Газета «Новости медицины и фармации» 16 (290) 2009

Метаболизм тиамина при пе­р­оральном введении начинается уже в просвете кишечника тиаминазами, выделяемыми микрофлорой.
Но основной пул поступившего извне тиамина метаболизируется в печени с образованием ряда производных, в том числе 3-(2′-метил-4′-амино-5′-пиримидилметил)-4-метилтиазол-5-уксусной кислоты, 2-метил-4-амино-5-формиламинометилпиримидина, 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола [40]. Метаболизм тиамина продолжается при присоединении к нему остатка фосфорной кислоты, то есть фосфорилированием при участии фермента тиаминкиназы. В результате образуются биологически активные формы тиамина — тиамин моно-, ди- и/или трифосфат (TMP, TDP, TTP). Именно в этих формах витамин В1 осуществляет свою функцию в качестве коэнзима, участвуя в переносе двууглеродных фрагментов во внутриклеточных процессах [41].

Выводится тиамин из организма в основном через почки, поэтому уровень активности водно-солевого (ионно-солевого) обмена может достаточно существенно влиять на среднее время пребывания вещества в организме, что обычно в фармакокинетике обозначается как показатель MRT или время полувыведения из организма (T1/2). При этом период полувыведения фосфорилированных форм тиамина (тиамина моно- и дифосфата) больше, чем у нефосфорилированного тиамина, а после приема внутрь они экскретируются медленнее, чем после внутривенного введения [42].

Наблюдается обратная корреляция между уровнем тиаминдифосфата в плазме крови и почечной экскрецией тиамина [43].
Имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке Украины препараты (кокарбоксилазы различных производителей, тиамина хлорид), содержащие водорастворимый тиамин, а также тиамин в комплексе с другими витаминами (нейромультивит, нервиплекс, неуробекс, бековит, мультитабс, нейрорубин форте лактаб, нейрон) используются все реже, поскольку по своим кинетическим свойствам полноценно не отвечают требованиям к современным нейротропным препаратам:
1) у водорастворимого тиамина очень низкая биодоступность, которая не превышает 10 % от принятой внутрь дозы;
2) плохая проницаемость (не более 8–15 мг в сутки) через слизистую оболочку кишечника резко снижает перенос тиамина из ЖКТ в кровь, что не обеспечивает достижения терапевтической концентрации;
3) быстрый метаболизм уже в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) под воздействием фермента тиаминазы;
4) водорастворимый тиамин обладает высокой степенью метаболизма в печени и тканях, что препятствует созданию в таргетных клетках нервной системы необходимой концентрации.

Тиамин активно выводится с мочой в неизмененном и метаболизированном виде при создании высоких концентраций в крови. Парентеральное введение его водорастворимых форм в клинических условиях также существенно не повышает фармакокинетические параметры препаратов, в частности тканевую биодоступность в нервную ткань, что не дает возможности существенно повысить терапевтическую эффективность, поскольку даже при внутримышечном введении биодоступность водорастворимой формы тиамина не превышает 20 % [15].

Решение проблемы подходящими производными водорастворимых витаминов В1 не удалось. Однако химиками-синтетиками, предложив­шими группу жирорастворимых производных тиамина со значительно превосходящими фармакокинетическими свойствами, была оптимизирована биодоступность тиамина. Поиск и разработка субстанций с новыми свойствами уже хорошо известных фармацевтических препаратов кардинально изменили терапевтическую эффективность включающих их препаратов и сделали возможным существенно улучшить лечебные свойства таких «старых новых» препаратов. Одним из ярких примеров такого подхода является сегодняшнее видение лечения невропатий различного генеза с помощью липофильных тиаминов, которые значительно повысили комфортность жизни больных полиневропатиями.

Из синтезированных в 60-е годы японскими химиками в лаборатории фармацевтической компании Fujisawa Pharmaceutical Co. производных ти­амина особую популярность из-за их высокой эффективности приобрели следующие жирорастворимые (fat soluble) тиамины: S-benzoylthiamine monophosphate (BTMP), больше известный под торговым наименованием бенфотиамин, thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide (TTFD), который чаще встречается в литературе под названием юдолор, а также thioctothiamine, или неувита, чаще известный как октотиамин [5–7]. Кроме них известны также другие молекулы липофильных производных тиаминов, но они были синтезированы несколько позже, поэтому их изучение и внедрение актуализируется только сегодня: S-ацилтиамин (S-acylthi­amine — SAT), O,S-диацетилтиамин (O, S-diacetylthiamine — DAT), O,S-дибензоилтиамин (O,S-dibenzoyl­thiamine — DBT), циклотиамин (cyclothiamine), просультиамин (prosulthiamine), сальбутиамин (sulbuthi­amine) и др. [8, 9]. В последнее время ведутся интенсивные поиски и других липофильных производных тиамина, обладающих фармакологической активностью, но они как фармацевтические субстанции, а значит и лекарственные препараты, пока находятся на стадии доклинического изучения и разных фаз клинических испытаний.

На украинском рынке на сего­дняшний день жирорастворимых форм витамина B1 (ЖРФВ1) только три. Они представлены современными препаратами 4 фирм: Мильгамма (таблетки п/о, содержащие по 100 мг бенфотиамина, — Woerwag Pharma, Германия), энерион (таблетки, содержащие по 200 мг сальбутиамина, — Servier, Франция), нейробион (таблетки, содержащие 100 мг тиамина дисульфида, — «Никомед», Германия) и нейровитан (таблетки, содержащие по 25 мг октотиамина, — Al-Chicma, Иордания), которые получили наиболее широкое применение при лечении невропатий и других заболеваний обмена веществ. Однако, несмотря на содержание в каждом из них ЖРФВ1, по своим фармакокинетическим свойствам они довольно значительно различаются [3, 10].

При абсорбции ЖРФВ1 из ЖКТ они достаточно быстро и полно проникают в эпителиальные клетки кишечника, где превращаются в обычный тиамин. Частично еще в кишечнике обычный тиамин разрушается под воздействием фермента тиаминазы [11]. Однако в целом биодоступность бенфотиамина в 4–5 раз превышает таковую обычного водорастворимого тиамина [12], а по некоторым данным, его проницаемость в кровь при назначении высоких доз достигает почти 100 %.

Это обусловлено тем, что малые дозы витамина всасываются в кровь в тонкой (преимущественно в двенадцатиперстной) кишке путем активного транспорта, регулируемого ионами Na+, а с повышением дозы и ростом концентрации выше 2 мкмоль/л включается всасывание тиамина и путем обычной диффузии, то есть без энергетических затрат [12–14]. Бенфотиамину липофильные свойства придает бензольное кольцо, присоединенное к фосфотиамину (рис. 1). Благодаря его полярной фосфатной группе бенфотиамин легко растворяется и сохраняет стабильность в кислой среде в водных растворах. Этого, к сожалению, нельзя сказать о препаратах, включающих в свой состав обычные водорастворимые тиамины, поскольку их низкая биодоступность лишает возможности конкурировать по кинетическим и, соответственно, фармакодинамическим (лечебным) свойствам c препаратами 2-го поколения, содержащими жирорастворимые (липофильные) производные [7]. Фармакокинетические преимущества были неоднократно подтверждены экспериментальными данными и результатами многочисленных многоцентровых клинических исследований [16–20].

После перорального приема бенфотиамин неизмененным попадает в тонкий кишечник, где он всасывается пропорционально принятой дозе. Этому способствует то, что в слизистой оболочке кишечника под действием фермента фосфатазы от бенфотиамина (SBT-P) отщепляется фосфатная группа и образующийся S-бензоилтиамин (SBT), имея липофильные свойства, путем простой диффузии легко проникает через клеточные мембраны в клетки слизистой оболочки, а затем накапливается в крови. Из крови SBT распределяется, также путем диффузии, в целевые (таргетные) клетки (например, периферические нервы), где с помощью другого фермента — тио­эстеразы — происходит восстановительное отщепление бензольного кольца, в результате чего SBT превращается в обычный водорастворимый тиамин [21].

Следует также подчеркнуть, что препараты, содержащие жирорас­творимый бенфотиамин в таблетках, принимаемые перорально, обеспечивают более высокую концентрацию тиамина в плазме (в 1,7 раза) и в эритроцитах (в 2 раза), чем даже внутримышечное введение водорастворимого тиамина гидрохлорида (табл. 1) [22, 23].

Путем испытаний на добровольцах авторами было обнаружено, что биологическая активность бенфотиамина в дозе 40 мг выше, чем у водорастворимого тиамина в дозе 100 мг [24]. Более высокая клиническая эффективность бенфотиамина обусловлена также более высокой тканевой биодоступностью бенфотиамина: если у водорастворимого тиамина при невысоких плазменных концентрациях соотношение растворенного в плазме и накопившегося в эритроцитах вещества (Fэр) составляет 0,94, то у бенфотиамина при значительно более высоких плазменных уровнях показатель Fэр составляет 1,21. В результате на фоне приема бенфотиамина в эритроцитах достигается в 3 раза более высокое содержание тиамина [25].

К сожалению, значительно меньшей тканевой биодоступностью обладают такие жирорастворимые производные тиамина, которые содержат в своем составе дисульфидные со­единения: тиамина дисульфид и сальбутиамин (О-изобутирилтиамина дисульфид). Вполне возможно, что это аллилтиамин (тиамина аллил дисульфид), фурсултиамин (тиамина тетрагидрофурфурил) и сальбутиамин (О-изобутирилтиамина дисульфид), у которых особенности кинетики могут быть обусловлены наличием в структуре S-S мостика связи, который способен затруднять пассивную диффузию тиамина [26] и/или ослаблять действие некоторых ферментов по примеру дисульфирама (эспераль, тетурам и др.). Ближайшим аналогом бенфотиамина по фармакологическому действию является октотиамин. Так как в молекуле последнего имеется асимметричный атом углерода, реально этот препарат представляет собой смесь двух стереоизомеров. Так как на рецепторы организма человека всегда действует только один из стереоизомеров, второй в данном случае является в лучшем случае бесполезным балластом.
Вполне вероятно, что это является основной причиной более низкой биодоступности препаратов, содержащих субстанцию октотиамин, где тиамин находится в виде дисульфида (табл. 1) [27, 28].

Октотиамин является комплексом, который в своем составе содержит 2 компонента: производное тиамина — тиамина дисульфид и тиоктовую кислоту, соединенные между собой в одно химическое вещество. Такое техническое решение, без сомнений, в определенной степени повысило его биодоступность, поскольку соединение стало липофильным и более устойчивым к кишечной тиаминазе. Частично это затруднило его тканевую биодоступность для нейронов и клеток, их обслуживающих, поскольку доза ти­амина дисульфида в 1 таблетке только 25 мг и освобождается из комплекса тиамина дисульфид, биодоступность которого примерно в 11 раз уступает бенфотиамину (AUC для бенфотиамина 615,2 ± 203 нг/мл в час, для тиамина дисульфид (октотиамина) по тиамину — 55,7 ± 19,9нг/мл в час) (табл. 2). Полученные разными авторами результаты свидетельствуют о значительном преобладании фармакокинетических свойств бенфотиамина по сравнению с некоторыми другими производными тиамина — фурсултиамином и тиамина дисульфидом [12, 33–35].

В плазме крови после перорального приема препаратов по уровню концентрации преобладает свободная форма тиамина, а в форменных элементах, в частности в эритроцитах и лейкоцитах, накапливаются преимущественно фосфорные эфиры тиамина [36, 37]. Только спустя 5–7 дней после начала приема препаратов тиамина внутрь или его внутримышечного введения достигается устойчивая концентрация [38].

В организме тиамин распределяется достаточно равномерно с преобладанием более высоких уровней в печени, нервной ткани и особенно в сердце и скелетных мышцах. Обычно запас витамина В1 в организме взрослого человека приближается к 30 мг, а ежедневный оборот составляет около 1 мг [34, 39]. При избыточном поступлении тиамина его тканевые запасы перенасыщаются, вследствие чего активируются процессы водно-солевого обмена и повышается почечная экскреция, причем преобладающее количество препарата выделяется в неизмененном виде, а меньшая часть — в виде метаболитов.

Существенно различается степень насыщения тиамином как плазмы крови, так и таргетных клеток у различных препаратов, содержащих жирорастворимые производные витамина В1 — бенфотиамин и тиамина дисульфид. В табл. 3 приведены сравнительные данные двух присутствующих на рынке Украины фармацевтических препаратов, содержащих жирорастворимые тиамины.

Следовательно, липофильная форма тиамина в виде бенфотиамина наиболее полно отвечает требованиям кинетики к оптимальному препарату: имеет высокую биодоступность, быстро проникает в кровь и включается в метаболические процессы, что обеспечивает блокирование по предположению 3–4 основных, наиболее важных путей токсических влияний при диабетических нарушениях углеводного обмена на организм, представленных на рис. 3.

Следовательно, препараты, содержащие бенфотиамин, являются фармакокинетически наиболее приемлемыми протекторами развития полиневропатий различного генеза, способствующими нормализации энергетического, преимущественно углеводного обмена, поскольку, как видно из рис. 3, блокируют конечные продукты гликирования, оказывают положительные клинические эффекты, улучшая комфортность жизни пациентов, страдающих полиневропатиями. Результаты многочисленных фармакокинетических исследований доклинического и госпитального характера водорастворимых тиаминов и сравнительных исследований липофильных производных достаточно убедительно свидетельствуют о том, что бенфотиамин наиболее близок к самым желаемым оптимальным свойствам по фармакокинетике, в частности по общей и тканевой биодоступности, распределению по тканям и достижению таргетных, или целевых, клеток нервной системы, а также по среднему времени пребывания в организме и экскреции из него, что делает его наиболее привлекательным для успешной терапевтической эффективности.