Журнал «Внутренняя медицина» 4(16)-2009

Актуальність теми

Введення формулярної системи в Україні передбачає слідування стандартам якості надання медичної допомоги. Важливою складовою при цьому є забезпечення якісної допомоги хворим на цукровий діабет (ЦД) — тяжке захворювання, що обумовлює високу серцево-судинну захворюваність та смертність і є одним з найбільших тягарів для системи охорони здоров’я. Запорукою запобігання розвитку ускладнень цукрового діабету, серцево-судинної захворюваності та смертності є своєчасна та ефективна цукрознижувальна терапія.

Стандарти що існують на Україні по лікуванню цукрового діабету типу 2 на сьогодні чітко не прописані. Тому оптимальним варіантом терапії вбачається дотримування міжнародних рекомендацій із привнесенням до них національного колориту у вигляді застосування препаратів вітчизняного виробництва.

На сьогодні наявний широкий арсенал пероральних цукрознижувальних засобів:

— бігуаніди (метформін);

— похідні сульфосечовини;

— тіазолідиндіони (глітазони, активатори PPAR-γ-рецепторів);

— глініди (постпрандіальні стимулятори);

— інгібітори всмоктування вуглеводів зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (інгібітори α-глюкозидази).

Ще декілька груп (аналоги глюкагоноподібного пептиду, інгібітори дипептидази-4 та інші) нещодавно з’явилися у клінічній практиці або проходять клінічні випробування. Переважна більшість цих препаратів (за винятком ексанотиду) поки що недоступні у вітчизняній медичній практиці. Але протягом майбутнього десятиліття арсенал протидіабетичних засобів може значно розширитися. У той же час препарати, що сповільнюють всмоктування вуглеводів, згідно з результатами проведених клінічних досліджень, мають низьку й часто недостатню цукрознижувальну активність (табл. 1), у зв’язку з чим їх усе рідше рекомендують до застосування які антидіабетичні засоби. Ефективність інших препаратів є подібною, перевага препарату надається не за цукрознижувальною активністю, а за механізмом дії та впливом на супутні стани, серцево-судинну захворюваність та смертність.

Гіпоглікемізати за механізмом дії можна розподілити на два напрямки:

1) препарати, що зменшують інсулінорезистентність і підвищують периферичну утилізацію глюкози (бігуаніди, тіазолідиндіони);

2) препарати, що підвищують секрецію інсуліну (похідні сульфосечовини, глініди).

Розглядаючи еволюцію рекомендацій щодо початку терапії, слід зазначити, що ще зовсім недавно (до 2005 р.) медикаментозну терапію рекомендували розпочинати за умов неефективності протягом трьох-шести місяців немедикаментозних методів лікування.

На сьогодні рекомендують призначати метформін з моменту діагностики ЦД типу 2, не очікуючи на результат від модифікації способу життя. Більш агресивний підхід до початку терапії обумовлений результатами проведених досліджень, згідно з якими рекомендацій щодо модифікації способу життя тривало додержуються лише близько третини хворих, решта ж залишаються незахищеними.

Відповідно до загальноприйнятих міжнародних клінічних рекомендацій, першим кроком медикаментозної терапії є застосування метформіну (рис. 1).

Бігуаніди

Метформін — єдиний на сьогодні представник групи бігуанідів. Інші препарати даної групи в сучасній медичній практиці не застосовуються в зв’язку з характерними побічними явищами. Бігуаніди — найстаріша група пероральних засобів для терапії ЦД типу 2, але, незважаючи на це, метформін залишається пріоритетним препаратом у діабетології, причому роль його в останні роки постійно зростає. В усіх сучасних світових рекомендаціях пероральну терапію ЦД типу 2 рекомендують розпочинати саме з метформіну. На фармацевтичному ринку метформін представлений у формі таблеток по 500, 850 та 1000 мг. Такі варіанти дозування дозволяють провести титрування дози препарату та дібрати зручну схему для тривалої терапії.

Метформін має досить широкий спектр фармакодинамічних впливів, що направлені на зниження рівня глікемії. Серед основних — сповільнення всмоктування вуглеводів із ШКТ, сповільнення глюконеогенезу в печінці, активація анаеробного гліколізу та інші. Усі ці впливи реалізуються в периферичних тканинах, позапанкреатично, а отже, метформін не призводить до підвищення секреції інсуліну і швидкого виснаження компенсаторних секреторних можливостей інсулінопродукуючого апарату підшлункової залози.

Під час застосування метформіну необхідно дотримуватися певних правил. Перш за все використовувати у лікуванні терапевтичні дози метформіну — 1700–(2000–2550)–3000 мг на добу. Тривалий час у вітчизняній (і за кордоном) практиці було прийнято застосовувати менші дози метформіну. Однак у британському дослідженні UKPDS продемонстровано високу цукрознижувальну активність саме добових доз 2000–2550 мг. І, що ще більш важливо, за умов використання таких доз забезпечується максимальна профілактика розвитку хронічних діабетичних ускладнень. Окрім того, в цьому та багатьох інших дослідженнях було показано безпечність застосування наведених вище доз препаратів. Указана добова терапевтична доза розподіляється на два-три прийоми. Наявність ретардних форм метформіну робить можливим їх застосування один раз на добу. Відносно часто (до 20–25 % хворих) на початку застосування метформіну можливе виникнення побічних явищ з боку ШКТ: нудота, блювання, абдомінальний дискомфорт, метеоризм, проноси. Для запобігання цим небажаним побічним явищам початково метформін призначають у невеликій дозі — 250–500 мг один-два рази на добу. При початковому призначенні 1 раз на добу краще приймати метформін увечері. У подальшому, за умов задовільної переносимості, кожні 3–7 днів дозу титрують. Приймати метформін потрібно під час їжі, запиваючи достатньою кількістю рідини. Такий прийом поряд із титруванням дози дозволяє уникнути небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту. На фармацевтичному ринку України наявні препарати метформіну в дозах 500, 850 та 1000 мг. Саме такі форми випуску є зручними для титрування дози та подальшого систематичного прийому.

Ефективність монотерапії метформіном оцінюють через 3–6 місяців. Цільовим показником є зниження рівня глікозильованого гемоглобіну від 7,0 %. За досягнення такого показника монотерапія метформіном розцінюється як ефективна, і потреби в розширенні терапії не виникає. Якщо початковий рівень глікозильованого гемоглобіну був вище за 8,0 %, то зниження цього показника протягом трьох місяців на 1,0 % і більше без досягнення цільового рівня 7,0 % також може розцінюватися як позитивний ефект терапії. Таким хворим можна продовжувати монотерапію метформіном за умови подальшого зниження показника глікозильованого гемоглобіну під час щоквартального моніторингу.

За неефективності монотерапії метформіном постає питання про розширення цукрознижувальної терапії. Потрібно звернути увагу на те, що необхідним є саме розширення терапії з додаванням нового гіпоглікемізату, а не заміна метформіну на інший препарат. Це обумовлено тим, що всі препарати основних цукро­знижувальних груп мають приблизно однакову цукрознижувальну активність (табл. 1), а тому заміна одного препарату на інший навряд чи супроводжуватиметься посиленням ефективності лікування. У випадку ж додавання препарату іншого класу лікар може розраховувати на зростання ефективності терапії. Окрім того, у частини хворих за умов початково значно підвищених показників глікемії можливим є ініціальне призначення комбінованої терапії двома препаратами (рис. 2).

Якщо першим кроком цукрознижувальної терапії обов’язково є призначення метформіну, то другий крок, згідно з рекомендаціями ADA та EASD, передбачає вибір одного з трьох варіантів терапії: препаратів сульфосечовини, тіазолідиндіонів або інсулінотерапії (рис. 1). Обираючи подальшу терапію, обов’язково потрібно враховувати переваги та недоліки можливих варіантів для кожного конкретного хворого.

Найчастіше другим гіпоглікемізуючим агентом є похідні сульфосечовини. Основним критерієм вибору препаратів цієї групи є їх доступність. Фармакоекономічні характеристики цукрознижувальної терапії обов’язково мають враховуватися при призначенні лікування хворим на цукровий діабет типу 2 (ця рекомендація прописана в глобальних керівництвах з терапії діабету, зокрема у рекомендаціях IDF). Оскільки цукровий діабет типу 2 є полісиндромним захворюванням, то пацієнтам необхідна корекція великої кількості метаболічних та гемодинамічних зсувів. Значна частина пацієнтів потребує тривалого або постійного прийому не лише цукро­знижувальних препаратів, але й гіполіпідемічних, антигіпертензивних засобів, дезагрегантів, препаратів для терапії полінейропатії та ангіопатії, інших. Тому висока вартість гіпоглікемізуючої терапії може стати суттєвим лімітуючим фактором у призначенні інших компонентів терапії, відбитися на якості лікування та якості життя хворого. До того ж комбінація метформіну та похідного сульфосечовини є одним з найбільш ефективних варіантів комбінованої цукрознижувальної терапії.

За механізмом дії похідні сульфосечовини належать до групи препаратів, що підвищують секрецію інсуліну. Окрім них до цієї групи належать постпрандіальні регулятори. Однак пост­прандіальні регулятори в зв’язку з високою вартістю та дещо меншою порівняно з похідними сульфосечовини ефективністю не набули широкого застосування. Комбінація похідного сульфосечовини з метформіном є доволі ефективною та патогенетично обгрунтованою, оскільки за такої комбінації відбувається вплив на різні патогенетичні ланки: інсулінорезистентність (метформін) та секреція інсуліну (похідне сульфосечовини).

На фармацевтичному ринку України представлена значна кількість препаратів похідних сульфосечовини: глібенкламід, гліклазид, гліквідон, глімепірид.

Глібенкламід — найбільш дешевий похідний сульфосечовини. Тривалий час глібенкламід розглядався як золотий стандарт терапії цукрового діабету типу 2. Однак попри високу гіпоглікемізуючу активність глібенкламід має певні недоліки, основними з яких є виражена та жорстка стимуляція бета-клітин зі швидким їх виснаженням, потреба в дво-, триразовому прийомі та відсутність селективності щодо рецепторів до інсуліну. Остання складова є найбільш значимою, оскільки стимуляція рецепторів, розташованих у серці та судинах, може супроводжуватися негативними наслідками і певною мірою нівелювати позитивний вплив від зниження глікемії. У зв’язку з цим в останні роки зростає роль інших, більш сучасних похідних сульфосечовини.

Гліклазид є селективним похідним сульфосечовини і має більш м’яку дію. У звичайній формі гліклазид подібно до глібенкламіду призначається двічі або тричі на добу у дозі 40–80 мг на прийом. Гліклазид найкраще з усіх похідних сульфосечовини піддається мікронізації, що дозволяє збільшити тривалість дії препарату та зменшити терапевтичну дозу при порівняльному ефекті. Мікронізована форма гліклазиду з модифікованим вивільненням діючої речовини дає можливість приймати гліклазид один раз на добу у кількості від двох до чотирьох таблеток по 30 мг. Наявність обох форм дозволяє індивідуалізувати терапію для кожного хворого.

Глімепірид — єдине похідне сульфосечовини третьої генерації — можна розглядати як вершину еволюції похідних сульфосечовини. Даний препарат за одноразового прийому в дозі від 1 до 6 мг на добу (згідно з Європейськими рекомендаціями) здатний ефективно знижувати глікемію. Крім того, глімепірид має найбільшу селективність, найкраще співвідношення між посиленням секреції інсуліну та зниженням глікемії. Усе це дає підставу вважати глімепірид оптимальним препаратом серед похідних сульфосечовини. До того ж терапія глімепіридом може бути більш доступною за вартістю порівняно з гліклазидом модифікованого вивільнення.

Іншим варіантом розширення терапії є призначення тіазолідиндіону додатково до метформіну. Тіазолідиндіони — нова група лікарських засобів, що мають периферичну дію, впливають на ядерні рецептори, внаслідок чого посилюють чутливість тканин до інсуліну та його дію. У світі використовують два препарати цієї групи: ро­зиглітазон та піоглітазон.

Механізм дії тіазолідиндіонів пов’язаний зі стимуляцією ядерного рецептора, який активується проліфератором пероксисом, що призводить до зменшення інсулінорезистентності. Ці рецептори розміщені переважно в жировій тканині, менше в м’язах та печінці. Активатори цих рецепторів впливають на вивільнення медіаторів інсулінорезистентності (вільних жирних кислот), що призводить до зменшення інсулінорезистентності, у тому числі печінки та м’язів. Неабдомінальна жирова тканина є основним місцем дії тіазолідиндіонів, хоча вони поліпшують чутливість до інсуліну всіх тканин організму. Є свідчення, що тіазолідиндіони — єдина група цукрознижвальних препаратів, що мають такий вплив на жирову тканину, для бігуанідів такий вплив не характерний. Під час застосування тіазолідиндіонів відбувається підвищення чутливості тканин до інсуліну та потенціювання дії інсуліну, внаслідок чого знижується базальна та постпрандіальна глікемія, зменшується надлишкова секреція інсуліну. Особливо важливим при цьому є зниження базальної гіперінсулінемії, яке супроводжується відновленням пост­прандіальних піків секреції інсуліну, тобто поновленням фізіологічного профілю секреції. За таких умов знижується навантаження на бета-клітини і відбувається профілактика їх раннього виснаження.

Стандартними добовими дозами розиглітазону є 4 мг в один або два прийоми та 8 мг, піоглітазону — 15–30 мг на добу. Дія препаратів є поступовою і досягає свого максимуму протягом 4–10 тижнів. Глітазони ефективно знижують базальну та постпрандіальну глікемію, рівень глікозильованого гемоглобіну. Згідно з результатами проведених досліджень, зниження глікозильованого гемоглобіну під час застосування розиглітазону становить до 1,3 % при дозі 4 мг та до 2,6 % при дозі 8 мг. Зниження показників глікемії відбувається на фоні зниження гіперінсулінемії та інсулінорезистентності.

Обов’язково слід пам’ятати, що тяжкі некомпенсовані стадії серцевої та дихальної недостатності є протипоказанням до застосування ро­зиглітазону та піоглітазону.

Третім варіантом розширення терапії є призначення інсулінотерапії додатково до метформіну. Перевагою даного варіанту терапії є найбільш висока його ефективність. До того ж застосування інсуліну може бути відносно недорогою альтернативою іншим видам терапії, зокрема призначенню тіазолідиндіонів. Тривалий час у віт­чизняній практиці було прийнято відміняти всю пероральну терапію за умов призначення хворому інсулінотерапії. Однак на сьогодні більш доцільним вбачається проведення інсулінотерапії на фоні продовження терапії метформіном.

Як правило, при початковому призначенні інсулінотерапії хворим на ЦД типу 2, у яких не досягається компенсації при застосуванні максимальних доз метформіну як монотерапії, інсулін застосовують у вигляді однієї ін’єкції пролонгованого інсуліну (інсуліну середньої тривалості дії або безпікового аналогу інсуліну) на ніч перед сном у дозі 0,3 ОД на 1 кг маси хворого. Таке введення інсуліну пригнічує процеси глюконеогенезу в печінці, а отже, запобігає підвищенню глікемії натщесерце вранці. У випадку нормальних або субоптимальних показників глікемії вранці і підвищення показників постпрандіальної глікемії можливе ініціальне призначення ін’єкції пролонгованого інсуліну (інсуліну типу NPH або безпікового аналогу інсуліну) в аналогічних дозах уранці перед сніданком. У подальшому проводять корекцію дози інсуліну під контролем показників глікемії. Якщо доза інсуліну перевищує 30–40 ОД, її доцільно розподілити на дві ін’єкції. Іншим можливим варіантом інсулінотерапії, як ініціальної, так і за неефективності одноразової ін’єкції, є призначення комбінованого інсуліну двічі на добу, тобто інсулінотерапії у традиційному режимі. В останні роки були отримані дані щодо недоцільності застосування інтенсифікованого режиму інсулінотерапії (режиму багаторазових ін’єкцій інсуліну) у хворих на цукровий діабет типу 2, оскільки такий варіант лікування попри поліпшення показників глікемічного контролю може супроводжуватися зростанням частоти кардіоваскулярних подій та смертності.

Оцінку ефективності двокомпонентної комбінованої терапії проводять аналогічно монотерапії. Основним критерієм є оцінка рівня глікозильованого гемоглобіну щоквартально. Цільовим показником є рівень глікозильованого гемоглобіну нижче за 7 %.

У випадку неефективності двокомпонентної пероральної терапії (метформін + тіазолідиндіон або метформін + сульфосечовина) знову постає питання про розширення терапії. Можливими варіантами є застосування трьох пер­оральних препаратів або застосування інсулінотерапії.

Можливість застосування трикомпонентної пероральної терапії з’явилася після введення до клінічної практики тіазолідиндіонів. До того максимальним варіантом була двокомпонентна терапія. Однак навіть після появи тізолідиндіонів трикомпонентна пероральна терапія не набула широкого застосування. Суттєвим лімітуючим фактором щодо її застосування є висока вартість потрійної терапії. З іншого боку, за неефективності двокомпонентної терапії додавання третього препарату далеко не завжди супроводжується достатнім або навіть просто підвищенням ефективності лікування.

При додаванні тіазолідиндіону як третього препарату потрібно очікувати досягнення терапевтичного ефекту протягом 6–8 тижнів. Окрім того, ці пацієнти вже отримують терапію похідними сульфосечовини, тобто неефективність двокомпонентної терапії у них пов’язана перш за все не з інсулінорезистентністю, а зі зниженням секреції інсуліну внаслідок виснаження бета-інсулярного апарату. За таких умов додавання препарату, основним патогенетичним механізмом дії якого є зменшення інсулінорезистентності, не може бути достатньо ефективним. Тому така терапевтична тактика може розцінюватися не як терапія спасіння (resque therapy), а скоріше як терапія відчаю.

При додаванні сульфосечовини як третього препарату очікуване зниження глікемії та рівня глікозильованого гемоглобіну може бути більшим, ніж за умов додавання тіазолідиндіону. Однак, на жаль, у більшості випадків цей ефект не є тривалим, оскільки, як правило, відбувається досить швидке виснаження бета-інсулярного апарату підшлункової залози. Тому в таких хворих завжди потрібно бути готовим до призначення інсулінотерапії.

З урахуванням вищеозначеного доцільним вбачається призначення інсулінотерапії пацієнтам з неефективністю двокомпонентної терапії. Такий варіант лікування є не лише найбільш ефективним, але й найбільш економічно виправданим. При призначенні інсулінотерапії хворим, які попередньо лікувалися метформіном та похідними сульфосечовини, сульфосечовину відміняють, а застосування метформіну доцільно продовжувати. Застосування метформіну дозволяє уникнути надмірного збільшення дози інсуліну та поліпшити глікемічний контроль.

В останні роки були оприлюднені дані клінічних досліджень та метааналізів, в яких показано недоцільність застосування інтенсифікованої терапії у хворих на цукровий діабет типу 2. На відміну від цукрового діабету типу 1 використання такого варіанта терапії не призводить до поліпшення прогнозу, а, навпаки, може навіть призвести до зростання смертності. Саме тому найбільш доцільним варіантом терапії за необхідності застосування інсуліну є традиційна інсулінотерапія в поєднанні з метформіном.

Значна частина хворих на цукровий діабет типу 2 лікуються монотерапією інсуліном. Такий варіант лікування за умов ефективності може успішно використовуватися. Однак за умов цукрового діабету типу 2, наявної та прогресуючої інсулінорезистентності ця терапія може швидко втрачати ефективність та потребувати значного збільшення добової дози інсуліну. З огляду на дані доказової медицини більш доцільним варіантом розширення терапії у таких хворих є не інтенсифікація режиму інсулінотерапії зі збільшенням доз інсуліну, що досить широко практикується, а додавання до інсуліну препаратів метформіну. У своїй клінічній практиці ми відмічали суттєве поліпшення в компенсації діабету при дотриманні такої лікувальної тактики. Дані щодо нашого досвіду додавання метформіну до інсулінотерапії будуть узагальнені та оприлюднені пізніше.

У 2008 році в м. Ніцца було запропоновано ініціативний алгоритм цукрознижувальної терапії, що передбачає появу другої гілки призначення гіпоглікемізатів (рис. 2). Згідно з протоколом Ніцци, першим цукрознижувальним препаратом, як і раніше, залишається метформін. Однак розширюється арсенал препаратів для другого кроку терапії. Препарати сульфосечовини та базальний інсулін (рекомендації EASD та ADA), згідно з ініціативним протоколом, віднесені до першої гілки. Другу гілку становлять нові лікарські засоби двох груп: тривало діючі агоністи глюкагоноподібного пептиду та піоглітазон. Ці препарати в багатьох клінічних дослідженнях продемонстрували достатню цукрознижувальну активність, порівнянну з препаратами інших груп, і впливають на відмінні від них патогенетичні ланки розвитку цукрового діабету типу 2. У той же час довготривалі дослідження з оцінкою впливу на серцево-судинні кінцеві точки по них не проведені у достатній кількості. Окрім того, з’явилася й залучена до клінічного застосування ще одна група гіпоглікемізатів — інгібітори дипептидази четвертого типу. Таким чином, можна говорити про деяке зменшення ролі тіазолідиндіонів у терапії цукрового діабету типу 2 та появу двох нових груп цукрознижувальних засобів, одна з яких уже залучається до протоколів надання медичної допомоги.

Обидві нові групи препаратів діють на різні етапи одного патогенетичного напрямку підвищення глікемії. Відомо, що глюкоза, яка потрапляє в організм людини перорально, викликає значно більше підвищення секреції інсуліну, ніж аналогічна кількість глюкози, що вводиться внутрішньовенно. Це пояснюється тим, що секреція інсуліну суттєво пов’язана з секрецією глюкагоноподібного пептиду, який вивільняється у відповідь на харчове надходження глюкози. При внутрішньовенному введенні глюкози такої стимуляції не відбувається. Глюкагоноподібний пептид людини має дуже короткий період півжиття і швидко руйнується ферментом дипептидазою четвертого типу. За умов цукрового діабету типу 2 зменшується секреція глюкагоноподібного пептиду та прискорюється його руйнація.

Тривало діючі агоністи глюкагоноподібного пептиду мають подібну активність щодо стимуляції секреції інсуліну, але більш стійкі до розщеплення й деактивації. На фармацевтичному ринку України наявний один препарат цією групи — ексанотид, у світі зареєстровано та проходять фінальні стадії клінічних досліджень ще декілька препаратів цієї групи. Ексанотид, як і інші препарати цієї групи, є засобом для ін’єкційного (підшкірного) введення. Вводять ексанотид двічі на добу. Розробляються препарати з кратністю введення від одного разу на день до одного разу на тиждень.

Інгібітори дипептидази четвертого типу сповільнюють руйнацію ендогенного глюкагоноподібного пептиду і, таким чином, посилюють та пролонгують секрецію інсуліну. Інгібітори дипептидази — це препарати для перорального застосування, що є певною психологічною перевагою для хворих порівняно з агоністами глюкагоноподібного пептиду. Однак, теоретично, з урахуванням такого патогенетичного компоненту, як зниження секреції глюкагоноподібного пептиду, інгібітори дипептидази можуть поступатися за ефективністю тривало діючим агоністам глюкагоноподібного пептиду. На фармацевтичному ринку України інгібітори дипептидази на сьогодні відсутні, однак мають з’явитися найближчим часом.

Позитивною рисою препаратів обох груп є їх вплив на зниження маси тіла, що вигідно відрізняє їх від усіх інших цукрознижувальних засобів (за винятком метформіну). Основним недоліком препаратів цих груп є їх висока вартість. Тому при виборі терапії для кожного пацієнта обов’язково потрібно враховувати і фармако­економічну складову лікування.

Висновок

Отже, на сьогодні в Україні існує можливість проведення повноцінного лікування цукрового діабету.