Газета «Новости медицины и фармации» 17 (291) 2009

Окончание.
Начало в № 11-12, 2009

Бактериемия сопровождается генерализованным васкулитом, который, в свою очередь, осложняется
ДВС-синдромом, при котором происходит образование фибринных сгустков в сосудах, что является в некоторой степени защитной реакцией. Закупорка сосудов в зоне острых воспалительных изменений препятствует дальнейшему распространению инфекции и способствует ограничению очагов инфекции. Как только просвет сосуда перекрывает сгусток фибрина, происходит активация фибринолитических ферментов, которые вырабатываются сосудистыми стенками. Когда происходит лизис фибрина, закрывается просвет сосуда — это хорошо, но если фибринолитическое действие протеолитических ферментов распространяется на легочную ткань — это плохо. Речь идет о том, что в период, когда организм человека созрел в иммунном отношении до способности восстановить закупоренные сосуды от сгустков фибрина, наблюдается целый ряд осложнений. Если мы прогнозируем возможность распада легочной ткани, то ожидать его появления следует именно в этот момент. Эта закономерность ярко проявляется на клинической модели бактериальной пневмонии, для которой характерна фазность воспалительного процесса: фаза катаральная, опеченения и разрешения. Термин «рассасывание пневмонии» устарел безнадежно. Частичное уменьшение инфильтрации с участием лимфатической системы происходит, но это не главное. Главным является зрелый иммунный ответ, который осуществляется при помощи фибринолитических ферментов. Когда при инфильтративном заболевании любой этиологии плазма крови наполняется иммуноглобулинами в разрешающей концентрации, то происходит образование комплексов антиген — антитело. Иммунные комплексы могут фагироваться лейкоцитами и разрушаются лизосомальной системой лейкоцита. Но разрушение комплексов антиген — антитело может происходить и без фагоцитоза, внеклеточно, за счет активации протеолитических ферментов плазмы крови и межклеточной жидкости, таких как лидаза, хемопсин, трипсин и другие лизосомальные ферменты. В результате внеклеточного фибринолиза и бактериолиза происходит очищение воспалительных участков легких от микробной популяции, поврежденных белков и токсических фрагментов разрушенных клеток. Этот процесс является важным саногенетическим механизмом. Он составляет сущность фазы разрешения при пневмонии или инфильтративном туберкулезе и может быть предвестником выздоровления. В этот ответственный период организм не всегда способен дозированно использовать фибринолитический ответ. В ряде случаев избыточное скопление протеаз в зоне воспаления может сопровождаться расплавлением легочной ткани.

Патогенетические аспекты лечения туберкулеза, осложненного синдромом острого расплавления легочной ткани

И при туберкулезе, и при пневмонии путь к выздоровлению лежит через фазу разрешения. При бактериальной пневмонии фаза разрешения наступает на 7–9-й день на фоне зрелого иммунного ответа. В это время создается угроза расплавления легочной ткани. При ТБ иммунный ответ зреет медленно. Если бы мы знали точно, когда начал формироваться инфильтрат в легочной ткани, то могли бы по часам и дням вычислить вероятный срок развития деструктивных изменений в легочной ткани. При классическом ТБ инкубационный период ТБ инфекции продолжается 6–8 недель. Только в более поздние сроки иммунный ответ созревает до способности расплавлять фибринные сгустки с угрозой использовать протеолитический потенциал против элементов легочной ткани. К большому сожалению, врач иногда замыкается в рамках только своей профессии: фтизиатры занимаются ТБ, а пульмонологи — пневмониями. Но надо знать все: и физиологию дыхания, и биохимию, и иммунологию. Только в этом случае можно правильно решать сложные клинические задачи. Жизнь человека коротка, и овладеть самостоятельно всеми разделами знаний невозможно. Нужно идти по другому пути: необходимо пользоваться данными литературы и пытаться разрозненные факты осмыслить и соединить для себя. Нам удалось проанализировать все, что написали важные иммунологи для клиницистов. Иммунологи не знают клинику и не хотят ее знать, клиницисты не знают иммунологию и не могут ее знать. В связи с этим мы взяли на себя огромный труд: изучили литературу по иммунологии и синтезировали ее в правильное представление о клинических синдромах. Это помогает правильно лечить больного. Именно эти знания мы и пытаемся передать вам, наши коллеги. Именно такой синтетический системный подход позволил нам увидеть аналогию между динамикой фаз воспалительного процесса при пневмонии и тем фазным воспалительным процессом, который проявляется при ТБ в период эпидемии. Другое дело, что эти фазы при ТБ растянуты во времени, и мы не всегда можем обозреть динамику клинических симптомов. Но тем не менее такой важный осложняющий фактор ТБ, как распад легочной ткани, и особенно расплавление, можно прогнозировать потому, что он по времени совпадает с фазой разрешения и является следствием чрезмерной активности фибринолитической системы. В начальной фазе воспаления превалирует закупорка сосудов фибринными сгустками. Туберкулез, особенно выраженный, всегда сопровождается эндоваскулитами в зоне инфильтрата или генерализованным васкулитом при диссеминированных формах ТБ. Академик Л.Т. Малая (1969) на заре своей научной деятельности опубликовала большой труд, посвященный эндоваскулярным реакциям в системе большого и малого кругов кровообращения. Она еще в 60-е годы ХХ века увидела по морфологическим данным участие всей сосудистой системы даже при ограниченных формах ТБ. Настолько выражено влияние туберкулезной инфекции на весь организм, особенно сейчас, когда ТБ инфекция, к которой нет эффективного иммунитета, врывается в организм и пытается рушить все, что создавалось веками в виде идеальной структуры и функции легких. На начальном этапе васкулярных реакций преобладает образование фибрина, ведь для ТБ характерна фибринозная форма воспаления. Когда иммунный ответ созревает и протеолитические ферменты активируются до определенного уровня, начинается фаза разрешения. Она проявляется тем, что полости альвеол, заполненные ранее фибринными сгустками, освобождаются в результате расплавления фибрина. При ТБ происходит то, что наблюдается при пневмонии, только с опозданием: не через неделю, а через 3–4 недели в случае туберкулеза в период эпидемии, вызванного высоковирулентными штаммами МБТ, обладающими высокой репродуктивной способностью. Иммунный ответ на неизвестную организму инфекцию с измененным антигенным составом носит неспецифический характер: он характеризуется избыточной нецелесообразной активацией фибринолитических систем и нейтрофильным лейкоцитозом на фоне низкой активности Т-лимфоцитов и моноцитов. Возникает ситуация, когда фаза разрешения при выраженном ТБ в период эпидемии осуществляется не только во благо. Дозированный фибринолитический иммунный ответ, который наблюдался при классическом ТБ, способствовал очищению альвеол, заполненных до того фибринными сгустками. И это было хорошо. Распад наблюдался крайне редко. Но если идет речь о недифференцированном гиперергическом иммунном ответе, то в зону воспаления мигрируют нейтрофилы в огромных количествах. Судьба легочной ткани предрешена потому, что нейтрофилы, погибая, выделяют 100-кратную дозу протеолитических ферментов, которые, несомненно, не только расплавят фибринные сгустки в альвеолах, но и принесут беду, разрушив структуру легочной ткани. Тем более что в зоне воспаления структурные элементы легочной ткани уже частично повреждены эндоперекисями, которые образуются при взрыве сурфактантной мембраны. В процессе активации перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот поврежденный сурфактант закисляет зону воспаления, что способствует активации протеаз и приводит к быстрому расплавлению легочной ткани. В этой ситуации дискуссия о целесообразности кортикостероидной терапии должна быть прекращена. Необходимо применить более интенсивные способы использования кортикостероидов. И не следует опасаться назначения преднизолона в больших дозах, тем более что токсические и, более того, смертельные дозы КС неизвестны. Так, при проведении реанимационных мероприятий, например при обострении бронхиальной астмы успешно используют КС в дозах, в десятки раз превышающих средние. Наиболее выраженной особенностью ТБ в период эпидемии является острое течение воспалительного процесса и раннее развитие обширных зон расплавления легочной ткани. Ранее было доказано, что центральным звеном патогенеза ТБ является БОС. Если коррекция нарушений дренажной функции легких проведена своевременно и эффективно, то синдром острого расплавления легкого не должен возникать. И тем не менее даже правильное лечение БОС может не дать немедленного результата, а расплавление легкого может произойти статочно быстро. Поэтому необходимо применять ингибиторы протеиназ. К ним относят аминокапроновую кислоту и другие препараты, которые по механизму действия аналогичны аминокапроновой кислоте. Ингибиторы протеолитических ферментов инактивируют фибринолитическую мощь плазмы крови и протеолитических ферментов нейтрофилов, находящихся в зоне воспалительного процесса. Не сомневаясь в целесообразности применения инги­би­торов протеиназ (ИП) при деструктивных заболеваниях легких, считаем необходимым обсудить методику антифибринолитической терапии. Ингибиторы протеиназ не являются обычными лекарственными препаратами, которые можно вводить в любое время. В условиях целостного организма ИП входят в состав антифибринолитической системы, и их биологическая активность находится в состоянии динамического равновесия с системой протеолитических ферментов. Активность протеаз на примере бактериальной пневмонии или инфильтративного ТБ легких достигает максимальных значений в фазе разрешения, когда создается реальная угроза распада легочной ткани. Именно в это время следует вводить аминокапроновую кислоту и др. В связи с образованием большого количества мокроты усиливаются бронхообструктивные нарушения, затрудняется очищение легочной ткани и бронхов. Поэтому в фазе разрешения необходимо проводить комплексное лечение БОС. Раньше мы отмечали («Иммунологические аспекты фтизиатрии», 2003), что клеточное звено иммунной системы работает наиболее интенсивно с 3:00 до 5:00 ночи. Именно в это время происходит обострение гнойных воспалительных процессов с участием преимущественно нейтрофилов. Расплавление легочной ткани начинается и интенсифицируется в конце ночи, в предутренние часы. Поэтому в случае острого течения инфильтративного туберкулеза и при угрозе расплавления легочной ткани введение ингибиторов протеиназ следует проводить вечером или в первой половине ночи. Апротинин является ингибитором калликреина и других протеиназ (плазмина, кининогеназ, трипсина, химотрипсина) в плазме, клетках крови и тканях. Механизм действия контрикала аналогичный. Активность выражается в антитрипсиновых единицах (ЕД). С целью профилактики и лечения распада легочной ткани можно применять ингибиторы фибринолиза (аминокапроновую кислоту и др.). Однако диапазон лечебного действия этих препаратов ограничен в основном внутрисосудистыми процессами. Поэтому в острой фазе легочной деструкции более эффективно назначение протеолитических ферментов, поскольку эти препараты оказывают ингибирующее влияние не только на фибринолитические ферменты плазмы крови, но и на все звенья протеолитической системы тканей организма, особенно в зоне острого воспалительного процесса. Следует отметить, что механизм действия преднизолона включает все лечебные эффекты протеолитических ферментов. Учитывая скромные финансовые возможности большинства больных ТБ, можно ограничиться назначением только преднизолона, без угрозы прогрессирования туберкулезного процесса, поскольку многопрофильный противовоспалительный эффект кортикостероидов включает способность преднизолона ингибировать протеазную активность тканей и фибринолитическую систему крови. Эффективность разработанного нами метода химиогормонотерапии ТБ доказана 30-летним положительным опытом ее применения в Донецкой области. Но конечный результат лечения зависит не только от идеи, но и от качества ее исполнения.

Примером сочетания полезных свойств ХТ и патогенетического лечения является авторский способ лечения ТБ, который состоит в сочетании химиогормонотерапии с органным электрофорезом (ОЭФ) (Б.В. Норейко, А.Г. Ярешко). Органный электрофорез способствует значительному увеличению концентрации АБП в очаге инфекции. В процессе проведения гальванизации достигается эффект санации очага воспаления по значениям рН и белковому составу. Использование ОЭФ позволяет создать в зоне инфильтрата среду, благоприятную для действия АБП. ОЭФ способствует восстановлению дренажной функции бронхов, активирует процесс очищения каверны и зоны воспаления от микобактериальной популяции и продуктов воспаления. Во время проведения сеанса ОЭФ концентрация ПТП в плазме крови резко снижается, поскольку значительная их часть депонируется в зоне очагов ТБ инфекции, подвергнутых воздействию постоянного тока. Поэтому побочное, особенно токсическое, действие ПТП на фоне ОЭФ практически не встречается, а все аллергические реакции предотвращаются преднизолоном. Донецкая область по этой причине не знает побочного действия на ПТП. Среди основных синдромов ТБ в период эпидемии мы выделили синдром анемизации.

Патогенетические аспекты лечения туберкулеза легких, осложненного синдромом острой анемизации

Синдром анемизации заключается в том, что на фоне тяжелого течения ТБ, особенно при казеозной пневмонии, количество эритроцитов периферической крови уменьшается в 2 и более раза. Такая резкая анемизация объясняется тем, что происходит переключение гемацитобластов костного мозга с эритропоэза на лейкопоэз. Но каждая «поломка» в организме больного ТБ влечет за собой компенсаторные реакции со стороны других механизмов. В связи с этим интересно обсудить, какое влияние на организм больного оказывает такое резкое снижение кислородной емкости крови. Развивается гипоксия двойного происхождения. С одной стороны, это интоксикация, которая вызывает нарушение аэробного дыхания в клетках и приводит к утрате клетками способности усваивать кислород из крови с развитием цитотоксической гипоксии. С другой стороны, у этих больных развивается тяжелая форма гипоксической гипоксии в связи с нарушением функции кардиореспираторной системы по оксигенации крови в легких. И третий механизм гипоксии при тяжелых формах ТБ — это снижение кислородной емкости крови. Если бы диффузионная способность легких была нормальной, то все равно абсолютное количество кислорода крови было бы низким в связи с уменьшением количества эритроцитов. Такое сложное нарушение газообмена на клеточном и организменном уровнях развивается на фоне тяжелых форм ТБ. Возникает вопрос: а есть ли у организма возможности для включения компенсаторных механизмов? Общеизвестно, что для эритропоэза самым главным стимулом является гипоксемия. Получается, что в результате тяжелой гипоксии тройного генеза гемацитобласты костного мозга должны паниковать, они должны использовать какие-то мощные компенсаторные механизмы. И самым эффективным механизмом в этом случае является торможение лейкопоэза с возвращением гемацитобластов в исходный режим работы с преимущественным образованием эритроцитов. Но остановить доминанту лейкопоэза можно только одним способом — повысить эффективность лечения ТБ и добиться значительного уменьшения воспалительных изменений в легочной ткани. Если в процессе лечения достигается противовоспалительный эффект с уменьшением инфильтрации легочной ткани, происходит восстановление структуры и функции сосудов малого круга кровообращения (МКК), потребность в лейкоцитах не будет такой большой. Заказ гемацитобластам на эритроциты или лейкоциты дается через малые лимфоциты Р. Петрова, таким образом, возникает конкурентная ситуация: что важнее? Если на этапе экскалации воспалительного процесса в легких важнее лейкоциты, которые изолируют в какой-то степени очаги ТБ инфекции, уменьшают дальнейшее распространение ТБ, тогда гемоцитобласты увеличивают продукцию лейкоцитов. По мере стихания остроты воспалительных изменений необходимость в интенсивной репродукции лейкоцитов постепенно проходит. Но мы не рекомендуем пассивно ожидать наступления обратного развития воспалительных изменений. Если мы проводим активную противовоспалительную терапию, включая КС и ОЭФ, то в этом случае быстрее достигается санация воспалительного очага и потребность в лейкоцитах снижается до такой степени, что начинает постепенно включаться эритропоэз. Всякая попытка стимулировать эритропоэз традиционными методами при помощи витамина В12, препаратов железа, белковой пищи не дает желаемых результатов. Если костный мозг вышел из-под контроля гипоксемии, то запустить эритропоэз почти нельзя. И попытка стимулировать эритропоэз в этой ситуации может привести только к отрицательным результатам.

Таким образом, единственно правильным решением при лечении ТБ, осложненного анемическим синдромом, является интенсивная химиотерапия ТБ с использованием комплекса патогенетических средств, и в первую очередь противовоспалительной терапии.

При острых воспалительных изменениях в легких стимулом для эритропоэза будет не только гипоксия в смысле нехватки кислорода. Ведь в условиях целостного организма кислотно-щелочное равновесие — достаточно устойчивая константа. И тем не менее мы различаем ацедотические и алкалозные сдвиги, которые возникают только в экстремальных условиях, так как буферные свойства плазмы крови достаточно устойчивы. Между тем большой объем и острота воспалительных изменений в легких могут способствовать развитию метаболического ацидоза, который наряду с гипоксемией оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз. Общеизвестно, что при анемиях различного происхождения рекомендуется диета с большим содержанием животных белков. Мышечные волокна содержат миоглобин, аналогичный гемоглобину. Поэтому в процессе пищеварения из мио­глобина высвобождаются компоненты, которые в некоторой степени могут быть использованы организмом для синтеза гемоглобина. Если мы обсуждаем вопрос о компенсаторных реакциях на гипоксию, то следует вспомнить, что не только гемоглобин и миоглобин накапливают кислород, но и все клетки организма тоже, поскольку в них имеются дыхательные ферменты — цитохромы, в морфофункциональном отношении сходные с гемоглобином. Можно больным ТБ, осложненным анемическим синдромом, рекомендовать в качестве лечебных блюд печень, кровяные колбасы. Но все эти рекомендации эффективны только после стихания острых воспалительных изменений в легких.

Уважаемые коллеги, в предыдущих лекциях мы попытались связать все патогенетические механизмы ТБ с возбудителем — МБТ, то есть мы нашли врага внешнего, но есть еще враг внутренний — антибактериальные препараты. Если больной ТБ получает в стандартном варианте 5 противотуберкулезных препаратов (ПТП) в течение 6–8 месяцев, а при лечении больных с мультирезистентным ТБ — курс ХТ продолжительностью 18–24 месяца, то вы представляете, насколько большой угрозе подвергаются органы и ткани всех жизненно важных систем организма. Нам предстоит выяснить базисные механизмы повреждения организма, которые возникают и под влиянием токсинов МБТ, и в результате развития побочных токсико-аллергических реакций на вводимые ПТП. Первой мишенью повреждающего действия токсинов МБТ и ПТП являются мембраны. Любая клетка, любая структура организма человека имеет свою мембрану. Даже внутриклеточные органеллы (ядро, митохондрии, всевозможные вакуоли) тоже имеют внутриклеточные мембраны, которые построены из фосфолипидов, аналогично сурфактанту. Структура мембран гепатоцитов такая же, как у сурфактанта. Поэтому мы говорим, что в организме человека все рационально продумано и реакции защиты и реакции повреждения идут рядом, все зависит от соотношения сил. Реакции защиты реализуются при помощи перекисного окисления, поскольку эндоперекиси и активные формы кислорода обладают сильными бактерицидными свойствами. Но реакция перекисного окисления липидов неэффективна, если она вызывается минеральной пылью, например пылью, содержащей ангидрид кремниевой кислоты (SiO2). В этом случае вся мощь перекисей будет обращена против альвеолярной стенки. Такая ситуация наблюдается при силикозе. Эта естественная, идеально разработанная система защиты мембраны и клетки, которую защищает мембрана, — перекисное окисление липидов, она эффективна против микробов, вирусов, любых антигенов органической природы. Но если повреждающий фактор неорганической природы, то защиты против него нет. Мы не против ПОЛ, но интенсивность ПОЛ и его качество зависят от самих мембран. Если в них преобладают ненасыщенные жирные кислоты, такая мембрана обладает гиперреактивностью. Примером может быть бронхиальная гиперреактивность у больных бронхиальной астмой. Если мембрана построена в основном из плотных жиров и в ней преобладают насыщенные жирные кислоты, то такая мембрана отличается повышенной устойчивостью к действию повреждающих факторов. Но лучшими биологическими свойствами обладают мембраны, в которых насыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты находятся в оптимальных сочетаниях. Делая резюме по материалам наших северных исследований, хочу отметить, что бурый жир, свойства которого изучены профессором А.Д. Слонимом, содержится в удобной форме и доступен для применения в виде рыбьего жира. Рыбий жир, являясь анти­-
фризом, повышает нашу устойчивость к холоду. Подобными свойствами обладают ценные породы рыб, выловленные в северных широтах, а также лечебный препарат Омега-3, разработанный профессором В.К. Гаврисюком в Киевском НИИ фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины. В организме имеется достаточно большой фонд холестерина и других полноценных активных жиров, которые могут выполнять функцию носителей антибиотиков. Если даже АБП растворен в жидкой среде, то для этого у микролипосомы имеется одна гидрофильная поверхность. Через нее липидная гранула будет насыщаться антибиотиком, растворенным в плазме крови. Если антибиотик, например рифампицин, плохо растворим в воде, то с ним свяжется гидрофобный слой липидов, который будет выполнять роль жирового носителя рифампицина. Вот почему химиотерапия ТБ должна сочетаться с полноценным питанием больных. Недоедание исключает возможность эффективного действия АБП и снижает сопротивляемость клеток организма к повреждающему токсико-аллергическому действию ПТП. При расшифровке названия «антибиотик» хотелось бы ограничиться только противомикробными свойствами АБП. На самом деле любой АБП оказывает повреждающее действие на организм и его важнейшие системы. Механизм повреждения клеточных мембран АБП всегда связан с активацией ПОЛ, не контролируемого витамином Е и антиоксидантными свойствами гемоглобина. Очень важно, чтобы в участке легочной ткани, пораженной ТБ процессом, сохранялся кровоток. Нарушение кровоснабжения исключает возможность доставки АБП, и самое главное — неваскуляризированный участок легочной ткани является незащищенной мишенью для эндоперекисей, потому что здесь нет главного пожаротушителя — гемоглобина.

Хочу обратить внимание, что одной из задач патогенетической терапии являются лечебные мероприятия, направленные на восстановление свойств биологических мембран. К таким мероприятиям относится правильное питание с преобладанием жиров и белков. Нужно попытаться активировать жировой обмен. Как это сделать? Мы знаем, что жиры в организме активизируются фосфорными соединениями. Если фосфоорганический обмен нарушен, то необходимо его нормализовать теми продуктами, в которых содержится фосфор. Показано также назначение лекарственных препаратов, содержащих фосфор: кокарбоксилазы (фосфорилированный витамин В1). Назначение рибофлавина (витамин В2) основано на том, что он восстанавливает клеточное дыхание в условиях гипоксии, обеспечивает использование энергетического субстрата путем акцепции водорода. Если кислород подошел к мембране, но мембрана защищена с внутренней гидрофильной поверхности потоком крови в капиллярах МКК, то это еще не страшно. Но если в результате нарушения гемодинамики МКК имеются большие зоны, плохо кровоснабжаемые, то поверхностный слой сурфактанта повреждается и в нем вспыхивает огонь ПОЛ, а вот подложка его — гидрофильный слой, обращенный в сторону капилляров, в которых нет крови и нет гемоглобина, оказывается беззащитным. Возникает ситуация, когда появляются показания для назначения витамина Е. Но заранее скажем, что в рыбьем жире, если больной его получает, уже имеются жирорастворимые витамины Е, А и Д в необходимом количестве. Мы рекомендуем больным ТБ рыбий жир для постоянного применения, потому что он обладает мощными антиоксидантными свойствами. Витамины, которые в нем растворены (А и Е), обладают такими свойствами. Почему говорят, что витамин А стабилизирует трофику кожи и слизистых оболочек? Да потому, что кожа видна, а альвеолярная поверхность недоступна визуальному наблюдению. Витамин А стабилизирует все мембраны. На фоне рыбьего жира восстанавливаются и укрепляются все мембраны, но кожа нам виднее. Действие рыбьего жира универсально. Применение рыбьего жира снимает необходимость дополнительно назначать витамины А и Е. Мы не всегда знаем оптимальные дозы витаминов. Но в любом жире уже есть та доза, которая необходима не для усиления или замедления, а для регуляции всех процессов жизнедеятельности мембран. Если жир превратился в липофосфопротеид, то он перестает быть только энергоносителем, это структура, обладающая сложными функциями в физиологии и в патологии.

Мощными мембраностабилизирующими свойствами обладают кортикостероиды. В международных программах и в приказе № 128 МЗ Украины базисная терапия БА представлена ингаляционными кортикостероидами. Кортикостероиды вошли также в состав комплексного лечения ХОЗЛ. Эта же тенденция с нашей подачи распространяется в настоящее время и на ТБ. Мы первыми совместно с А.Г. Ярешко обосновали необходимость дополнения химиотерапии ТБ одновременным назначением кортикостероидов. Но дело не в приоритетах, дело в том, что мы осознали, что кортикостероиды являются главными протекторами мембран и это не случайно, так как кортикостероиды образуются в процессе липидного обмена непосредственно из холестерина. Получается, что кортикостероиды являются составной частью жирового обмена. Это хорошо теперь известно. Поэтому ремонт мембран, их протекция от разрушения достигаются при помощи кортикостероидов. При проведении химиогормонотерапии по нашей методике предотвращается повреждение мембран антибиотиками и токсинами МБТ. Токсикоаллергические реакции на химиопрепараты практически не наблюдаются. Это главное. Но кортикостероиды обладают и многими другими лечебными свойствами. Если вы назначили КС больному деструктивной формой ТБ, то острой необходимости в дополнительном назначении ингибиторов протеолитических ферментов нет. Известно, что генерализованные инфекционные процессы, особенно септические состояния, могут сопровождаться развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При сепсисе больные погибают не столько от инфекции, а в связи с развитием ДВС-синдрома, от закупорки мелких сосудов с нарушением микроциркуляции, газообмена и трофики тканей. Если мы анализируем патогенез выраженных форм инфильтративного ТБ, то это тоже ДВС, но только в МКК, преимущественно в пределах воспаленной доли легкого. Мы бы хотели, чтобы сосуды не закрывались тромбами, потому что закупорка сосудов приводит к тому, что прекращается доставка ПТП к очагам ТБ инфекции. Тромбоз сосудов означает, что в бессосудистой зоне не работает восстановленный гемоглобин, а следовательно, все структуры, находящиеся в зоне острого воспаления, не способны себя защитить от взрыва ПОЛ. Главной антиоксидантной системы в виде восстановленного гемоглобина здесь нет, и надеяться на антиоксиданты местного значения (витамины Е и А) проблематично.

Хорошо известно, что пневмония является фазным процессом. Имеются существенные различия в антибактериальной терапии фазы катаральной, опеченения и разрешения. В связи с этим обращаем ваше внимание на тот факт, который остается неосознанным: туберкулез, особенно инфильтративный, и казеозная пневмония — такой же фазный процесс, как и крупозная пневмония, только растянутый во времени. К сожалению, нам не хватает силы интеллекта для того, чтобы найти общие черты и существенные различия между воспалительным процессом в легких туберкулезной и неспецифической этиологии. Скорость смены фаз воспалительного процесса во многом зависит от интенсивности репродуктивной способности возбудителя болезни. Репродуктивный период МБТ длится от 24 до 48 часов, а стафилококк размножается делением каждые 30 минут. Можно рассчитать тот момент, когда произойдет накопление фибрина в просвете сосудов и возникнет гиперкоагуляция крови с элементом ДВС-синдрома и сколько потребуется времени для ответной активации фибринолитических свойств сосудистых стенок и организма в целом, то есть наступит фаза разрешения, в процессе которой произойдет рассасывание фибринных сгустков в просвете сосудов и в полостях альвеол и наступит восстановление гемодинамики в сосудах МКК, нормализация альвеолярной вентиляции. Именно в фазе разрешения произойдет резкое увеличение концентрации всех протеолитических ферментов и лидазы, хемопсина, трипсина, хемотрипсина. Все эти ферменты плюс протеазы нейтрофилов могут достигать такой активности, что начинается фибринолиз, который искусственно можно вызвать введением актилизы при спасении больного, например, от инфаркта миокарда. Важно осознать, что если начальная фаза острого воспаления сопровождается закупоркой сосудов, заполнением альвеол фибринными сгустками и форменными элементами крови, то в фазе разрешения активизируется саногенетический механизм, направленный на очищение альвеол и реканализацию сосудов в результате активации фибринолитической системы. Процесс фибринолиза является защитным, если он проходит дозировано. Но если запасы фибрина и других поврежденных белков в зоне воспалительной реакции истощаются, то тогда остаточный протеолитический потенциал организма обращается против нормальных структур, в результате чего развивается деструкция и даже расплавление легочной ткани. Нужно отметить, что антикоагулянты прямого действия (гепарин) обладают некоторыми фибринолитическими свойствами, которые могут быть дополнительными причинами распада легочной ткани. Мы знаем, что гепарин высвобождается при гибели тучных клеток в процессе иммунного ответа немедленного типа, например при бронхиальной астме. Наверное, при ТБ такой механизм в образовании легочной деструкции может иметь значение. Выработка гепарина — это процесс физиологический. Возьмите 1-й приступ бронхиальной астмы. Тяжелейшая одышка вследствие острой обструкции бронхов. Скорая помощь еще не успела приехать, как приступ БА уже прекратился и больной выделяет большое количество пенистой мокроты. Что произошло? Наступило разрешение острого воспалительного процесса в слизистой оболочке мелких бронхов. Не как при пневмонии, через 7–9 дней, а через 1 час. Когда тучные клетки разрушились и из них выделилось большое количество гистамина, брадикинина, серотонина и гепарина. Причем гепарин обусловил фибринолитическую ситуацию и стал главным фактором расплавления слизистых пробок и наступления фазы разрешения. Из приведенных данных видно, что в недрах патогенетической терапии заложены невероятные, неисчерпаемые возможности, которых, может, будет, достаточно для того, чтобы остановить ТБ, добиваясь благоприятных результатов воздействия на организм больного, и создать благоприятный фон для эффективной АБТ. Альтернативные режимы ХТ туберкулеза при многих клинических ситуациях изложены в курсе лекций, которые опубликованы в 10 номерах газеты «Новости медицины и фармации» за 2008 год.

Если вы реализуете способы ХТ, описанные в лекциях, такие как химиогормонотерапия, органный электрофорез и многие другие, то вы уже используете важный раздел патогенетической терапии, направленный на повышение эффективности лечения ТБ и профилактику токсико-аллергических реакций на ПТП. Химиотерапия в понимании ВОЗ — это только химиотерапия без каких-либо дополнений. Антибактериальную терапию ТБ вначале пытались рассматривать как патогенетическую терапию. Воздействуя на возбудитель, снимаем интоксикацию, прекращается острота воспалительного процесса, создаются условия для рассасывания инфильтратов и заживления каверн. В механизме ХТ туберкулеза выделяли еще и противовоспалительный эффект. И это правильно. Потому что если противомикробное действие ПТП выражено, то, может быть, в отдельных случаях неосложненного ТБ можно ограничиться чистым вариантом ХТ. И надо заметить, что от патогенетической терапии быстро отказались еще в 70-е годы потому, что имели хорошие результаты лечения больных одними ПТП. В те годы лекарственная устойчивость и побочное токсико-аллергическое действие ПТП были редкими явлениями. Поэтому ХТ была эффективной и безвредной. Шли годы, и все изменилось, особенно в эпидемии ТБ. Нужно сказать, что все побочные эффекты на ПТП носят токсико-аллергический характер. Гиперсенсибилизация организма больных ТБ накапливается из поколения в поколение. И я хочу сказать то, что неочевидно. Побочные реакции на АБП носят иммунный характер. То есть клетки организма сопротивляются против АБП. Если такие реакции возникают, это значит, что клетка приобрела иммунитет к АБП и ни за что не пропустит их через свою мембрану. Все назначаемые ПТП, если к ним зарегистрирована иммунная реакция, будут связаны антигенами с образованием иммунных комплексов на поверхности клеток, на поверхности сосудов. Поэтому когда развивается побочная токсико-аллергическая реакция на АБП, она справедлива с точки зрения отдельно взятой клетки — она защищается от поражения химиопрепаратом. В случае развития устойчивости МБТ к ПТП срабатывает система защиты микробной клетки от внешних повреждающих факторов. Возникновение лекарственной устойчивости также является следствием мобилизации иммунной системы бактериальных клеток. У МБТ нет тимуса, нет лимфатической системы и костного мозга, но у нее есть более простые, но более надежные механизмы защиты — свой внутриклеточный иммунитет. Она его включит обязательно, если мы будем лечить больного 24 месяца фторхинолоновыми препаратами.

Представленный вашему вниманию цикл лекций является методическим основанием для осознанного использования рекомендаций по проведению патогенетической терапии больных туберкулезом, нашедших полное отражение в приказе № 384 МЗ Украины от 09.06. 2006 года.