Журнал «Внутренняя медицина» 4(16)-2009

Існує лише декілька хвороб із таким широким спектром симптомів та терапевтичних ускладнень, як у хронічного панкреатиту (ХП). Це зумовлено, по-перше, особливою комбінацією екзокринної та ендокринної функцій, що забезпечуються підшлунковою залозою, з продукцією як травних ферментів (тобто агресивних факторів), так і деяких регуляторних пептидів, що відіграють ключову роль в метаболізмі. По-друге, критичним є складне анатомічне розміщення органу в центрі скупчення важливих паренхіматозних органів, судинних та нервових структур. По-третє, характерний типовий прогресивний перебіг хвороби, що може проявлятися спочатку лише болем внаслідок запалення, але зі збереженою функцією органу, або наявністю стеатореї (з діабетом або без нього), із наявністю або відсутністю больового відчуття протягом періоду захворювання [1]. І, по-четверте, клінічна картина та перебіг дуже часто характеризуються переважно місцевими ускладненнями, такими як псевдокісти, інфекція, геморагії або обструкція прилеглих структур.

Ця клінічна та патофізіологічна гетерогенність пояснює, чому диференційно-діагностичний підхід, як і терапевтичний підхід, є важливим у випадку ХП. Це ілюструє також питання, чому — порівняно з іншими хронічними захворюваннями (такими як запальні захворювання кишечника або хронічний гепатит) — було важко провести потужні проспективні дослідження. Насправді недостатня кількість клінічних досліджень щодо ХП — хвороби з усе зростаючою поширеністю — пояснює, чому переважна більшість наукових доказів, на які спираються сучасні рекомендації, є анекдотичними [2].

Важливий прорив у розумінні проблеми ХП включає відкриття мутацій трипсиногену, генів SPINK або CFTR, що викликають, провокують та/або ускладнюють наявне захворювання, таке як спадковий, ідіопатичний або тропічний панкреатит. Багато робіт та диспутів на основі отриманих результатів власних досліджень було присвячено ролі алкоголю в розвитку захворювання. Але ці теорії можуть допомогти нам пояснити причини виникнення лише деяких випадків ХП, адже далеко не в усіх осіб, які зловживають алкоголем, розвивається панкреатит. Сучасна гіпотеза також включає цікавий взаємозв’язок із генними захворюваннями, наприклад муковісцидозом. Роль екзогенного впливу (на додаток до алкоголю або замість нього), наприклад, тютюнопаління — така ж незалежна та потенціююча — все більше враховується та розпізнається у патогенезі ХП. Крім того, нещодавно була також висвітлена підшлункова залоза як мішень для автоімунного впливу [3]. З іншого боку, хоча наше розуміння патогенетичного каскаду ХП розширюється, воно все одно поки що залишається обмеженим.

Отже, хронічний панкреатит — це постійне або періодичне запалення підшлункової залози з незворотними морфологічними змінами паренхіми/протоків, що триває після припинення дії провокуючого фактора й завершується втратою функцій органу.

Сучасні уявлення про етіологію ХП узагальнені в класифікації етіологічних факторів ризику TIGAR-O (названа за першими буквами основних факторів ризику — Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis, Obstructive) (табл. 1). Розглянемо детально кожну причину захворювання.

Алкоголь. Зловживання алкоголем є провідним етіологічним фактором ХП, на долю якого припадає 60–70 % усіх ХП (за іншими даними — 55–80 % [4]). Клінічні ознаки алкогольного панкреатиту зазвичай проявляються у віці 35–45 років. Захворювання частіше спостерігається у чоловіків, хоча толерантність до алкоголю в жінок менша. Ризик виникнення ХП підвищується логарифмічно з підвищенням вживанням алкоголю (етанолу) (рис. 1), аналогічно зі зростання дози етанолу зростає і смертність серед пацієнтів, які зловживають алкоголем, від панкреатиту (рис. 2). У 5–15 % пацієнтів, які вживають великі дози алкоголю, розвивається ХП. Більшість пацієнтів вживаються понад 60–80 г/добу, хоча встановити порогову дозу, перевищення якої супроводжувалося б розвитком ХП, не вдалося, що вказує на різну індивідуальну чутливість до алкоголю і можливу роль інших факторів у розвитку алкогольного ХП. Проміжок між початком систематичного вживання алкоголю та клінічними проявами становить 12–18 років. Як можливі кофактори, що підсилюють токсичну дію етанолу, обговорюються висококалорійна, багата білком дієта з дуже високим чи дуже низьким умістом жиру, нікотин, дефіцит вітамінів і мікроелементів (міді, селену) [5, 6]. Так, щодо паління як кофактору встановлено OR 7,8–17,3. Механізм дії тютюну на підшлункову залозу невідомий, однак існують дані, що паління призводить до зниження секреції бікарбонатів залозою, а також сприяє зниженню трипсин-інгібуючої здатності сироватки і рівня а1-антитрипсину. Таким чином, у даний час паління тютюну визнано незалежним фактором ризику ХП.

В осіб із гіперпаратиреоїдизмом нерідко спостерігається панкреатит, тому в розділі токсико-метаболічних факторів ризику ХП гіперкальціємія займає окремий підрозділ.

Гіперліпідемія є визнаним етіологічним фактором виникнення гострого панкреатиту. Щодо гіперліпідемії (а точніше гіпертригліцеридемії) як причини ХП наразі існують суперечливі дані. Узагальнюючи, можна сказати, що ймовірно тяжка, некоригована, тривала гіперліпідемія може бути причиною ХП, хоча, слід зазначити, дуже рідко.

Токсини та деякі медикаменти викликають зміни підшлункової залози, подібні до таких при ХП, самостійно або в результаті ниркової недостатності (переважно під впливом токсинів).

При хронічній нирковій недостатності зміни підшлункової залози обумовлені як прямим впливом уремічних токсинів, так і є наслідком зміни секреції бікарбонатів і протеїнів та профілю гастроінтестинальних гормонів.

Ідіопатичний ХП має місце у 10–30 % випадків панкреатиту. Він поділяється на ХП з раннім початком, що виникає в 15–30 років, асоційований із мутацією SPINK1, характеризується вираженим больовим синдромом та відносно повільним розвитком кальцифікації, ендокринної та екзокринної недостатності [5, 7]. ХП із пізнім початком виникає переважно у віці 50–70 років, зазвичай має безбольовий перебіг, проявляється стеатореєю та/або діабетом. Тропічний панкреатит має два варіанти перебігу. Кальцифікуючий тропічний панкреатит перебігає з вираженим больовим синдромом із дитячого віку, масивною кальцифікацією тканини підшлункової залози та панкреатичною недостатністю, але без розвитку діабету. Іншою формою є фіброкалькульозний панкреатичний діабет, що, як зрозуміло з назви, проявляється цукровим діабетом.

Генетичні фактори є причиною діабету із частотою до 30 % випадків, при цьому вроджений діабет зустрічається в 1–5 % випадків. Спадковий панкреатит є предиктором раку підшлункової залози — за даними досліджень, упродовж життя ризик виникнення раку становить 40 %. Виникнення цього типу панкреатиту обумовлене мутаціями трипсиногену у кодонах 16, 29 та 122. Іншими генетичними факторами ХП є мутації CFTR, SPINK1, PRSS1 та поліморфізм альдегіддегідрогенази, що може впливати на метаболізм алкоголю та сприйнятливість організму до нього.

Автоімунний ХП (АХП) — це особлива форма запалення підшлункової залози, що обумовлена наявністю антитіл до панкреатичного епітелію, крім того, можуть виявлятися органоспецифічні антитіла (антинуклеарні, антимітохондріальні, антигладком’язові, антинейтрофільні. Для АХП характерні особливі клінічні та морфологічні прояви та асоціація з іншими автоімунними захворюваннями, такими як синдром Шегрена, автоімунний тиреоїдит, виразковий коліт та ін. Імунне запалення сприяє прогресуванню деструктивних змін у залозі та фіброзу органу, що закінчується повною деструкцією. Тому дуже важлива рання діагностика АХП, оскільки лікування стероїдами не тільки покращує самопочуття хворого, але й може сприяти зворотному розвитку морфологічних ушкоджень.

Обструктивний панкреатит — це форма панкреатиту, що характеризується розширенням панкреатичної протоки дистальніше місця обструкції, атрофією ацинарних клітин і дифузним фіброзом, що заміщає панкреатичну паренхіму. Особливістю даного виду панкреатиту є повна або часткова зворотність морфологічних та функціональних змін при ранньому усуненні обструкції. Причинами обструктивного панкреатиту можуть бути післятравматичні рубці, преампулярні кісти дуоденальної стінки, розлади сфінктера Одді, pancreas divisum, рак підшлункової залози.

Діагностика ХП має включати такі пункти:

1. Вивчення історії захворювання.

2. Дослідження екзокринної функції:

а) прямі методи:

— ендоскопічний секретин-тест:

б) непрямі методи:

— еластаза (кал);

— панкреолауриловий тест.

3. Морфологічна візуалізація:

а) КТ;

б) ендосонографія.

4. Генетичне тестування.

ХП клінічно маніфестує больовим синдромом у 100 % випадків. Біль періодичного або персистуючого характеру, він може бути сильним, таким, що не піддається лікуванню. Часто асоціюється з нудотою, анорексією; що цікаво, алкоголь зменшує біль. Причиною болю на початку захворювання є некроз ацинусів. У більш пізніх стадіях біль виникає внаслідок обтурації та гіпертензії в протоках підшлункової залози, фіброзу, формування псевдокіст тощо. У близько
80 % випадків спостерігається втрата ваги та недостатня вгодованість. Екзокринна недостатність, що проявляється стеатореєю, мальабсорбцією, має місце у близько 50 % випадків. Проявом ендокринної недостатності є цукровий діабет. Морфологічно при названих вище клінічних проявах відбувається кальцифікація паренхіми підшлункової залози, обструкція жовчних або панкреатичних проток, формування псевдокіст, тромбоз портальних або селезінкових вен та їх варикозне розширення (рис. 3, 4); при цьому ризик малігнізації зростає в 16 разів порівняно з нормою.

Цікавими є дані дослідження соціальної значимості ХП. Було підраховано такі дані [8]:

— Частота ХП ~ 8/100 000/рік.

— Поширеність ХП ~ 27/100 000.

— 2049 надходжень до стаціонару з приводу ХП 1989/90 рр.

— 3065 надходжень до стаціонару з приводу ХП 1999/2000 рр.

— 3 атаки больового панкреатиту на рік.

— 0,3 надходження на 1 пацієнта на рік.

— 10 % пацієнтів із численними надходженнями.

— Тривалість кожного епізоду ~ 5,5 доби.

Скільки коштує для Великобританії лікування хронічного панкреатиту на рік? Проводимо прості підрахунки:

3065 надходжень до стаціонарів x 5,5 доби x £200 на добу (мінімум) = £3 371 500 на рік.

Додамо до цього персональні витрати хворого та робочі дні, що втрачені внаслідок непраце­здатності. Тобто суспільна значущість ХП колосальна, оскільки призводить не тільки до значних фінансових втрат, а також і до зменшення кількості робочих днів і, відповідно, виробленої продукції або наданих послуг, призводить до інвалідизації та значного погіршення якості життя хворого. Тому вчасна діагностика та лікування є першочерговими завданнями лікаря.

Лікування хронічного панкреатиту має бути направлено на зменшення болю — анальгезію, модифікацію хвороби, інтервенцію в розвиток ускладнень. Стосовно другого пункту лікувальних стратегій — на даний час немає доведеного способу лікування, що може змінювати прогресування хвороби.

Зменшення больового відчуття проводиться за допомогою як медикаментозного підходу, так і шляхом дотримання режиму харчування. Так, для зменшення абдомінального болю, по-перше, потрібно припинити вживання алкоголю. Утримання від алкоголю полегшує біль та зменшує ризик виникнення гострого панкреатиту та смерті. Дієта з низьким умістом жирів теж може зменшувати біль. Обмеження в їжі протягом декількох днів може пом’якшувати біль при ХП.

З медикаментозних засобів для контролю больового відчуття застосовують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) у відповідних дозах (табл. 2). Слід зазначити, що опіати для купірування болю при ХП не рекомендуються. При неможливості купірування больового синдрому необхідна консультація спеціаліста з центру болю.

Також для зменшення больового відчуття застосовуються нервові блокади — блокада plexus coeliacus або двостороння інтраторакальна спланхнектомія (80 % повідомлень констатували покращення за 18 місяців, 50 % — за 24 місяці).

Модифікація перебігу ХП. Додавання ензимів вивчалося в 6 великих рандомізованих дослідженнях, 4 з яких показали відсутність переваг лікування ферментами, а в двох інших була виявлена користь. Метааналіз проведених досліджень показав, що 52 % хворих надають перевагу ферментам порівняно з плацебо.

Також вивчався препарат октреотид. У дослідження було включено 302 хворих, але препарат не показав переваг щодо прогресування та наслідків ХП. Хоча на фоні лікування октреотидом спостерігалося інгібування панкреатичної секреції, але рівень больового відчуття та дози вживання анальгетиків не зменшились.

Антиоксиданти. Оксидантний стрес є складовим елементом патогенезу як гострого, так і хронічного панкреатиту, що виникає внаслідок пошкодження ацинарних клітин та накопичення вільних радикалів. У свою чергу, вільні радикали виснажують внутрішньоклітинні антиоксидантні системи, такі як глутатіон, у результаті виникає оксидантне пошкодження ліпідів та клітин мембран, модифікація білків, деструкція нуклеїнових кислот. В експерименті на щурах показано, що інфузія натрію таурохолату призводить до зменшення рівня амілази та ліпази при гострому панкреатиті [9]. Також було виявлено, що в осіб із ХП рівні антиоксидантних систем (вітамін Е, селен) були значимо нижчі, ніж у контрольній групі та у хворих на гострий панкреатит.

Магній є важливим кофактором у багатьох ферментних реакціях організму, він є антагоністом клітинної передачі сигналу за допомогою кальцію. Виснаження запасів магнію у хворих на ХП ідентифікується за допомогою магнієвого навантажувального тесту. Також додавання магнію покращувало перебіг гострого панкреатиту в моделях на тваринах.

Ці мізерні дані щодо медикаментозної модифікації перебігу ХП свідчать про те, що вкрай необхідним є проведення потужних досліджень із вивчення хворобо-модифікуючої терапії при ХП. На даний момент триває великомасштабне дослідження EUROPAC-2, досліджують ефект препаратів ANTOX та MGCT (Magnesiocard) у лікуванні спадкового панкреатиту та ідіопатичного хронічного панкреатиту.

Підготував В.В. ТАРАНЧУК, клінічний ординатор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини 
№ 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця

На основі матеріалів міжнародного освітнього курсу
  «Впровадження формулярної системи в Україні згідно позицій доказової медицини», жовтень 2009 р.