Журнал «Внутренняя медицина» 4(16)-2009

От редакции. В настоящее время ингибиторы протонной помпы занимают лидирующее положение в лечении кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Эталонным и наиболее изученным препаратом этой группы является омепразол — как оригинальный, так и его генерики. Официально зарегистрированные генерические препараты омепразола с подтвержденной биоэквивалентностью столь же эффективны, как и оригинальный омепразол. Это подтверждено пилотным исследованием Control of Esophageal and Intragastric pH with Compounded and Manufactured Omeprazole in Patients with Reflux Esophagitis, проведенным в Бразилии, результаты которого опубликованы в Can. J. Clin. Pharmacol., Vol. 16 (1), 2009.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), представляющие собой замещенные бензимидазолы, необратимо блокируют активированную H⁺/K⁺-АТФазу (протонную помпу), что сильно угнетает желудочную секрецию. С самого начала своего появления ИПП стали препаратами выбора в лечении кислотно-пептических расстройств, особенно гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). По состоянию на сегодняшний день известно, что ИПП, помимо ослабления симптомов у больных с ГЭРБ, в 80–90 % случаев способствуют заживлению эрозий пищевода, связанных с данной патологией.

При выполнении метаанализа Bell и соавт. [4] показали, что эффективность ИПП при лечении ГЭРБ тесно связана со способностью данных препаратов ингибировать секрецию соляной кислоты (измеряемую длительным внутрижелудочным рН-мониторированием.) При этом общее время, в течение которого внутрижелудочные значения рН находятся выше 3 или 4, является хорошим предиктором ослабления симптомов и заживления пищеводных повреждений у пациентов с рефлюкс-эзофагитом [5]. Ночное снижение внутрижелудочных значений рН, наблюдаемое при использовании ИПП и связанное с ГЭРБ, может быть причиной отсутствия терапевтической эффективности у некоторых пациентов [6].

Омепразол стал первым коммерчески доступным ИПП и был выведен на рынок фармкомпанией AstraZeneca в 1988 г. Мировой патент на этот препарат истек в начале 2001 г., но некоторые неоригинальные его формы были доступны на рынке даже раньше этой даты.

Цель настоящего пилотного исследования сводилась к тому, чтобы сравнить эффективность контроля над внутрижелудочными и пищеводными значениями рН у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, использующих различные препараты омепразола.

Материалы и методы

Настоящее открытое рандомизированное клиническое исследование было проведено в Instituto Alfa de Gastroenterologia, Hospital das Clнnicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Бразилия, с июня по декабрь 2007 г. Предварительно оно было одобрено Комитетом по биоэтике UFMG (протокол 385/07). Пациентам, включенным в исследование, предоставляли детальную информацию о его целях, после чего они давали письменное согласие на участие в нем.

Критерии включения и исключения

Пациентов отбирали в соответствии со следующими критериями включения: возраст старше 18 лет; типичные симптомы ГЭРБ, характеризующиеся наличием изжоги и кислотной регургитации по крайней мере 2 раза в неделю, в отношении которых был эффективен принимавшийся ранее омепразол; отсутствие инфекции Helicobacter pylori, подтвержденное ¹³C-уреазным дыхательным тестом (УДТ) не менее чем через 10 дней после отмены антисекреторных средств; отсутствие при выполнении верхней желудочно-кишечной эндоскопии каких-либо эндоскопических или гистопатологических признаков атрофического гастрита.

Критерии исключения пациентов из исследования: наличие в анамнезе операций на пищеварительном тракте, за исключением холецистэктомии; предполагаемая или подтвержденная беременность; возможность забеременеть при неадекватном использовании методов контрацепции; наличие состояний, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты, таких как синдром Золлингера — Эллисона; анатомические нарушения носовых ходов, нарушающие прохождение катетера для длительного пищеводного рН-мониторирования; наличие осложненных форм ГЭРБ, включая пищевод Барретта и пептический стеноз пищевода или наличие пилорического стеноза.

Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта была выполнена с использованием видеоэндоскопа Olympus GIF-XQ 140 (Olympus, America Inc., http://www.olympusamerica.com). Во время выполнения этого исследования оценивали наличие или отсутствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и тяжесть эзофагита. Стадию эрозивного эзофагита определяли по Лос-Анджелесской классификации [8]. Биопсию желудка выполняли с помощью стандартных биопсийных щипцов. Диагноз хронического атрофического гастрита был выставлен в соответствии с критериями обновленной Сиднейской классификации [9].

¹³C-уреазный дыхательный тест

Пациентов, включенных в наблюдение, инструктировали о том, что они должны были прекратить прием любых антисекреторных средств не менее чем за 10 дней (период «вымывания») до начала исследования. Для ослабления симптомов заболевания в это время больные могли использовать антациды. По окончании установленного срока им выполняли УДТ для того, чтобы выявить возможное присутствие инфекции H.pylori. В ночь перед проведением УДТ больные не принимали пищу не менее 8 ч, а утром у них отбирали образцы СО₂, выдыхаемого вместе с воздухом в баллон 1,3 л (контроль). Затем больным давали 75 мг мочевины, помеченной ¹³С, растворенной в 200 мл натурального апельсинового сока, без добавления воды или сахара. Спустя 30 мин снова отбирали образец выдыхаемого воздуха. Оценку проб производили с помощью инфракрасного анализатора (IRIS инфракрасный изотопный анализатор, Wagner Analysen Techinik, Бремен, Германия, http://www.wagnerbremen.de).

Результаты теста оценивали по показателю, отражающему изменение отношения ¹³СО₂/¹²СО₂ за счет метаболической активности, вызванной введением помеченной мочевины. При этом значения показателя выше 4 рассматривали в качестве позитивных, как это было показано нами ранее [10].

Препараты, включенные в исследование

После того как в УДТ были получены отрицательные результаты, свидетельствующие об отсутствии инфекции H.pylori, пациентов рандомизировали в соответствии с порядком их включения в исследование к получению 20 мг одного из омепразолов:

— группа А: омепразол А;

— группа B: омепразол В;

— группа С: омепразол С;

— группа D: омепразол D;

— группа Е: омепразол Е;

— группа F: омепразол F.

Генерические омепразолы были выбраны из множества брендов путем «вытягивания жребия». Все препараты, использованные в настоящем исследовании, были куплены на аптечных складах и в крупных аптеках, сотрудники которых не знали о настоящем исследовании.

В каждую из выделенных групп лечения было рандомизировано по 5 пациентов. Поэтому к концу исследования пациенты были поделены на 2 одинаковые группы (n = 15), получавшие оригинальный или генерические омепразолы. Пациентов включали в исследование в соответствии с последовательной нумерацией, определявшей ту группу лечения, в которую попадал больной:

— пациенты, включенные в исследование с номерами 1, 7, 13, 19, 25: препарат группы А;

— пациенты, включенные в исследование с номерами 2, 8, 14, 20, 26: препарат группы B;

— пациенты, включенные в исследование с номерами 3, 9, 15, 21, 27: препарат группы С;

— пациенты, включенные в исследование с номерами 4, 10, 16, 22, 28: препарат группы D;

— пациенты, включенные в исследование с номерами 5, 11, 17, 23, 29: препарат группы Е;

— пациенты, включенные в исследование с номерами 6, 12, 18, 24, 30: препарат группы F.

Чтобы сохранить исходные характеристики препаратов, их не вынимали из той упаковки, в которой они были приобретены. Все препараты соответствовали сроку годности, указанному фирмой-производителем. Пациентов просили принимать препараты за 15–30 мин до завтрака. Комплайенс лечения оценивали с помощью дневников, заполняемых больными.

Длительное мониторирование пищеводных и внутрижелудочных значений рН

Пациентам выполняли мониторирование пищеводных и внутрижелудочных значений рН спустя 7 дней после начала приема омепразола. Для исследования использовали эзофагеальный рН-метр Sigma Instrumentos Ltd., Бразилия (http://www.sigmainstrumentos.com.br). Пациентов просили заполнять дневник, в котором они записывали время отдыха, интервалы между приемами пищи, время приема омепразола и симптомы, наблюдающиеся во время исследования.

Статистический анализ

Если данные были распределены нормально, то статическую обработку результатов производили с помощью t-критерия Стьюдента и критерия хи-квадрат. Если данные были распределены ненормально, использовали критерий Манна — Уитни. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты

Исходно для участия в исследовании были отобраны 34 пациента. Три из них (1 из группы А, 1 из группы С и 1 из группы Е) не были включены в дальнейшее исследование, поскольку они отказались от выполнения длительного пищеводного рН-мониторирования. Из оставшихся 31 пациента 1 был исключен вследствие положительного результата при выполнении УДТ. Таким образом, в общей сложности исследование закончило 30 пациентов. Средняя длительность рН-мониторирования составила 23,8 ч (диапазон значений от 22,3 до 24,0 ч). При анализе результатов группы пациентов сравнивали между собой. В табл. 1 представлены демографические характеристики пациентов. Приблизительно 1/3 пациентов составили женщины. Рецидивы симптомов изжоги и регургитации во время периода «вымывания» наблюдались у 83,3 % больных. Группы были также сравнимы по возрасту. В табл. 2 представлены повреждения пищевода, обнаруженные при эндоскопии у всех участников исследования во время диагностики ГЭРБ (в исходных условиях). У 18 больных был обнаружен эрозивный эзофагит легкой степени (класс А или В по Лос-Анджелесской классификации), у 12 больных слизистая пищевода была интактной. Между двумя группами больных не было обнаружено достоверных различий в количестве пациентов с эрозивным эзофагитом и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

В табл. 3 представлены результаты внутрижелудочного мониторирования рН, полученные у пациентов на фоне лечения омепразолом. Полученные данные были распределены логнормально, что позволяло использовать параметрический тест для сравнения двух групп. Несмотря на то что использовали параметрический тест, позволяющий определить даже малые различия, между обеими группами не было обнаружено достоверных различий.

При анализе результатов мониторирования пищеводных значений рН на фоне лечения омепразолом экспозиция соляной кислоты в пищеводе не была обнаружена у 40 % больных 1-й группы и у 33,3 % больных 2-й группы. Нарушение экспозиции соляной кислоты (если процент общего времени, в течение которого пищеводные значения рН были < 4, оказывался больше 4,2 %) наблюдалось у 25 % пациентов в каждой группе.

В табл. 4 показаны результаты мониторирования пищеводных значений рН (общее время и время в положении на спине и в ортостатической позиции), полученных у участников исследования — какие-либо достоверные различия между двумя группами получены не были.

Обсуждение

На рынке представлены оригинальные и генерические препараты, производимые фармкомпаниями. Оригинальный препарат разрешен к коммерческому выпуску на основании документов, прошедших экспертизу в санитарно-гигиенических органах и подтверждающих его эффективность, безопасность и качество. Как правило, оригинальный препарат выводится на рынок в среднем на 20 лет той фармакологической компанией, которая его разработала и имеет на него патент.

Неоригинальный препарат имеет те же самые активные ингредиенты, концентрации, пути введения, режим дозирования и показания к терапевтическому использованию, что и оригинальный препарат, но может отличаться по размеру, форме, виду упаковки, сроку годности, этикетке и формообразующим веществам. Неоригинальные препараты чаще всего являются копиями оригинальных препаратов с другим торговым названием и могут быть выведены на рынок после того, как заканчивается срок действия патента на оригинальный препарат.

В соответствии с La revue prescrire (1992) [13] любое лекарственное средство может быть легально скопировано после того, как заканчивается срок действия патента на активный ингредиент. Получаемый при этом препарат выводится на рынок под международным названием или новым торговым названием (которое может быть защищено) фармкомпанией, специализирующейся (или нет) на выпуске генерических препаратов. Для производства и коммерческого распространения генерических препаратов требуется проведение исследований, подтверждающих их биоэквивалентность оригинальному препарату. Генерические препараты не требуют инвестиций в научные исследования для их разработки. Соответственно стоимость их меньше и для большинства пациентов они более доступны.

В ходе исследования использовали длительное рН-мониторирование пищевода и желудка. Ранее в проспективных контролируемых клинических исследованиях, использовавших такой же метод контроля рН, была обнаружена значительная корреляция между подавлением желудочной секреции и заживлением эзофагита. Поэтому данный метод является релевантным и клинически пригодным для оценки эффективности препаратов, используемых для лечения рефлюкс-эзофагитов [19, 20]. В ходе нашего исследования между пациентами, принимавшими различные препараты омепразола, не было обнаружено достоверных различий в проценте общего времени, времени в положении на спине и времени при ортостазе, в течение которого внутрижелудочные значения рН были < 4, а также в нарушении экспозиции соляной кислоты в пищеводе.

В ходе исследования тщательно отслеживали факторы, которые могут усиливать антисекреторную активность ИПП и таким образом влиять на результаты исследования. Инфекция H.pylori может усиливать и ночную, и дневную антисекреторную активность ИПП [21]. В литературе обсуждалось, что продукция аммиака бактериями, стимулируемая более высокими внутрижелудочными значениями рН на фоне антисекреторной активности ИПП, может быть ответственна за большую эффективность этих препаратов в ночное время, когда секреция соляной кислоты снижена вследствие отсутствия пищевых стимулов [22]. Наоборот, в дневное время продукция аммиака оказывается недостаточной, чтобы влиять на внутрижелудочные значения рН, поскольку желудок продуцирует большие количества соляной кислоты, стимулируемые приемами пищи. Поэтому в дневное время инфекция H.pylori усиливает антисекреторное действие ИПП путем уменьшения секреторного ответа соляной кислоты. Кроме того, H.pylori может нарушать секрецию соляной кислоты путем влияния на обкладочные клетки тела желудка, приводя к развитию гипохлоргидрии [23], и путем увеличения продукции интерлейкина-1β, который подавляет работу энтерохромаффиноподобных клеток [24]. Необходимо помнить, что усиление антацидной эффективности за счет H.pylori исчезает после эрадикации бактерий [22, 25]. В настоящем исследовании пациенты, инфицированные H.pylori, а также те, которые имели эндоскопические и/или гистологические признаки желудочной атрофии, были исключены из наблюдения.

Между сравниваемыми группами не было обнаружено достоверных различий во времени, в течение которого слизистая пищевода подвергается воздействию соляной кислоты. Контроль за экспозицией соляной кислоты к слизистой пищевода является основным фактором, обусловливающим ослабление симптомов и заживление повреждений слизистой пищевода, связанных с ГЭРБ [26]. Факторы, которые могут влиять на интенсивность воздействия соляной кислоты на слизистую пищевода, включают наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, выраженность эзофагита и пол пациента. Banki и соавт. [27] сравнили факторы риска, обусловливающие развитие ГЭРБ, у мужчин и женщин. Авторы обнаружили, что хотя частота типичных симптомов эзофагита было одинаковой у обоих полов, у женщин наблюдалось более короткое воздействие соляной кислоты на слизистую пищевода, более низкая частота грыж пищеводного отверстия диафрагмы и дефектов нижнего сфинктера пищевода по сравнению с мужчинами. Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы является независимым фактором риска для развития ГЭРБ. Возможно, это связано с увеличением времени контакта между рефлюксатом и слизистой пищевода [28–30]. В настоящем исследовании распространенность грыж пищеводного отверстия диафрагмы и их количество среди мужчин и женщин были одинаковыми в обеих изученных группах. Тяжесть эзофагеальной формы ГЭРБ также связана с выраженностью воздействия соляной кислоты на слизистую пищевода. Было показано, что она выше у пациентов с осложненными формами ГЭРБ, главным образом при пищеводе Барретта, по сравнению с пациентами с неосложненным эзофагитом [31, 32]. Вплоть до 70 % больных с типичными симптомами изжоги и регургитации не имеют эндоскопических признаков эзофагита и пищевода Барретта. Эта группа пациентов описана в литературе как имеющая неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ) [33]. Обычно пациенты с НЭРБ имеют меньшую экспозицию соляной кислоты в пищеводе и неполное ослабление симптомов при терапии ИПП по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом [34, 35]. Lind и соавт. [36], изучавшие больных с изжогой и отрицательной эндоскопической картиной, обнаружили, что наиболее часто контроль над симптомами в условиях лечения ИПП удавалось установить у тех пациентов, у которых пищевод подвергался наибольшей экспозиции соляной кислоты. В наше исследование мы включали только пациентов с типичными симптомами ГЭРБ, у которых предыдущие назначения омепразола оказывались эффективными. Количество пациентов с эрозивным эзофагитом легкой степени и НЭРБ в обеих проанализированных группах было одинаковым.

Наше исследование имело ряд ограничений. Так как любое исследование, включающее инвазивные методы, такие как мониторинг внутрижелудочных и пищеводных значений рН, вызывает дискомфорт, мы стремились набрать клинические группы с минимальным количеством больных. Другой аспект сводится к использованию различных препаратов омепразола, доступных на рынке, что подразумевает трудности в воспроизведении результатов исследования. Фактически настоящее исследование является пилотным, в котором сделаны первые попытки оценить различия между препаратами, традиционно позиционируемыми на национальном фармацевтическом рынке.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что изученные препараты омепразола приводили к одинаковому контролю желудочной секреции соляной кислоты и экспозиции соляной кислоты в пищеводе у пациентов с легкими формами ГЭРБ.

По материалам статьи Moretzsohn L.D.,
Carvalho E.B., Franco J.D., Soares M.P., Brito E.M., Belarmino K., Coelho L.G.

Instituto Alfa de Gastroenterologia, Hospital das Clinicas, Medical School of Federal University
of Minas Gerais, Brazil. Control of Esophageal and Intragastric pH with Different Types of Omeprazole in Patients with Reflux Esophagitis: a Pilot Study

Перевод А.В. Савустьяненко