Газета «Новости медицины и фармации» 18 (292) 2009

У 1897 р. у статті «Ілюстрації випадку швидкого руйнування носа й обличчя» у British Medical Journal шотландський оториноларинголог Peter McBride уперше описав невідомий стан. У 1931 р. Heinz Karl Ernst Klinger описав хворого з деструктивним синуситом, нефритом і дисемінованим васкулітом, вважаючи, що має справу з вузликовим поліартеріїтом. У 30­ті роки ХХ сторіччя на балтійському узбережжі Німеччини патолог Friedrich Wegener проводив свої перші спостереження аутопсій гранулематозу. Він стверджував, що захворювання (яке пізніше отримало назву хвороби Вегенера) було спричинене респіраторною інфекцією, яка призвела до сепсису. Перша стаття дослідника називалася «Про генералізоване септичне ураження судин» (F. Wegener. uber generalisierte, septische Gefusserkrankungen. Verhandl Deutsch Gesellsch Pathol, 1936).

Запалення у стінці судин може бути причиною різних захворювань — гігантоклітинного артеріїту, вузликового поліартеріїту, хвороби Вегенера, мікроскопічного поліангіїту, синдрому Черджа — Строcса, пурпури Шенлейна — Геноха, але калібр уражених кровоносних судин при різних формах васкулітів неодинаковий і коливається від крупних артерій (діаметром 1,0 см і більше) до найдрібніших артеріол, капілярів і венул. Різним є і тип запалення, що й обумовлює різноманітність клінічної картини.

Гранулематоз Вегенера (ГВ) (хвороба Вегенера, некротичний гранулематоз) — первинний системний васкуліт, в основі якого лежить формування ексудативних та проліферативних процесів, що завершуються склерозом і стенозуванням переважно артерій дрібного й середнього калібру. Ураження можуть локалізуватись у верхніх (ринофарингіт, синусит, ларингіт, трахеїт) і нижніх дихальних шляхах (пневмоніт з кровохарканням або без нього, бронхіт із кровотечею, плеврит), нирках (гломерулонефрит). Запалення може також поширюватися на інші органи, такі як очі, середнє вухо, шкіру, а також на суглоби, нерви.

Епідеміологія

Захворюваність на ГВ невисока: щороку виявляється 8 випадків на 1 000 000. Захворювання може початися в будь­якому віці, але найчастіше розвивається в осіб 30–50 років. Діти хворіють рідко. Дещо частіше хворіють чоловіки. В основному ГВ виникає у представників європеоїдної раси.

Етіологія

Причина ГВ залишається невстановленою. У таких ситуаціях говорять про вірогідну мультифакторіальну природу хвороби — вона розвивається в результаті поєднання дії кількох факторів: антигена (­ів) одного або кількох мікроорганізмів або імуногенних хімічних субстанцій в умовах несприятливого гормонального фону й можливої генетичної схильності до хвороби. Також можливий вплив неантигенних факторів навколишнього середовища: ультрафіолетових променів, середньорічної температури, вологості, а також психоемоційного напруження.

Початок хвороби з ураження верхніх дихальних шляхів, середнього вуха і легень, а також маніфестація захворювання після перенесеної респіраторної інфекції наштовхує на думку про існування конкретного інфекційного агента. На цьому фоні привертають до себе увагу повідомлення голландських учених (C.G. Kallenberg, J.W. Cohen Tervaert et al., 1990, 1993, 1995, 2000) про значення інфікованості слизової порожнини носа Staphylococcus aureus як можливого фактора ризику рецидивуючого перебігу ГВ. Автори пов’язують патогенне значення золотистого стафілокока з продукцією ним екзотоксинів із суперантигенними властивостями. Цікаво, що серед пацієнтів, у яких виявляють носійство Staphylococcus aureus, у 7 разів вища частота рецидивів. Проте значна поширеність золотистого стафілокока в навколишньому середовищі, його практично постійна присутність у мікрофлорі здорової шкіри людини і, навпаки, непостійність його виявлення в порожнині носа у хворих на ГВ не дозволяють визнати цей мікроорганізм справжнім етіологічним фактором хвороби. На користь існування інфекційного агента може свідчити ще той факт, що у хворих, які приймають ко­тримаксозол, менша кількість рецидивів.

Сьогодні загальноприйнятою є думка, що причиною розвитку запалення при ГВ є класичні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (див. патогенез), що реагують із протеїназою­3, а це, у свою чергу, викликає дегрануляцію нейтрофілів і респіраторний вибух, посилює хемотаксис і адгезію клітин до ендотелію. Точна причина вироблення антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл невідома. Як і для інших васкулітів, чітких доказів їх етіологічної ролі немає.

Досить складно оцінювати генетичну схильність. У базі даних PubMed знайдено лише 4 відповідні повідом лення, причому останнє датоване 1991 роком (E.M. Hay et al. Wegener’s granulomatosis occurring in siblings. Br. J. Rheum, 1991). Єдина публікація про спостереження монозиготних близнюків, швидше, спростовує ідею про генетичну схильність: близнюки виявилися дискордантними за цією ознакою, лише один із них захворів на ГВ, другий же залишався здоровим упродовж усього багаторічного спостереження (S.R. Weiner et al. Twins discordant for Wegener’s granulomatosis. Clin. Exp. Rheumatol., 1986). Ці факти примушують сумніватися в провідній ролі спадкової схильності. У такому разі, мабуть, важливого значення набувають фактори зовнішнього середо­вища.

Порівняно недавно проведені епідеміологічні дослідження, що показали диспропорції в поширеності й частоті розвитку нових випадків ГВ залежно від географічної широти, стали приводом для міркувань про роль клімату в генезі цього системного васкуліту. Так, дані, отримані в європейських країнах під час щорічної реєстрації нових випадків, чітко показують удвічі меншу їх частоту на півдні Європи, в Іспанії (4,9 випадку на 1 000 000 населення за рік), порівняно з аналогічними показниками в північних країнах — Великобританії (10,6 випадку на 1 000 000 населення за рік) і Норвегії (10,5 випадку на 1 000 000 населення за рік) (R.A. Watts et al. Epidemiology of vasculitis in Europe. Ann. Rheum. Dis., 2001). Підтвердженням цього спостереження стала опублікована робота вчених із Нової Зеландії, у якій показано наявність південно­північного градієнта в різних регіонах південної півкулі (J.L. O’Donnell et al. Wegener’s granulomatosis in New Zealand: evidence for a latitude­dependent incidence gradient. Int. Med. J., 2007). Отже, вплив географічного положення на частоту виникнення ГВ проявляється у збільшенні ризику хвороби в регіонах, розташованих на більш високих широтах.

Залишаються без відповіді багато питань. Як відомо, середньорічну температуру й співвідношення тривалості холодного й теплого сезонів більшою мірою, ніж інші географічні фактори, визначає широта, але від неї залежить і рівень річної інсоляції, і розбіжності в переважанні флори, і, як наслідок, розходження в складі можливих аерозольних алергенів, що містять пилок рослин. Який же з факторів має вирішальне значення у розвитку ГВ? Усе це ще потребує ретельного вивчення.

Патоморфологія

Гістологічно ГВ характеризується некротичним васкулітом артерій середнього калібру та судин мікроциркуляторного русла і утворенням гранульом як у стінці судини, так і в навколишніх тканинах; флебіт здебільшого є продуктивним. У судинах процес проходить ті ж стадії набряку, некрозу, що й при вузликовому поліартеріїті, але специфічним є утворення гранульом із великою кількістю гігантських багатоядерних клітин.

У верхніх дихальних шляхах, зокрема в пазухах носа й носоглотці, спостерігаються гранулематозне запалення й некроз, із васкулітом або без нього.

Ушкодження легень при ГВ частіше двобічне і характеризується різним ступенем тяжкості хронічних (гранулематозних) і гострих (із приєднанням нейтрофільної інфільтрації) запальних процесів; при цьому руйнуються альвеолярні перетинки й дрібні кровоносні судини. Рідше вражаються бронхіальне дерево й великі кровоносні судини, у результаті чого виникають обструкція й ателектази. Хронічні запальні процеси призводять до утворення гранульом — найбільш типовий прояв даного захворювання. Вони розташовуються екстраваскулярно в інтерстиціальній тканині альвеолярних перетинок, а іноді у стінках судин і бронхів. При гострому перебігу запалення в стінках судин інтерстиціальної тканини й альвеолярних просторів спостерігаються скупчення нейтрофілів, лімфоцитів та інших клітин запалення.

При завершенні процесів гострого або хронічного запалення відбувається або розсмоктування осередку запальної реакції (без рубцевих змін), або його організація (із відкладенням колагенових волокон і утворенням рубця). Гостре запалення може переходити у хронічне з утворенням гранульом. У більшості пацієнтів, які страждають від ГВ, при гістологічному дослідженні виявляються ознаки як хронічного, так і гострого запалення, найчастіше з перевагою якогось одного з них. Якщо осередок запалення в легеневій тканині локалізується на периферії поблизу вісцеральної плеври, то в пацієнта може розвинутися хронічний фібринозний плеврит.

Клінічні прояви ураження нирок спостерігаються приблизно в 15 % хворих на ГВ, у цілому ж тканина нирок ушкоджується більше ніж у половині випадків. Типовим для ГВ є розвиток олігоімунного осередкового сегментарного некротичного гломерулонефриту. У тяжких випадках виявляється дифузний гломерулонефрит або гломерулонефрит із півмісяцями. За допомогою імунофлюоресцентного дослідження, як правило, практично не вдається виявити відкладень імуноглобулінів, імунних комплексів або комплементу, тому даний гломерулонефрит одержав назву олігоімунного. Рідше розвивається васкуліт ниркових судин. Це некротичний васкуліт, що не завжди супроводжується утворенням гранульом. Тяжкі прогресуючі форми ураження нирок призводять до розвитку гострої або хронічної ниркової недостатності.

Ураження верхніх дихальних шляхів, легень і нирок характеризують класичну тріаду ознак ГВ, проте можливе ураження будь­якого органа (васкуліт, гранульоми або і те, і інше).

Патогенез

Механізм розвитку ГВ пов’язують з утворенням аутоантитіл до різних компонентів цитоплазми нейтрофілів (ANCA — антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла). У крові хворих із високою частотою виявляють так званий класичний тип ANCA (до протеїнази­3), що дає дифузне цитоплазматичне свічення при непрямій імунофлюоресценції і дозволяє розглядати його як досить специфічний серологічний маркер ГВ. Разом з аутоантитілами в розвитку гранулематозного процесу можуть брати участь клітинні механізми, пов’язані з проліферацією різних CD4+ Т­лімфоцитів.

У певних ситуаціях, таких як банальна вірусна або бактеріальна інфекція, на поверхневих мембранах нейтрофілів і ендотеліальних клітин відбувається вироблення й експресія протеїнази­3. Антитіла до протеїнази­3 зв’язуються з цим ферментом, представленим на мембрані ендотеліоцитів, потім до них приєднується комплемент, через що у стінці судини запускається запальна реакція й розвивається васкуліт. Антитіла до протеїнази­3, з’єднуючись із цим ферментом на поверхневій мембрані нейтрофілів, активують останні, підсилюючи перебіг запальної реакції. Ці припущення ще вивчаються.

Встановлено, що протеїназа­3 і мієлопероксидаза експресуються на мембрані нейтрофілів при стимуляції цитокінами (фактор некрозу пухлини α — ФНП­α, ІЛ­8) або в процесі апоптозу нейтрофілів. Зв’язування ANCA з мембранасоційованими формами протеїнази­3 (і мієлопероксидази) викликає ряд костимуляторних ефектів, що впливають на функціональну активність нейтрофілів, а саме: дегрануляцію й респіраторний вибух, потенціювання нейтрофільного хемотаксису, продукцію окису азоту, посилення  адгезії  нейтрофілів  до  ендотелію, гіпер­експресію молекул адгезії (ICAM­1, Е­cелектин, VCAM­1) на мембрані нейтрофілів і ендотеліальных клітин, синтез ІЛ­8, а також тканинного фактора й тромбомодуліну, що викликають розвиток гіперкоагуляції на фоні судинного запалення. ANCA мають здатність до перехресної взаємодії з ендотелієм, тобто проявляють активність антиендотеліальних антигенів. Обговорюється роль антитіл до фосфоліпідів, що можуть бути маркерами ендотеліального ушкодження й брати участь у розвитку тромботичних ускладнень у хворих на системні васкуліти.

За невідомих поки причин при ГВ змінюється рівень імуноглобулінів класів G, A і M, при цьому рівні IgG і IgA підвищуються, а IgM знижується.

Клінічна картина

Перші прояви захворювання різноманітні. Діа­гноз може бути встановленим досить пізно через відсутність специфічних ознак на початкових етапах захворювання. Звичайно захворювання починається поступово і проходить у своєму розвитку три етапи. На першому етапі може виникати локальне ураження верхніх дихальних шляхів, середнього вуха й органа зору (у 82 % випадків). Тому такі пацієнти в першу чергу звертаються до оториноларингологів. Поступово захворювання переходить у другий етап, на якому приєднуються ознаки генералізації процесу: ураження внутрішніх органів (легені, печінка, селезінка, нирки), постійна гарячка, втрата маси тіла. Третій етап, термінальний, характеризується ознаками легенево­серцевої й ниркової недостатності.

Виділяють 4 стадії перебігу хвороби:
I — риногенний гранулематоз (гнійно­некротичний, виразково­некро­­
тичний риносинусит, назофарингіт, ларингіт, деструкція кісткової і хрящової перетинки носа, очних ямок);
II — легенева стадія (поширення процесу на легеневу тканину);
III — генералізоване ураження (ураження дихальних шляхів, легенів, нирок, серцево­судинної системи, шлунково­кишкового тракту (афтозний стоматит, глосит, диспептичні розлади));
IV — термінальна стадія (ниркова і легенево­серцева недостатність, що призводить до загибелі хворого протягом року від початку хвороби).

Хронічне запалення слизової оболонки лор­органів є найбільш частим ураженням при ГВ. Ураження верхніх дихальних шляхів зустрічається у 92 % хворих на ГВ. Характерні утруднене носове дихання, постійний нежить із неприємним запахом, скупчення кров’яних кірок у носі, носові кровотечі, осиплість голосу. Перераховані симптоми то затухають, то загострюються. Можливі перфорація носової перетинки й сідлоподібна деформація носа.

Слизова оболонка порожнини рота — хронічне запалення призводить до виникнення безболісних або болючих виразок.

Слизова оболонка глотки — хронічне запалення може призвести до обструкції євстахієвої труби, що, у свою чергу, спричинює розвиток гострого гнійного середнього отиту або хронічного серозного середнього отиту.

Слизова оболонка гортані і трахеї — хронічне гранулематозне запалення й рубцювання можуть викликати стенози гортані і трахеї (у 16 % випадків), що у тяжких хворих супроводжується стридорозним диханням і розвитком дихальної недостатності.

Генералізація процесу спричинює ураження легень, що спостерігається у 85–90 % хворих — від рентгенологічних змін до кашлю, задишки, кровохаркання й болю в грудях, картини пневмонії зі схильністю до абсцедування, появи плеврального випоту, наростання легенево­серцевої недостатності. Встановлюють обструктивний, рідше рестриктивний тип вентиляційної недостатності. У 5–20 % хворих зміни в легенях є першим симптомом, у більшості ж хворих вони з’являються слідом за ураженням верхніх дихальних шляхів.

Ураження нирок має місце у 77 % хворих на ГВ. Прямо або опосередковано воно є причиною смерті більшості нелікованих хворих. Довгий час воно може обмежуватися гломерулонефритом із протеїнурією, гематурією й еритроцитарними циліндрами, але як тільки з’являється ниркова недостатність, вона швидко прогресує, якщо не почати лікування. До патологічного процесу можуть залучатися всі відділи сечовидільної системи.

Кістково­м’язова система вражається у 67 % хворих. Звичайно, мають місце біль у суглобах і м’язах. Рідше спостерігаються артрити (моно­ або поліартрити) дрібних і великих суглобів, які не призводять ні до деформації суглобів, ні до руйнування суглобного хряща.

У 52 % випадків при ГВ спостерігається ураження очей. У 15 % хворих виявляється проптоз (вибухання очного яблука вперед і вниз), що виникає внаслідок запальних і фіброзних змін ретробульбарного простору. У результаті стиснення зорового нерва, а також порушення співдружного руху очних яблук через стиснення й запальну інфільтрацію окорухових м’язів зменшується гострота зору. Ризик сліпоти досягає 8 %. Менш специфічним для ГВ є розвиток склериту, епісклериту, увеїту, кон’юнктивіту, невриту зорового нерва й тромбозу артерії сітківки.

Ураження шкіри зустрічається у 46 % хворих і включає папули, везикули, пурпуру, що пальпується, виразки, підшкірні вузли. При біопсії виявляють васкуліт, гранульоми або і те, і інше.

Ураження нервової системи зустрічається у 23 % хворих і включає нейропатії черепних нервів, множинну мононейропатію, зрідка — церебральний васкуліт і гранульоми головного мозку.

Приблизно у 5 % хворих розвивається перикардит, що майже не впливає на ступінь наповнення шлуночків серця кров’ю. Ураження ендокарда, міокарда й коронарних судин не характерне.

Розлади з боку ШКТ (біль, діарея, кровотечі) пов’язані в основному з виразковим ураженням кишечника.

До ознак активності ГВ належать:
— гранульоми в біоптаті нирки;
— прогресування клінічних ознак ураження верхніх та/чи нижніх дихальних шляхів за відсутності або інфекції, або супутньої патології цих органів;
— наростання ступеня еритроцитурії на фоні погіршення функції нирок;
— ріст креатинінемії;
— прогресуюча поліневропатія;
— за відсутності вказаних симптомів — підвищення ШОЕ, лихоманка, артралгії або міалгії, не пов’язані з процесами неваскулітного поход­ження.

Повною клініко­лабораторною ремісією ГВ вважають стан без ознак загострення васкуліту за умови зникнення інфільтратів у легенях та екстраренальних проявів васкуліту, поліпшення функції нирок (E.W. Walton, 1998).

Про часткову клініко­лабораторну ремісію ГВ говорять у разі стабілізації еритроцитурії, креатинінемії, ШОЕ, зменшення розмірів інфільтратів у легенях із тенденцією до клінічного поліпшення й зниження концентрації ANCA в крові
(E.W. Walton, 1998; K. Aasarod et al., 2000).

У випадку появи більше ніж 1 ознаки активності захворювання після повної або часткової ремісії йдеться про загострення захворювання (E.W. Walton, 1998; K. Aasarod et al., 2000).

Діагностика

Зміни в лабораторних показниках свідчать про наявність системного запалення, але є неспецифічними для ГВ: спостерігається зростання кількості лейкоцитів, тромбоцитів, зниження гемоглобіну, значне прискорення ШОЕ. Підвищення концентрації С­реактивного білка (у нормі < 5 мг/л) і наявність у 50–60 % хворих ревматоїдного фактора корелює з активністю хвороби. Можливі зниження концентрації альбумінів та легка гіпер­гамма­глобулінемія (в основному за рахунок IgA). Ці зміни відбуваються під дією цитокінів, що циркулюють в крові, таких як ІЛ­1, ІЛ­2 і ФНП­α, що утворюються через запалення. Важливо відзначити, що для ГВ лейкопенія й тромбоцитопенія не характерні.

Про наявність гломерулонефриту свідчать зміни в аналізах сечі: з’являються гематурія (рис. 1), піурія, протеїнурія й клітинні циліндри. Зниження функції клубочків, викликане запальним процесом, іноді супроводжується підвищенням концентрації креатиніну в сироватці крові.

Ряд досліджень допомагають виявити ураження інших органів, наприклад, електрокардіографія й ехокардіографія — перикардит, дослідження провідності в нервах — множинний мононеврит, а МРТ — ретроорбітальну інфільтрацію.

Американським ревматологічним коледжем (R.Y. Leavit et al., 1990) були запропоновані 4 критерії діагностики ГВ, чутливість яких складає 88 %, а специфічність — 92 %. Наявність у пацієнта 2 і більше критеріїв дає можливість передбачити ГВ. До них належать:
— запальні зміни слизової оболонки рота і/або носа; виразки слизової оболонки ротоглотки і/або гнійні або кро’вянисті виділення з носа;
— стійкі інфільтрати або порожнини, які виявляються на рентгенограмі легень;
— зміни осаду сечі: еритроцитарні циліндри або мікрогематурія (більше 5 еритроцитів у полі зору);
— у біоптаті типове гранулематозне запалення стінки артерії або утворення гранульом у периваскулярному/екстраваскулярному просторі — золотий стандарт для встановлення діагнозу.

За відсутності у пацієнтів гранулематозного запалення в біоптаті нирок або ураження органів для підтвердження діагнозу рекомендоване визначення с­АNCA методом непрямої імунофлуоресценції.

Якщо в непрямому імунофлуоресцентному тесті як джерело антигенів використати нейтрофіли, фіксовані спиртом, то за типом свічення усі АNCA можна поділити на три групи: с­АNCA, р­АNCA та атипові АNCA (рис. 2).

Цитоплазматичні АNCA, або с­АNCA, створюють дифузне свічення цитоплазми нейтрофілів, перинуклеарні, або р­АNCA, викликають навколоядерне свічення. Якщо ж неможливо чітко визначити тип свічення, то це атипові АNCA. Зазвичай с­АNCA реагують із протеїназою­3, що знаходиться в первинних гранулах нейтрофілів. Протеїназа­3 лізує еластин, фібронектин, колаген ІV і є антагоністом α1­антитрипсину. Також до антигенів с­ANCA належить підсилюючий бактерицидну дію білок (BPI). Він є мембранним білком поліморфно­ядерних гранулоцитів і моноцитів, що зв’язують ендотоксини. Висока спорідненість BPI до ліпополісахаридів обумовлює його бактерицидний ефект щодо грамнегативних бактерій. BPI розщеплюється й інактивується еластазою й іншими сериновими протеазами. На відміну від антитіл до мієлопер­оксидази й протеїнази­3 антитіла до BPI не виявляються при васкулітах.

Перинуклеарні АNCA виробляються до мієлопероксидази, рідше мішенями є лактоферин, еластаза або інші білки, що також знаходяться в гранулах нейтрофілів. Мієлопероксидаза впливає на формування цитотоксичних
О2­радикалів, що сприяють фагоцитозу мікроорганізмів.

Для атипових АNCA білки­мішені невідомі.

Чутливість і специфічність с­АNCA для діагностики ГВ складає 30–90 і 98 % відповідно. Така значна різниця в чутливості пояснюється тим, що наявність антитіл і їх титр залежать від тяжкості й активності хвороби. Окрім поширення гранулематозного процесу на наявність і титр с­АNCA впливає активність процесу, що проявляється клінічною симптоматикою. У цілому титр с­АNCA відповідає ступеню активності ГВ у 60 % випадків. Не слід також забувати, що можливі псевдопозитивні результати при ряді інфекційних та онкологічних захворювань. На титр антитіл не можна орієнтуватися і під час ремісії: високий титр може зберігатися роками, а рецидиви виникають менше ніж у 60 % хворих із чотирьохкратним підвищенням титру антитіл. Хоча деякі дослідники показали, що зростання титру с­АNCA в пацієнтів з неактивним ГВ — провісник виникнення рецидиву. У деяких хворих на ГВ можуть виявлятися р­АNCA.

Позитивні результати дослідження на наявність АNCA не повинні однозначно розцінюватися як ознака первинного системного васкуліту. Слід пам’ятати, що позитивна реакція на с­ або р­АNCA та негативна реакція ELISA на антипротеїназу­3 і антимієлопероксидазу може бути при інших неваскулітних атипових АNCA­асоційованих захворюваннях, таких як:
— ревматичні захворювання: ревматоїдний артрит, автоімунні захворювання;
— захворювання шлунково­кишкового тракту: неспецифічний виразковий коліт та склерозуючий холангіт, хвороба Крона, автоімунний гепатит;
— фіброз сечового міхура;
— інфекційні захворювання: ендокардит, парвовірусний В19 інфекційний мононуклеоз, ВІЛ, лепра, малярія, туберкульоз;
— прееклампсія, еклампсія.

Не слід забувати також про існування вторинних АNCA­асоційованих васкулітів і вовчакового еритематозу, індукованих лікарськими препаратами: пропілтіоурацилом, метимазолом, карбимазолом при супресивній терапії тиреоїдиту, застосуванням гідралазину, міноцикліну, D­пеніциламіну, алопуринолу, прокаїнаміду, клозепіну, фенітоїну, рифампіцину, ізоніазиду.

Серологічне дослідження не повин­не заміняти собою біопсію. У хворого з ураженням верхніх і нижніх дихальних шляхів і гломерулонефритом діагноз ГВ стає очевидним за наявності в біоптаті некротичного васкуліту, що супроводжується гранулематозним запаленням. Найбільш чутлива біопсія легень (бажано відкрита) — васкуліт і гранульоми виявляються майже завжди. Біопсія нирок підтверджує гломерулонефрит: виявляється запальний процес у судинній стінці з видимою проліферацією клітин клубочка, елементами фокального некрозу, фібрином у деяких судинах та в інтерстиції (рис. 4).

У разі відсутності результатів гістологічного дослідження до критеріїв ГВ відносять кровохаркання.

До прогностично несприятливих ознак перебігу ГВ належать креатинін­емія понад 0,17 ммоль/л на момент встановлення діагнозу (D. Adu еt al., 1997), наявність в крові p­ANCA (P.H. Nachman et al., 1996), гіпоальбумінемія менше 40 г/л, похилий вік (K. Aasarod еt al., 2000).

Диференціальна діагностика

При типовій клінічній і гістологічній картині встановлення діагнозу ГВ не є складним. Проте коли є не всі характерні ознаки захворювання, необхідно проводити диференціальну діагностику з іншими васкулітами, особливо з синдромом Черджа — Стросса, а також із синдромом Гудпасчера, пухлинами верхніх дихальних шляхів і легенів, шкірно­слизовим лейшманіозом, склеромою, іншими інфекційними (стрептококова пневмонія з нефритом, сифіліс, системні мікози) і неінфекційними гранулематозами (саркоїдоз, лімфогранулематоз, лепра).

Украй важлива диференціальна діагностика з серединною гранульомою обличчя. Серединна гранульома обличчя вражає тільки верхні дихальні шляхи, включаючи пазухи носа, і супроводжується значним руйнуванням м’яких тканин, піднебіння і виразкою шкіри обличчя, що для ГВ нехарактерне. Також відсутнє підвищення титру ANCA, у першу чергу до протеїнази­3. При біопсії виявляють гранулематозне запалення, а ознаки васкуліту відсутні.

Диференціальну діагностику слід проводити також із лімфоматоїдним гранулематозом — ще одним захворюванням із групи ангіоцентричних лімфом. Хвороба вражає легені, шкіру, ЦНС і нирки, у яких спостерігається інфільтрація стінок судин і навколишніх тканин атиповими лімфоцитами і плазматичними клітками. На відміну від ГВ при лімфоматоїдному гранулематозі васкуліту як такого немає, але підкреслюється формування гранульом. Більше ніж у половини хворих хвороба набуває відверто злоякісного характеру. У диференціальній діагностиці важливим є визначення титру антитіл до протеїнази­3.

Лікування

Лікування ГВ ставить на меті:
— досягнення клініко­лабораторної ремісії;
— зниження ризику загострень;
— запобігання необоротному ураженню життєво важливих органів;
— зниження ризику розвитку побічних ефектів лікарської терапії;
— збільшення тривалості життя.

Раніше ГВ завжди призводив до смерті, зазвичай протягом кількох місяців після розвитку ниркової недостатності. До моменту застосування глюкокортикостероїдів (ГК) смертність протягом року складала понад 90 %, а виживаність у середньому не перевищувала 5 місяців. Застосування стероїдів продовжило життя пацієнтів у середньому до 8 місяців. Упровадження у схеми лікування циклофосфаміду (ЦФ) у 1970 р. стало головним проривом у терапії ГВ.

Клінічні дослідження свідчать про те, що у хворих із системними некротизуючими васкулітами (ГВ, мікроскопічний поліангіїт), при яких спостерігається тяжке швидкопрогресуюче ураження судин і нирок, навіть незважаючи на гарну початкову клінічну відповідь на ГК, необхідне проведення комбінованої терапії ГК і циклофосфамідом. Патогенетичним обгрунтуванням ефективності комбінованої терапії ГК і ЦФ є те, що ЦФ (на відміну від ГК) більшою мірою інгібує імунні реакції Тh 2­-го типу, ніж Тh 1-го типу.

На сьогодні стандартом у лікуванні ГВ є імуносупресивна терапія ЦФ (2 мг/кг/добу пер­орально) та преднізолоном (1 мг/кг/добу). Ремісія триває приблизно 3–6 місяців (у середньому 4 місяці). При лікуванні ЦФ і преднізолоном часткова ремісія досягається у 85–90 % пацієнтів, повна — у 75 %.

Під час терапії необхідно стежити за кількістю лейкоцитів: дозу ЦФ підбирають так, щоб підтримувати їх величину на рівні 3,0 × 109/л, а у хворих віком понад 60 років — не менше 4,0 × 109/л. Такий підхід зазвичай дозволяє досягти ремісії й підтримувати її, уникнувши глибокої лейкопенії й інфекційних ускладнень. Після досягнення ремісії преднізолон застосовують ще протягом місяця, а тоді починають зниження дози на 5 мг кожні 2 тижні, ЦФ прий­мають ще протягом року, а потім дозу препарату зменшують на 25 мг кожні 2–3 місяці. Найсерйознішою побічною дією такого лікування у хворих на ГВ вважається 30­кратне підвищення ризику раку сечового міхура й 10­кратне підвищення ризику розвитку лімфоми. На думку експертів European Vasculitis Study Group, можливим виходом з даної ситуації є зниження доз ЦФ у період індукції й призначення менш токсичних препаратів у підтримуючу фазу, тому що монотерапія ГК після досягнення ремісії продемонструвала свою неспроможність через велику частоту рецидивів.

Також у терапії ефективні мофетилу мікофенолат (2 г/добу) й циклоспорин.

Для підтримання ремісії слід застосовувати азатіоприн, метотрексат (креатенін < 2 мг/дл), лефлуномід, ко­тримоксазол (без метотрексату).

Доцільним при гострому прогресуючому перебігу захворювання, що проявляється швидкопрогресуючим нефритом (рівень креатиніну > 500 мкмоль/л) і тяжким васкулітом, є застосування екстракорпоральних методів очищення крові — плазмаферезу (7–10 процедур протягом 14 днів (видалення плазми в обсязі 60 мл/кг із заміщенням її рівним об’ємом 4,5–5% людського альбуміну)).

За наявності резистентності до препаратів першої лінії рекомендується застосування анти­ФНП­ α, анти­CD20­антитіл.

Обмежені форми лікуються локально, наприклад метотрексатом.

Для запобігання ускладнень необхідний постійний контроль рівня лейкоцитів, гемоглобіну й тромбоцитів крові (на початку лікування 1 раз на тиждень, потім 1 раз на місяць). При зменшенні рівня лейкоцитів нижче 3,0 × 109/л, а кількості нейтрофілів — нижче 1,0 ×109/л або тромбоцитів нижче 100 × 109/л ЦФ скасовують. Лікування ЦФ переривають і з появою будь­якого інфекційного захворювання або процесу.

Антимікробні (ко­тримоксазол) і антивірусні (α­інтерферон) препарати можуть мати особливе значення для профілактики й лікування інфекційних агентів, що беруть участь у розвитку й ініціації загострень системних васкулітів.

Прогноз

ГВ – хронічне захворювання, при якому важливо підтримувати баланс імуносупресії. Вірогідність виживання хворих без лікування дуже низька! Протягом 6 місяців від моменту виявлення захворювання виживає 18 % пацієнтів, а через 2 роки в живих залишається лише 10 %. Після проведення лікування ЦФ та преднізолоном шестимісячна виживаність хворих досягає 90 %, а через 5 років складає 75–80 %, ще через 10 років — 65 %. Виживаність серед пацієнтів з ураженням нирок, незважаючи на лікування, нижча: через 2 роки залишаються живими 86 % хворих, через 5 років — 75 %. У 22,8 % хворих навіть після терапії все ж таки розвивається ниркова недостатність (Neph. Dial. Transpl. 15: 611; 2000).

У 25–40 % хворих виникає рецидив захворювання.

Отже, системні васкуліти продовжують залишатися однією з важливих і невирішених проблем сучасної клінічної медицини. ГВ є захворюванням, при якому спостереження й лікування хворого повинні здійснюватися кількома фахівцями: ревматологом, отоларингологом, офтальмологом. У хворих на ГВ дуже часто розвиваються інфекційні ускладнення — вірусні інфекції, пневмоцистна пневмонія, грибкові й паразитарні захворювання. Правильне й своєчасне розпізнавання цих ускладнень, ще відомих під назвою опортуністичної інфекції, важливе для прогнозу й лікування хворого. Поряд із ревматологом ЛОР­фахівці й офтальмологи повинні бути добре орієнтовані в клінічній симптоматиці й лікуванні ГВ, оскільки недотримання цієї умови призводить до запізнілої діагностики і втрати пацієнтом дорогоцінного часу.

Підготувала клінічний ординатор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця
І.С. Богдан

Вперше опубліковано в журналі «Внутрішня медицина»,
1–2 (13–14), 2009