Газета «Новости медицины и фармации» 17 (291) 2009

Широкое применение ИАПФ в клинической практике

В течение последнего десятилетия мы являемся свидетелями явного расцвета применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в различных областях внутренней медицины: из используемого ранее преимущественно кардиологами этот класс препаратов превратился в повсеместно назначаемый в самой широкой общетерапевтической сфере.

Общий взгляд на класс ИАПФ:
— один из 4 доступных нам классов препаратов, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (наряду с сартанами, антагонистами альдостерона, прямыми ингибиторами ренина);
— гетерогенный класс (между представителями немало различий, например, по химической структуре, липофильности, путям выведения и др.);
— многообразная органопротекция (продемонстрирована не для всех представителей ИАПФ (кардио-, вазо-, рено-, церебро-, ретинопротекция));
— громадная доказательная база по улучшению прогноза (продемонстрирована не для всех представителей ИАПФ (при артериальной гипертензии (АГ), остром коронарном синдроме (ОКС), хронической ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хроническом заболевании почек (ХЗП), сахарном диабете (СД) 1-го и 2-го типов);
— существуют определенные проблемы (некоторые из них — кашель (до 15–25 % (A. de la Siera, 2009)); все ИАПФ противопоказаны при беременности; жизнеопасное осложнение — ангионевротический отек; феномен «ускользания» альдостерона);
— одна из наиболее важных — проблема эффекта класса (в отношении переносимости и влияния на артериальное давление (АД) многими экспертами эффект класса для ИАПФ признается, в отношении же органопротекции и положительного влияния на прогноз — продолжает активно дискутироваться, в части сообщений — отрицается).

Успешное расширение применения ИАПФ обусловлено позитивными результатами многочисленных крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), представивших убедительные данные о наличии у ИАПФ разнопланового органопротекторного потенциала и, что особенно важно, способности отчетливо улучшать прогноз при АГ, ИБС, ХСН, ХЗП, СД. После включения ИАПФ в качестве базисных препаратов в схему лечения перечисленных патологических состояний в рекомендации соответствующих крупнейших ассоциаций мира (в том числе, конечно, и отечественных) без назначения этих препаратов (при их переносимости) сложно представить себе лечение многих наших пациентов. Резкое возрастание интереса к ИАПФ диктовало значительное расширение их предложения на фармацевтическом рынке: за последние годы появился ряд новых интересных молекул оригинальных производителей, существенно расширился спектр ИАПФ от генерических компаний различного уровня. Корректный выбор того или иного представителя ИАПФ требует от врача как соответствующих знаний, так и учета авторитета компании-производителя и, несомненно, определенной резистентности к коммерциализации отношений с фармацевтическим бизнесом. В данном сообщении мы кратко обрисуем позиции ИАПФ в некоторых разделах внутренней медицины, более подробно при этом остановившись на лизиноприле — известном нашим специалистам, но ни в коей мере не устаревшем препарате с установленными органопротекторными эффектами, доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистый и почечный прогноз, достаточно хорошей переносимостью.

Применение ИАПФ при АГ

Место ИАПФ и особенности их применения при лечении АГ достаточно хорошо известны практикующему врачу. Хотелось бы остановиться на двух моментах. Первый — это способность ИАПФ (а также сартанов) предупреждать развитие СД 2-го типа de novo. В целом ряде РКИ (CAPPP, HOPE, LIFE, ANBP-2, CHARM и др.) для препаратов этих двух классов по сравнению либо с плацебо, либо с другими лекарственными средствами (обычно с β-адреноблокаторами или диуретиками) показана способность снижать риск развития СД 2-го типа суммарно на 22 %. Показательны в этом плане данные большого РКИ ALLHAT, в котором лизиноприл по сравнению с диуретиком хлорталидоном снизил риск развития СД 2-го типа на 34 %, р < 0,001. Указанное свойство ИАПФ (и в частности лизиноприла) может иметь существенное значение для выбора препаратов этого класса в лечении АГ у больных с повышенным риском развития СД, например у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и у имеющих близких родственников с СД.

Место ИАПФ при АГ:
— один из базисных классов антигипертензивных препаратов (Украина, Европа, США);
— степень снижения АД сравнима с той, которую обеспечивают другие базисные антигипертензивные классы;
— могут применяться разные представители ИАПФ (для лизиноприла стандартная стартовая доза 5–10 мг/сут, целевая — 10–20 мг/сут);
— титрование дозы не требуется;
— снижают риск развития сахарного диабета de novo (показано не для всех ИАПФ);
— снижают риск развития инсультов (показано не для всех ИАПФ);
— снижают риск развития ХСН (показано не для всех ИАПФ).

Вторым моментом является возможность комбинаций ИАПФ с другими классами антигипертензивных препаратов при лечении АГ. В соответствии с недавно обновленными рекомендациями по этому вопросу наиболее оправданными для комбинации с ИАПФ являются диуретики и блокаторы кальциевых каналов (комбинации с остальными классами возможны, но признаны менее рациональными). Остановимся на комбинации ИАПФ с диуретиками. Такие фиксированные комбинации во множестве присутствуют на фармацевтическом рынке и достаточно любимы врачами. Длительное применение небольших доз тиазидных диуретиков (не более 25 мг/сут) признается достаточно безопасным. В то же время известно, что лечение препаратами этой группы на протяжении длительного времени (в анализе P. Verdecchia (2004) — от 1 года до 16 лет, в среднем — 6 лет) ассоциируется с повышением риска развития сахарного диабета. Это чаще отмечается при использовании более высоких доз и у тех лиц, которые имеют более высокий риск возникновения СД (например, у имеющих родственников с СД). В последнее время обсуждается вопрос о том, насколько это повышение риска СД при применении диуретиков важно для прогноза. Такое обсуждение связано с представленными относительно недавно рядом исследовательских групп (например, A.J. Zillich et al., 2006) данными о том, что развитие нарушения толерантности к глюкозе или СД при использовании тиазидных диуретиков не приводит к значимому возрастанию сердечно-сосудистого риска. В связи с этим некоторые авторы (J.A. Cutler, 2006) даже поднимают вопрос о том, не является ли диуретик-ассоциированный СД отдельным (менее неблагоприятным) вариантом СД. Более подробное обсуждение этого вопроса выходит за рамки данной работы. Завершая обсуждение данного вопроса, следует отметить, что комбинация ИАПФ с малыми дозами тиазидного диуретика в современных условиях сохраняет свою патофизиологическую и клиническую привлекательность, остается вполне адекватным и достаточно безопасным (при соблюдении соответствующих принципов отбора больных) методом антигипертензивной терапии.

Применение ИАПФ при ОКС

ИАПФ при ОКС являются необходимым элементом стратегии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, и применяются повсеместно. Прочная позиция лизиноприла среди рекомендованных при ОКС ИАПФ обеспечена ему результатами исследования GISSI-3 (более 18 тысяч больных), в котором препарат оказывал на прогноз выраженное благоприятное влияние (со снижением летальности в течение 6 месяцев), более значительное у пациентов с распространенными инфарктами, при передней локализации инфаркта, а также у лиц с сахарным диабетом.

Место ИАПФ при ОКС:
— один из важнейших компонентов адъювантной терапии;
— должны быть назначены практически у всех больных (при отсутствии противопоказаний и непереносимости);
— независимо от варианта ОКС;
— в первые 24 ч;
— только внутрь;
— рекомендованы не все ИАПФ (лизиноприл в числе рекомендованных: стартовая доза — 5 мг/сут, целевая — 10 мг/сут);
— при непереносимости ИАПФ — сартаны (валсартан).

Применение ИАПФ при хронической ИБС

ИАПФ у таких больных являются одним из необходимых, стандартных подходов и используются для постоянного длительного применения наряду с другими классами кардиопротекторных препаратов (статинами, β-адреноблокаторами, антитромботическими препаратами).

Место ИАПФ при хронической ИБС:
— рекомендуются (при отсутствии противопоказаний и непереносимости) практически всем больным (с высоким сердечно-сосудистым риском при уровне доказательной базы I/A, со средним — I/B, с низким — IIa/B, но всем), как до-, так и постинфарктным, независимо от перенесенных процедур реваскуляризации, независимо от наличия или отсутствия стенокардии;
— выбор: в действующих в настоящее время рекомендациях специально упоминаются периндоприл и рамиприл;
— дозы желательно титровать (считается, что увеличение дозировки в пределах целевого значения дополнительно улучшает прогноз);
— могут применяться неопределенно долго;
— при непереносимости ИАПФ (а также вместо них) могут назначаться сартаны (валсартан, телмисартан);
— после опубликования результатов исследования ONTARGET не рекомендуется комбинировать ИАПФ с сартанами у больных с повышенным сердечно-сосудистым риском (на практике — не комбинировать практически у всех больных с ИБС).

Применение ИАПФ при ХСН

ИАПФ именуются краеугольным камнем современного лечения ХСН. Одним из ИАПФ выбора при ХСН по праву считается лизиноприл, что мотивируется имеющимися для этого препарата данными крупного РКИ ATLAS. По результатам этого и других исследований, проводившихся у больных с различными функциональными классами ХСН (от I до IV ФК), получавших диуретики и дигоксин, применение лизиноприла сопровождалось увеличением показателей систолической функции левого желудочка, улучшением переносимости физической нагрузки, уменьшением интенсивности одышки и общей слабости, снижением частоты пароксизмальной ночной одышки. При использовании препарата в течение более 10–12 недель наблюдалось снижение функционального класса ХСН. Лизиноприл при длительном применении оказывает благоприятные эффекты на прогноз у больных с ХСН со снижением общей и сердечно-сосудистой летальности, уменьшением частоты госпитализаций, снижением риска развития повторных инфарктов миокарда.

Место ИАПФ при ХСН:
— базисный класс;
— рекомендованы не все ИАПФ (лизиноприл в числе рекомендованных: стартовая доза — 2,5 мг/сут, целевая — 20–40 мг/сут);
— раннее начало (в том числе при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка);
— при ХСН различной этиологии (ИБС, дилатационная кардиомиопатия, миокардиты);
— дозы желательно титровать до наибольших переносимых в пределах целевых;
— можно применять неопределенно долго;
— при непереносимости — сартаны (валсартан, кандесартан);
— с учетом данных ValHeFT и CHARM возможно применение комбинаций ИАПФ с сартанами (валсартан и кандесартан соответственно).

Применение ИАПФ при сахарном диабете 2-го типа

ИАПФ рассматриваются в качестве обязательного компонента лечебной тактики у многих больных СД. Это связано с данными целого ряда авторитетных РКИ, в которых ИАПФ обеспечивали разноплановую органопротекцию и улучшение прогноза при СД. Представительным багажом данных доказательной медицины при СД обладает лизиноприл: в ряде исследований препарат демонстрировал позитивные эффекты по предупреждению развития СД, по влиянию на уровни гликемии и липидемии, на эндотелиальную дисфункцию, по уменьшению темпа прогрессирования поражений почек и сетчатки (ALLHAT, EUCLID, CALM и др.).

Место ИАПФ при сахарном диабете:
— широкое использование для органопротекции (с уменьшением риска микро- и макрососудистых осложнений), снижения сердечно-сосудистой, почечной и общей летальности;
— практически всем больным (при отсутствии противопоказаний и непереносимости) с СД 1-го и 2-го типов независимо от наличия или отсутствия АГ, ИБС, ХСН;
— раннее начало;
— титрование дозы желательно (этот вопрос дискутируется);
— возможно применять неопределенно долго.

Применение ИАПФ при ХЗП

ИАПФ (наряду с сартанами) рассматриваются как классы лекарственных препаратов с доказанными антипротеинурическим/ренопротекторным эффектами. Для лизиноприла в ряде исследований (например, G.L. Bakris, 1996; L. Nagy, 1999; I. Balazci, 1999; E. Ritz, 1999; C. Nordmayer, 2000; CALM и др.) доказан отчетливый ренопротекторный потенциал (с уменьшением уровней микроальбуминурии, снижением значений протеинурии, замедлением прогрессирования ХЗП при оценке динамики значений реципрокного креатинина) для больных с диабетическими (СД 1-го и 2-го типов) и недиабетическими ХЗП. Следует отметить, что с учетом преимущественно почечного пути выведения лизиноприла при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин требуется отчетливое снижение его дозировки.

Место ИАПФ при хронических заболеваниях почек:
— повсеместное использование как при недиабетических, так и диабетических ХЗП;
— основные цели применения — снижение протеинурии, замедление темпа прогрессирования ХЗП, снижение риска развития терминальной стадии ХЗП;
— используются также для контроля АД. Антигипертензивный эффект при сниженной функции почек выражен не очень значительно;
— начинать на ранних этапах;
— ренопротекторные эффекты оказывают ИАПФ как с преимущественно почечным, так и с почечно-печеночным путями выведения;
— для усиления ренопротекции дозы титровать в пределах целевых (для лизиноприла — до 20 и даже до 40 мг/сут (при отсутствии значимого снижения функции почек));
— принимать длительно;
— не назначать (прекращать применение) при выраженном снижении функции почек (скорость клубочковой фильтрации по формуле Cockroft, Gault менее 20 мл/мин);
— после получения результатов ONTARGET резко ограничено применение двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы (ИАПФ + сартаны) (J.F.E. Mann, 2009):
а) не рекомендуется использовать комбинацию ИАПФ с сартанами для ренопротекции у лиц с низким почечным риском и при протеинурии < 1 г/сут;
б) применение комбинации ИАПФ с сартанами с целью снижения протеинурии должно быть ограничено только больными с протеинурией ≥ 1 г/сут, если она сохраняется, несмотря на использование максимальных рекомендованных доз ИАПФ или сартанов. Комбинированную терапию следует прекращать при отсутствии антипротеинурического эффекта или при значимом снижении скорости клубочковой фильтрации.

Подсчет скорости клубочковой фильтрации по формуле Cockroft, Gault:
СКФ = ((140 – возраст (лет)) * масса тела (кг) * 0,85 (для женщин)) / (0,81 * креатинин сыворотки (мкмоль/л)).

Выводы.
Место лизиноприла

Таким образом, позиции класса ИАПФ при рассмотренных выше патологических состояниях характеризуются как базисные. В качестве адекватного и вполне современного выбора среди ИАПФ при целом ряде ситуаций может быть лизиноприл (гидрофильный ИАПФ, выводящийся почками, с кратностью приема 1 раз в сутки). При лечении АГ препарат может использоваться как в виде изолированной лекарственной формы, так и в составе фиксированной комбинации с небольшой дозой гидрохлортиазида (препарат Ко-Диротон) — эта комбинация фармакологически оправданна, обеспечивает дополнительный антигипертензивный эффект и достаточно хорошо переносится. Благодаря особенностям распределения в тканях и выведения лизиноприл особенно позиционируется в лечении АГ у лиц с паренхиматозными поражениями печени и у тучных лиц. Лизиноприл (с учетом GISSI-3) может применяться у больных с ОКС и у постинфарктных пациентов, а также при ХСН (ATLAS и др.), сахарном диабете (EUCLID и др.), ХЗП (CALM и др.). Лизиноприл остается ценным орудием для снижения сердечно-сосудистого и почечного риска у многих наших больных — при выборе ИАПФ его не следует сбрасывать со счетов.