Газета «Новости медицины и фармации» 17 (291) 2009

Первоначально модель боли в горле включала в себя оценку по пяти шкалам: интенсивность боли, ослабление боли, изменение боли (по сравнению с предыдущей оценкой), описание тяжести боли (легкая, умеренная, тяжелая) и максимальное уменьшение боли (от отсутствия эффекта до полного устранения боли) [6]. Однако впоследствии в модель были внесены некоторые изменения.

Во­первых, шкалы были модифицированы таким образом, чтобы учитывать две характеристики боли в горле — отек горла и затруднение при глотании. Время, в течение которого производится оценка, было увеличено с 3 до 6 ч после приема препаратов [7]. Во­вторых, в более поздней модификации были внесены дополнительные изменения в подшкалу боли (200­мм визуальная аналоговая шкала (ВАШ) вместо 100 мм), что позволило определить различия между обезболивающими эффектами аспирина и комбинации «аспирин/кофеин» [5].

Для лечения боли в горле наиболее часто используются два анальгетика — ибупрофен и парацетамол. Несмотря на широкое использование этих лекарственных средств, только в одном исследовании их относительная обез­боливающая эффективность была изучена на модели боли в горле [7]. По результатам этой работы авторы при­шли к выводу, что обезболивающая эффективность от однократного приема ибупрофена 400 мг была существенно выше по сравнению с однократным приемом парацетамола 1000 мг при лечении боли в горле, развившейся вследствие тонзиллита.

В настоящее время модель боли в горле продолжает подвергаться различным модификациям, цель которых — выработать оптимальные шкалы, позволяющие получать объективные и клинически значимые результаты при одновременном сохранении простоты в использовании.

Цель настоящего рандомизированного двойного слепого многоцентрового параллельно­группового сравнительного исследования сводилась к апробации предложенных нами модификаций для модели боли в горле. По сравнению с предыдущим исследованием [7] наша модель боли в горле отличалась следующими аспектами:
— степень ослабления боли оценивали с помощью цифровой шкалы от 0 до 100 %, шаг шкалы составлял 10 %, вместо шестикатегориальной шкалы (от «нет ослабления» до «полное исчезновение»);
— был использован только один субъективный индекс — «затруднение при глотании». Другой субъективный показатель — «отек горла» — не был включен в нашу модель из­за его предполагаемо низкой клинической значимости;
— оценивание всех критериев пациенты проводили в домашних условиях с интервалом в 1 ч в течение первых 6 ч после приема препарата, а также в конце исследования — во время последнего визита к семейному врачу, происходившего через 2 дня после начала лечения.

Характеристика пациентов и методов исследования

Пациенты

В настоящее многоцентровое (19 центров) исследование были включены взрослые пациенты, обратившиеся к семейным врачам по поводу острой боли в горле (начало заболевания в течение 2 дней). Критерии включения: наличие, по крайней мере, умеренной или сильной боли в горле (значение более 50 мм по 100­мм ВАШ, где 0 мм — нет боли, 100 мм — очень интенсивная боль), связанной с наличием тонзиллофарингита (4 балла или более по десятибалльной шкале тонзиллофарингита).

Пациентов исключали из исследования при наличии в анамнезе гиперчувствительности к ибупрофену, аспирину, парацетамолу или другим НПВС и любых противопоказаний к лечению; при использовании любого местного лечения в течение 2 ч до первичной консультации (например, спрея с анестетиком), при использовании любой обезболивающей терапии в течение 6 ч и/или любой противовоспалительной терапии в течение 3 дней до первичной консультации; при наличии дыхания ртом вследствие тяжелой заложенности носа (ротовое дыхание может изменять симптоматологию и естественное течение острой боли в горле, тем самым внося погрешность в получаемые результаты).

Пациенты не должны были принимать какие­либо антибиотики в течение недели до первичной консультации. Однако в последующем больным могли быть назначены антибиотики, но не ранее чем через 6 ч после приема тестируемых препаратов.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Комитет по биоэтике (Hospital La Pitie­Salpetriere, г. Париж, Франция) одобрил протокол исследования, который был реализован во всех 19 исследовательских центрах.

Оцениваемые параметры

Пациенты оценивали тяжесть боли в горле по трем показателям:
1) наличие боли при глотании (с помощью непрерывной 100­мм визуальной аналоговой шкалы , где 0 мм — отсутствие боли, 100 мм — очень интенсивная боль);
2) ослабление боли в горле (с использованием числовой шкалы, где 0 % — нет ослабления боли, 100 % — полное исчезновение боли; шаг шкалы составил 10 %);
3) затруднение при глотании (с помощью непрерывной 100­мм ВАШ, где 0 мм — глотать не трудно, 100 мм — глотать очень трудно).

Эти оценки производились пациентами в домашних условиях через каждый час в течение 6 ч после приема первой дозы тестируемого препарата. Дополнительно в конце исследования (спустя 48 ч после приема препарата) пациенты производили общую оценку эффективности проведенного лечения с помощью четырехкатегориальной вербальной шкалы (совсем не удовлетворен, в некоторой степени удовлетворен, в большей степени удовлетворен, полностью удовлетворен).

Тяжесть боли в горле оценивали также врачи при первом и последнем визитах пациентов. При этом использовалась тонзиллофарингеальная шкала, в соответствии с которой сначала оценивается выраженность каждого из пяти клинических признаков тонзиллофарингита (температура ротовой полости, орофарингеальное окрашивание, орофарингеальная эритема, цервикальная аденопатия и цервикальный аденит) в отдельности (присваивается значение в диапазоне от 0 до 2 баллов), а затем подсчитывается общая сумма баллов по всем пяти симптомам (минимальная сумма 0 баллов, максимальная сумма 10 баллов) [6]. В конце исследования врачи также давали глобальную оценку эффективности лечения с помощью четырехбалльной вербальной шкалы (нет эффекта, удовлетворительный, хороший, очень хороший). Во время исследования собиралась информация обо всех побочных эффектах.

Лечение

Все пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, были с помощью компьютера рандомизированы к приему двойным слепым способом ибупрофена 400 мг или парацетамола 1000 мг. «Слепость» исследования достигалась с помощью включения в его дизайн двух плацебо. Все препараты были произведены компанией Creapharm (г. Бордо, Франция). Каждый пациент получал или 1 таблетку ибупрофена 400 мг и 2 капсулы плацебо парацетамола, или 1 таблетку плацебо ибупрофена и 2 капсулы парацетамола 500 мг. Препараты принимали 3 раза в день в течение 2 дней, минимальный интервал между приемом препаратов составлял 6 ч.

Дизайн исследования

Первую дозу препаратов пациенты получали в кабинете врача, после чего их отпускали домой. Пациенты оценивали боль в горле через каждый час в течение 6 ч, во время которых они не могли повторно принимать тестируемые препараты или какое­либо другое лечение. При необходимости прием антибиотиков мог быть начат спустя 6 ч после приема первой дозы тестируемых средств. Пациенты записывали результаты их почасовой оценки в специальный дневник. В этом же дневнике отмечалось время приема последующих доз тестируемых препаратов, так же как и информация о развитии любых побочных эффектов в течение 2 дней исследования.

Спустя 48 ч после получения первой дозы тестируемых препаратов больные приходили на последний (в рамках исследования) прием к врачу. В это время производилась оценка по тонзиллофарингеальной шкале и выставлялись глобальные оценки проведенному лечению.

Статистика

Различия между двумя выделенными клиническими группами, касающиеся боли или проблем с глотанием, были протестированы на достоверность (p ≤ 0,05) с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA). При этом в качестве основных фиксированных эффектов были выбраны клинические центры (центр проведения исследований) и результаты лечения. Поскольку взаимосвязь между клиническими центрами и результатами лечения не была статистически значимой (р = 0,26), клинические центры были исключены из аналитической модели (при сравнении выделенных групп больных по затруднению при глотании и общему ослаблению боли).

Динамика боли при глотании была проанализирована как абсолютная разница от исходной степени интенсивности боли (РИБ) для всех 6 часов после приема тестируемых препаратов (использовали двухфакторную ANOVA с повторными измерениями) и в отдельные точки времени (использовали двухфакторную ANOVA). Сумму разниц в интенсивности боли (СРИБ) за 6 ч проанализировали с использованием двухфакторной ANOVA. Затруднение при глотании и общее ослабление боли проанализировали сходным образом — как абсолютную разницу по сравнению с исходным уровнем (для всех 6 ч и в отдельные точки времени) и как сумму разниц в баллах за 6 ч (по аналогии с РИБ и СРИБ); однако во всех случаях была использована однофакторная ANOVA.

Если пациент принимал какой­либо препарат в течение первых 6 ч исследования, то при оценке боли производили коррекцию с помощью метода переноса данных последнего измерения вперед. Время до повторного приема препаратов, результирующий балл по тонзиллофарингеальной шкале и общую оценку эффективности лечения в выделенных группах больных сравнивали с помощью критерия Вилкоксона.

Динамику боли при глотании в настоящем исследовании рассматривали в качестве переменной, отражающей первичную эффективность лечения. При этом результаты, полученные при анализе лечения всех пациентов, включенных в исследование, подтверждали результатами анализа лечения тех больных, которые выполнили протокол исследования до конца.

Переносимость лечения оценивали у всех пациентов, которые принимали хотя бы одну дозу тестируемых препаратов. Две выделенные клинические группы сравнивали по количеству пациентов, у которых во время исследования развился хотя бы один побочный эффект, с помощью критерия хи­квадрат.

Результаты

Характеристика пациентов

В общей сложности 57 пациентов были случайным образом распределены в группу, получавшую лечение ибупрофеном, и 56 пациентов — в группу, получавшую парацетамол. Все 113 больных получили хотя бы одну дозу тестируемых препаратов, а 110 больных (по 55 в каждой группе) смогли завершить исследование.

У 9 пациентов зафиксированы значительные отклонения от протокола исследования, что потребовало их исключения из анализа при оценке переменной, отражающей первичную эффективность лечения. Из них 7 пациентов приняли антибиотик в течение 3 ч после приема первой дозы тестируемых препаратов, один больной из группы с ибупрофеном принял парацетамол в 0­й и 1­й дни исследования, 1 больной производил оценку боли в моменты времени, отличающиеся более чем на 30 мин от расписания, предопределенного протоколом. Таким образом, общее количество пациентов, которые завершили исследование и придерживались его протокола, составило 104 (по 52 в каждой группе). Между двумя группами больных не было достоверных различий в характеристике и клинических признаках, оцененных в исходных условиях (табл. 1).

Эффективность

Модель боли в горле, используемая в настоящем исследовании, позволила оценить обезболивающую эффективность ибупрофена 400 мг и парацетамола 1000 мг. Эффективность ибупрофена была значительно выше по сравнению с парацетамолом при проведении оценки по всем трем шкалам боли:
1. Ибупрофен приводил к статистически достоверно большему снижению интенсивности боли при глотании (переменная, отражающая первичную эффективность лечения) во все отметки времени в течение 6 ч наблюдения (табл. 2). Кроме того, прием ибупрофена был связан со статистически достоверным различием в общем эффекте (рассчитываются изменения для каждого отдельного часа наблюдения относительно исходного уровня, а затем суммируются для всех 6 ч) (табл. 3).
2. Ибупрофен достоверно лучше, чем парацетамол, уменьшал затруднение при глотании в каждой оцениваемой точке времени в течение 6 ч наблюдения (табл. 2). Общий эффект (рассчитывается уменьшение затруднения при глотании относительно исходного уровня для каждого отдельного часа наблюдения, а затем полученные значения суммируются для всех 6 ч) был достоверно выше при лечении ибупрофеном (табл. 3).

3. Ибупрофен в достоверно большей степени, чем парацетамол, приводил к ослаблению боли на 2­й — 6­й час наблюдения (табл. 2), а общий эффект от его назначения был достоверно большим (табл. 3).

Статистический анализ глобальных оценок, выставленных пациентами и врачами во время последнего (в рамках исследования) визита пациентов к врачу, выявил достоверно большую эффективность ибупрофена по сравнению с парацетамолом при лечении боли в горле, связанной с тонзиллофарингитом (рис. 1, 2). Абсолютные изменения оценок боли относительно исходного уровня во время каждого часа наблюдения в течение 6 ч после приема первой дозы тестируемых препаратов представлены на рис. 3, 4.

Между двумя клиническими группами больных не было достоверных различий по времени, прошедшему до повторного приема препаратов, равно как и по улучшению значений согласно тонзиллофарингеальной шкале в конце исследования. Медиана времени до повторного приема препаратов в обеих группах составила 360 мин (для парацетамола была характерна большая вариация значений).

Переносимость препаратов

Двенадцать пациентов (21 %) в группе с ибупрофеном и 11 пациентов (20 %) в группе с парацетамолом сообщили о развитии по крайней мере одного побочного эффекта (р = 0,85). Основными побочными эффектами в группе с ибупрофеном были гастроинтестинальные расстройства легкой/умеренной степени тяжести (табл. 4). Они не приводили к прекращению лечения, за исключением одного случая тяжелой гастралгии в группе с ибупрофеном, которая не была связана с тяжелыми гастроинтестинальными нарушениями. Наиболее частыми побочными эффектами в группе с парацетамолом были ринит, головная боль, кашель.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования снова подтверждают тот факт, что модель боли в горле является чувствительным тестом для оценки обезболивающей активности различных анальгетиков. Она также подтверждает более высокую эффективность ибупрофена 400 мг по сравнению с парацетамолом 1000 мг, полученную в более раннем исследовании [7].

Боль в горле является хорошей моделью ноцицептивной боли. Было показано, что она способна выявить различия между пероральными анальгетиками (аспирином, парацетамолом, ибупрофеном) и плацебо [6, 7]. Подобно моделям зубной боли [8, 9], эта модель способна выявлять достоверные обезболивающие эффекты при относительно малом размере выделенных групп больных. Модель боли в горле также способна обнаруживать различия непосредственно между самими анальгетиками. Следовательно, данная модель удовлетворяет научным критериям, предъявляемым к приемлемой модели боли [1].

Размер групп пациентов, полученный в настоящем исследовании, соответствовал запланированной цели достичь 90% статистической мощности при оценке клинически значимых различий в обезболивающих эффектах ибупрофена 400 мг и парацетамола 1000 мг. Различия между двумя видами лечения оценивали с использованием трех показателей тяжести боли:
1. Интенсивность боли при глотании.
2. Затруднение при глотании — расстройство, высоко коррелирующее с интенсивностью боли и служащее чувствительным индикатором фармакологического ответа.
3. Ослабление боли оценивали с помощью цифровой шкалы (значения варьируют от 0 до 100 мм, цена деления 10 мм), которая продемонстрировала больший дискриминативный потенциал в отношении ослабления боли по сравнению с более ранними версиями подобных шкал. Например, в предыдущем исследовании, которое по методологии было подобным нашему исследованию, ослабление боли в горле оценивали с помощью шестикатегориальной шкалы, которая выявляла разницу между обезболивающей активностью ибупрофена и парацетамола с 3­го по 6­й час после приема препаратов. В противоположность этому шкала ослабления боли, предложенная нами, различала эффекты ибупрофена и парацетамола со 2­го по 6­й час после введения препаратов.

Для того чтобы оценить верхнюю границу чувствительности модели, сравнили значения РИБ, рассчитанные для всех трех оцениваемых показателей, между группами с ибупрофеном 400 мг и парацетамолом 1000 мг во всех выбранных точках времени в течение 6 ч наблюдения. Оказалось, что для показателей интенсивности боли и дисфагии статистически значимые различия между двумя видами лечения наблюдались уже спустя 1 ч после назначения тестируемых препаратов, а для показателя ослабления боли — спустя 2 ч. Хотя настоящее исследование было рандомизированным и выполнялось в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики, для него был характерен ряд ограничений, которые включали: первичную оценку эффективности только после первой дозы; включение многих центров в исследование, которые могли оказывать влияние на наблюдаемые исходы лечения, хотя статистическая взаимо­связь между лечением и центрами обнаружена не была; тяжесть заболевания была по крайней мере умеренной. Эти факторы при определенных условиях могут нарушать распространение результатов исследования на общую популяцию.

Различие между обоими видами лечения было статистически и клинически значимым. В соответствии с ВАШ ибупрофен вызывал ослабление боли не менее чем на 10 % больше, чем парацетамол. Результаты исследования также свидетельствуют о том, что все оценки могут быть произведены пациентами в домашних условиях. Это обстоятельство позволяет считать рассматриваемую модель пригодной для оценки обез­боливающей активности безрецептурных анальгетиков.

Практикующие врачи должны рассматривать ибупрофен как более эффективную альтернативу парацетамолу при лечении боли в горле. Это может быть связано со способностью ибупрофена более сильно ингибировать синтез периферических простагландинов. Как известно, в больших дозах (более
1200 мг/день) ибупрофен обладает противовоспалительной активностью, хотя его способность проявлять подобное действие в малых дозах является предметом дискуссий. Модель боли в горле должна рассматриваться исследователями в качестве чувствительной пробы при оценке обезболивающей и потенциальной противовоспалительной активности препаратов.

Выводы

Результаты исследования подтверждают тот факт, что модель боли в горле является достаточно чувствительной пробой для оценки относительной обез­боливающей активности широко используемых анальгетиков. В настоящем исследовании подтверждены ранее полученные данные [7] о преобладании обезболивающей эффективности ибупрофена 400 мг над парацетамолом 1000 мг. Ибупрофен достоверно более быстро ослаблял симптомы боли по сравнению с парацетамолом, начиная с первого часа после приема первой дозы препаратов. Оба препарата хорошо переносились, и все зарегистрированные побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести и не служили причиной прекращения лечения.