаратами, посаженными на жировые носители. Это природа сделает сама, если мы проводим патогенетическое лечение. Назначая амброксола гидрохлорид, мы достигаем много лечебных эффектов. Во первых, происходит нормализация дренажной функции бронхов. И кроме того, достигается значительное умножение силы действия антибиотика за счет того, что в альвеолоцитах второго порядка сама природа посадит антибиотики на жировой носитель, обеспечив им высокую липотропность. Важным условием эффективности многих лекарственных препаратов является согласование способов их введения в организм больного с суточным ритмом биологической активности человека. Это особенно относится к кортикостероидам; их нужно назначать в фазе повышения эндогенной продукции кортизола, который начинает работать с 7:00 утра. Максимум действия кортизола достигается к 11:00. До 14:00 наблюдается плато — высокая концентрация эндогенных кортикостероидов без дальнейшего их подъема, а с 14:00 отмечается медленное снижение концентрации собственного кортизола в плазме крови. Иммунная система работает в ином ритме: наибольшая активность ее, особенно в клеточном звене иммунного ответа, наблюдается с 3:00 до 5:00. Днем, особенно в первой половине дня, на фоне высокой продукции эндогенного кортизола иммунная система практически не функционирует. Кортикостероиды в целом оказывают выраженное ингибирующее влияние на иммунную систему, и в основном на клеточное звено иммунитета. Этим можно объяснить всестороннее противовоспалительное действие КС. Все экстренные хирургические вмешательства по поводу гнойно воспалительных процессов выполняются с 3:00 до 5:00. Поэтому не надо нарушать этот естественный ритм КС. 

Несмотря на большое многообразие клинических признаков ТБ в период эпидемии, мы выделили 4 основных синдрома патогенеза ТБ. Как видно из рис. 1, центральным звеном патогенеза ТБ является БОС. Если удается в процессе лечения нормализовать бронхиальную проходимость и дренажную функцию легких, то создаются благоприятные условия для более эффективного очищения каверн с освобождением больного от огромной микробной популяции, продуктов распада и воспалительных цитокинов. Всасывание токсических продуктов МБТ стенками каверн прекращается. Уменьшается угроза лимфогематогенного распространения МБТ и токсических продуктов воспаления, в связи с чем интоксикационный синдром не развивается. Активация функции мукоцилиарного аппарата предотвращает эндобронхиальное рассеивание МБТ. В процессе комплексного лечения БОС достигается нормализация дренажной функции бронхов и создаются условия для выведения во внешнюю среду из зоны деструктивных изменений не только живых, но и убитых МБТ. Значительное уменьшение численности микробной популяции в каверне сопровождается прекращением распространения МБТ лимфогематогенным путем. Становится невозможной бактериемия и генерализация инфекции. МБТ легко покидают каверну через открытые дренирующиеся бронхи, и благодаря работе мукоцилиарного аппарата микробная популяция покидает организм больного. Эффективный дренаж каверны способствует прекращению интоксикационного синдрома. Отменяется заказ в костный мозг на производство лейкоцитов, в результате чего восстанавливается эритропоэз гемоцитобластами костного мозга. Потребность в кислороде долго сохраняется, и она постепенно удовлетворяется возрастающей продукцией эритроцитов. Следует заметить, что эритроцит не является клеткой в полном смысле этого слова. Он не содержит ядра, не имеет митохондрий. Скромные энергетические потребности эритроцита покрываются на 96 % за счет анаэробного гликолиза. Аэробное дыхание в эритроците составляет 4 %. Эритроцит не способен к репродукции, но он идеально выполняет свою основную функцию, являясь простым контейнером по транспортировке кислорода. Благодаря химической связи с гемоглобином, эритроцит поглощает кислорода в 60 раз больше, чем его содержится в плазме крови. Располагая фантастической кислородной емкостью, сам эритроцит потребляет всего лишь 4 % транспортируемого им кислорода и использует его для поддержания жизнедеятельности своих структурных элементов и для выполнения функций поглощения и выделения кислорода, защиты себя от возможного усиления эндоперекисных процессов. Универсальный механизм повреждения в обычных клетках заключается в нарушении аэробного дыхания с разобщением процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях, а у эритроцита ничего этого нет. Поэтому эритроцит обладает высокой устойчивостью к действию повреждающих факторов. В связи с этим развитие синдрома острой анемизации больных казеозной пневмонией нельзя объяснить их повреждением в результате интоксикации. Резкое снижение содержания эритроцитов в периферической крови в 2–2,5 раза является прямым следствием переключения эритропоэза в гемоцитобластах на ускоренную продукцию лейкоцитов. Пропорционально уменьшается кислородная емкость крови, развивается гипоксемия и тканевая гипоксия, от которой страдает прежде всего центральная нервная система.

В условиях гипоксии нарушаются процессы фосфорилирования, истощаются запасы биологической энергии (АТФ), прекращаются анаболические реакции, нарушается синтез белков, ферментов, гормонов, факторов иммунитета. 

Основная задача данного цикла лекций заключается в том, чтобы наше описание синдромов патогенеза ТБ послужило стимулом для разработки конкретных медицинских указаний по использованию медикаментозных и других рекомендаций для коррекции соответствующих нарушений. 

Какие компоненты БОС нуждаются в лечении? При БОС бронхи, предназначенные для очищения легких за счет функции мукоцилиарного аппарата, не справляются с этой функцией, тем более что мокрота не выводится из каверны еще и потому, что дренажный бронх не справляется со своей функцией. Он часто закрыт полностью или частично в результате воспалительного процесса и обтурации гнойными пробками. Поэтому основная целевая задача при лечении БОС заключается в восстановлении бронхиальной проходимости. Но главное состоит в коррекции дренажной функции бронхов, которая включает и состояние бронхиальной проходимости и мукоцилиарный клиренс. Мы располагаем такими методами лечения, которые позволяют ликвидировать нарушения дренажной функции бронхов. Коррекция нарушений бронхиальной проходимости достигается при использовании бронходилатирующих препаратов, среди которых препаратами первого выбора являются β2 агонисты, поскольку они обладают противовоспалительным действием, и они же оказывают прямое бронходилатирующее действие, расслабляя гладкую мускулатуру в стенках мелких и средних бронхов. Бронхолитический эффект β2 агонистов может быть значительно усилен за счет совместного применения β2 агонистов и холинолитиков (ипратропиум бромид и тиотропиум бромид). Это объясняется тем, что выключение блуждающего нерва из нейрорефлекторной регуляции бронхиального тонуса приводит к усилению действия симпатической нервной системы. Достигается функциональный синергизм β2 агонистов и холинолитиков. В связи с этим при лечении бронхообструкции предпочтительнее использовать комбинированные бронхолитики. Лучшим бронходилататором двойного действия является комбинация препаратов, содержащая 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида.

Мы рассмотрели предметно лечение БОС, но на самом деле разобрали лечение ТБ легких, осложненного бронхообструктивным синдромом. Если мы наряду с АБТ проводим противовоспалительую терапию, то делаем все, что должны сделать врачи при лечении острого воспалительного процесса в легких. При дальнейшем изучении проблемы мы рассмотрим лечебные рекомендации, которые следуют непосредственно за диагностикой соответствующего синдрома ТБ. 

Патогенетическое лечение туберкулеза легких, осложненного интоксикационным синдромом

Традиционно основу дезинтоксикационной терапии составляют внутривенные вливания кровозаменяющих растворов в сочетании с диуретиками. Для восстановления дезинтоксикационной функции печени используют гепатопротекторы. Можно вводить больному препараты, уменьшающие последствия токсического действия МБТ на почки, сердечно сосудистую и нервную систему. Такая тактика в клиническом смысле оправдана и целесообразна, но не всегда эффективна, потому что клинический подход опирается в основном на симптомы нарушения функции отдельных органов и систем. 

Между тем базисным механизмом в интоксикационном синдроме при туберкулезе является цитотоксическая гипоксия, которая возникает в результате нарушения аэробного дыхания клеток организма, особенно тех, нормальная жизнедеятельность которых зависит от поступления и использования кислорода из крови в митохондрии клеток. Нарушение процесса движения кислорода в цепи дыхательных ферментов в результате интоксикации чаще происходит на уровне третьего цитохрома С. Эффективная коррекция такого нарушения тканевого дыхания достигается назначением препарата цитохром по 4–8 мл раствора для инъекций внутримышечно, 1–2 раза в день. Важным этиологическим фактором цитотоксической гипоксии является полихимиотерапия. Смысл термина «антибиотик» предполагает, что препарат направлен против главных проявлений жизнедеятельности. Для аэробного дыхания в тканях антибиотики — это смерть. Токсическое действие ПТП может проявиться более ярко при использовании резервных антибактериальных препаратов широкого спектра действия в случае лечения мультирезистентного туберкулеза. Если больной будет принимать по 7–8 препаратов в течение 24 месяцев, трудно представить, что произойдет с аэробным дыханием организма. Цитотоксическая гипоксия влечет за собой целый ряд патологических изменений, таких как прекращение аэробного дыхания, и прерывается синтез АТФ. Запасы биологической энергии с этого момента начинают истощаться. Цитотоксическая гипоксия сопровождается гипертермией потому, что в результате нарушения сопряжения окисления и фосфорилирования нарушается аккумуляция энергии в макроэргических связях АТФ. Поскольку окисление продолжается и вся энергия метаболизма органических субстратов превращается в физическое тепло, происходит значительное повышение температуры тела. Таким образом, длительная лихорадка является неотъемлемым компонентом интоксикационного синдрома. Если у больного ТБ развивается цитотоксическая гипоксия, это чревато тяжелыми последствиями. Разбирая патогенетическую основу интоксикационного синдрома, хотим предложить эффективные методы лечения каждого компонента. Наиболее тяжелое нарушение клеточного дыхания наблюдается при казеозной пневмонии. Больной находится в состоянии энергетического кризиса. Отсутствие энергии в митохондриях сопровождается прекращением всех процессов, свойственных энергетическому аппарату клеток. Прекращается синтез ДНК, РНК, сложных белков и АТФ. Одним из тяжелых осложнений цитотоксической гипоксии является закисление организма, в результате чего снижается эффективность действия ПТП (за исключением пиразинамида). Изменение рН крови, плазмы и тканей в кислую сторону способствует прогрессированию воспалительных изменений. Кислая среда способствует распаду и расплавлению легочной ткани, так как в кислых условиях протеолитические ферменты работают более эффективно. Протеазы имеются и у здоровых людей, но в острой фазе ТБ в плазме крови и в тканях концентрация протеаз возрастает, особенно в случае массовой миграции нейтрофилов в зону воспалительного процесса. Низкие значения рН в зоне воспаления способствуют также значительному усилению протеолитической активности протеаз. Для обозначения остроты течения туберкулеза мы нередко используем термин «интоксикация», не пытаясь раскрыть его сущность. Интоксикационный синдром проще объяснить только действием токсинов МБТ, которые распространяются из очага ТБ инфекции. По данным ученых ЦНИИТ РФ (В.И. Чуканов), инфильтративный ТБ осложняется бактериемией более чем в 70 % случаев. Генерализованные формы туберкулеза всегда сопровождает перманентная бактериемия; их следует рассматривать как проявление туберкулезного сепсиса. Поэтому не следует надеяться, что избавить больного ТБ от интоксикации можно путем систематических внутривенных инфузий дезинтоксикационных растворов (реосорбилакт).

 Продолжение следует