Газета «Новости медицины и фармации» 18 (292) 2009

Эффективное лечение артериальной гипертензии (АГ) является необходимым условием снижения числа сердечно­сосудистых заболеваний и заболеваний почек и, следовательно, смертости от сер­дечно­сосудистых заболеваний и патологии почек. При этом основной задачей остается достижение целевых значений артериального давления (АД). Польза от снижения АД сегодня уже не подлежит обсуждению, поскольку однозначно подтверждена как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. В частности, метаанализ рандомизированных клинических испытаний (РКИ) антигипертензивных средств при мягкой и умеренной АГ, выполненных до 1990 г., показал, что снижение АД обеспечивает существенное уменьшение риска неблагоприятных сердечно­сосудистых событий. Было отмечено, что антигипертензивная терапия уменьшает относительный риск развития мозгового инсульта (МИ) на 38 %, нефатальной/фатальной ишемической болезни сердца (ИБС) на 16 %, смерти от сосудистых катастроф — на 16 % и хронической сердечной недостаточности — на 52 % [1]. Дальнейшие крупные РКИ подтвердили эти данные. Выполненный позднее крупнейший метаанализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто­лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт.ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7 %, а смерти от мозгового инсульта — на 10 %, снижение же АД на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно­сосудистой смертности в 2 раза [2]. При этом результаты как отдельных РКИ, так и множества выполненных на их основе метаанализов показывают, что в наибольшей степени на судьбу больного АГ влияет снижение АД как таковое вне зависимости от используемого класса антигипертензивных препаратов, что находит свое отражение в современных международных и национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [3–5]. РКИ с антигипертензивными препаратами различных классов показали, что препараты основных групп, рассматриваемые в качестве средств первого ряда (диуретики, b­адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина) при применении в соответствующих дозах снижают АД примерно в равной степени. Это наглядно продемонстрировало еще исследование TOMHS, в котором проводилось прямое сравнение эффективности 5 основных классов антигипертензивных препаратов [6]. Кроме этого, по сравнению с плацебо все основные классы антигипертензивных препаратов продемонстрировали способность положительно влиять на основные конечные точки, что и позволяет сформировать перечень препаратов первого ряда в различных международных и национальных рекомендациях.

Вместе с тем задача снижения величины сердечно­сосудистого риска не может быть решена только одним снижением АД. В последних рекомендациях Российского научного общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2008 г. указывается: «Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов­мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний — ИБС, сахарного диабета и т.д.» [7]. Очевидно, что такая постановка вопроса выдвигает новые требования к лекарственным препаратам, применяемым для лечения АГ (рис. 1), которые выходят далеко за рамки собственно антигипертензивного действия.

Многие современные антигипертензивные препараты в той или иной степени удовлетворяют представленным требованиям. Однако в наибольшей степени это можно сказать об иАПФ. Особенностью ингибиторов АПФ является их уникальная полипотентность. Ингибиторы АПФ имеют на сегодня наиболее широкий перечень показаний к применению, включающий АГ, инфаркт миокарда, стабильную ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), микроальбуминурию и протеинурию, диабетическую и недиабетическую нефропатию, перенесенный МИ. Причем по большинству показаний для иАПФ имеется качественная доказательная база и высший уровень рекомендаций (табл. 1) [8–10].

Столь широкая область применения иАПФ логично объясняется центральной ролью активации ренин­ангиотензин­альдостероновой систе­мы (РААС) практически на всех этапах кардиоваскулярного и почечного континуумов, начиная от первых эпизодов повышения АД и заканчивая развитием терминальных стадий болезни в виде ХСН или ХПН. В экспериментах in vitro, на животных моделях in vivo и в исследованиях на людях доказана роль РААС (прежде всего ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичных АГ, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН). В целом выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах [11]. Учитывая важнейшую роль РААС в формировании АГ и поражении органов­мишеней, а также развитии осложнений АГ, применение препаратов, блокирующих эту систему, выглядит предпоч­тительным.

На сегодня имеются три группы препаратов, напрямую блокирующих РААС: иАПФ, блокаторы АТ1­рецепторов ангиотензина (БРА) и прямой ингибитор ренина алискирен. Первым синтетическим препаратом, блокирующим РААС, стал БРА саралазин, созданный в 1971 году [12]. Однако он не был внедрен в клиническую практику в связи с тем, что обладал свойствами частичного агониста и был пригоден лишь для парентерального применения. Поэтому пальма первенства быстро перешла к иАПФ, первый представитель которых — каптоприл был синтезирован под руководством D. Cushman и M. Ondetti в 1975 г. К настоящему моменту создано несколько десятков химических соединений, способных блокировать активность АПФ, более десятка иАПФ внедрено в клиническую практику. С момента публикации IV доклада Объединенного национального комитета США по диагностике и лечению АГ в 1988 г. [13] иАПФ неизменно входят в число антигипертензивных препаратов первого ряда во всех международных и национальных рекомендациях по лечению АГ.

Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования ангиотензина II — основного эффектора РААС, а с другой стороны — уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

Все иАПФ обладают гипотензивной активностью, не вызывающей сомнений. Недавно специалистами Кокрейновского сотрудничества был выполнен крупный метаанализ 92 РКИ, включавших 12 954 пациента, в которых изучалась эффективность 14 различных иАПФ по сравнению с плацебо. Было отмечено, что применение иАПФ в половинных дозах от максимальных рекомендованных обеспечивает снижение АД в среднем на 8/5 мм рт.ст., причем от 60 до 70 % эффекта снижения АД достигается даже при использовании минимально рекомендованных дозировок препаратов. При этом не было выявлено преимуществ или недостатков каких­либо конкретных препаратов [14]. Выраженный гипотензивный эффект позволяет рассматривать назначение иАПФ для снижения АД при АГ как вмешательство с уровнем доказательности «А» [8]. Дополнительные плейотропные эффекты иАПФ включают способность существенно уменьшать выраженность ГЛЖ, снижать экскрецию альбумина с мочой, замедлять прогрессирование диабетической и недиабетической нефропатии, исправлять сердечно­сосудистое ремоделирование и др. (табл. 2)

В связи с этим в современных рекомендациях по лечению АГ наибольшее количество дополнительных показаний существует именно для иАПФ (табл. 3).

Однако иАПФ представляют гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для применения по различным показаниям. Важно понимать, что хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расценивается как класс­эффекты [8], многие органопротективные эффекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), особенностям выведения из организма (только почками или почками совместно с печенью), липофильности, тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и по продолжительности действия (табл. 4).

Большинство иАПФ являются пролекарствами, метаболизирующимися в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих непосредственное фармакодинамическое действие. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм иАПФ играют гидролазы слизистой оболочки желудочно­кишечного тракта, крови и внесосудистых тканей. Лишь 4 иАПФ (каптоприл, лизиноприл, либензаприл и ценолаприл) непосредственно обладают биологической активностью, прямо связываясь с ионом цинка в активных центрах АПФ. Фармакокинетика различных иАПФ неодинакова. Системная биодоступность гидрофильных иАПФ ниже, чем липофильных. Для всех известных иАПФ и их метаболитов основным путем выведения из организма является почечный. Поэтому у большинства больных с почечной недостаточностью необходима коррекция доз иАПФ. Среди иАПФ имеются препараты, диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом, — спираприл (Квадроприл), фозиноприл, трандолаприл. Применение таких препаратов может быть более безопасным у больных ХПН.

Согласно результатам опросов врачей, проводившихся в рамках программ ПИФАГОР [15], среди всех антигипертензивных препаратов в нашей стране иАПФ назначаются врачами наиболее часто доля иАПФ среди всех антигипертензивных препаратов составляет 32 %.

Одним из сравнительно недавно появившихся на нашем рынке иАПФ является спираприл (Квадроприл). Будучи типичным пролекарством, спираприл метаболизируется в печени в спираприлат, который обладает высоким сродством к АПФ (почти в 10 раз большим, чем каптоприл [16]) и длительным периодом полувыведения. Препарату присущ сбалансированный путь выведения: практически в равной степени Квадроприл выводится через почки и с желчью.

Антигипертензивная эффективность спираприла была подтверждена во многих исследованиях, показавших, что снижение систолического АД (САД) составило от 10 до 18 мм рт.ст., а диастолического АД (ДАД) — от 7 до 13 мм рт.ст. При этом частота достижения целевого ДАД < 90 мм рт.ст. составила около 50 % [17]. При сравнении эффективности 6 мг спираприла с 5–20 мг эналаприла в плацебо­контролируемом исследовании с параллельными группами у 251 пациента с АГ I–II ст. было отмечено, что оба препарата в одинаковой степени снижают САД. Однако спираприл оказался более эффективен в отношении снижения ДАД как на пике эффекта, так и в конце интервала дозирования [18]. Наиболее масштабное изучение антигипертензивной эффективности спираприла проведено в германском открытом наблюдательном многоцентровом исследовании у 5000 амбулаторных пациентов с АГ [19]. Препарат назначался в дозе 6 мг/сут один раз в день. Длительность лечения составила 3 мес. Спираприл вызывал выраженное снижение САД и ДАД (исходно — 175,5/99,8 мм рт.ст., в конце исследования — 146,9/85,1 мм рт.ст.). В конце исследования у 89,4 % пациентов зарегистрировано сниже­ние САД не менее чем на 15 мм рт.ст., у 85,4 % — снижение ДАД не менее чем на 10 мм рт.ст., причем частота нормализации ДАД была выше, чем у САД. Переносимость препарата у 95,3 % пациентов оценена исследователями как хорошая или очень хорошая. Только у 2,9 % больных возникли побочные эффекты и лишь 0,88 % пациентов жаловались на кашель в ходе исследования спираприла [19].

Среди отечественных проектов, в которых оценивалась эффективность иАПФ в реальной клинической практике, спираприл изучался в исследовании КВАДРИГА [20], целью которого была оценка выраженности антигипертензивного эффекта и безопасности спираприла в дозе 6 мг у больных АГ в виде монотерапии и в комбинации с диуретиком. В исследование включили 535 больных (средний возраст 51 год) из 11 регионов нашей страны с САД 140–179 мм рт.ст. и/или ДАД (АД) 100–109 мм рт.ст. Длительность лечения составила 12 недель. Спираприл в дозе 6 мг при однократном приеме в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом (у 52 % больных) обеспечивал значительное снижение АД (в среднем с 160/98 до 133/83 мм рт.ст., р < 0,01). По данным суточного мониторирования АД наблюдалось достоверное снижение величин суточного, дневного и ночного АД. Частота нежелательных явлений составила 8,7 %, ни в одном случае отмены препарата не требовалось.

Способность иАПФ положительно влиять на прогноз больных АГ убедительно продемонстрирована множеством рандомизированных клинических испытаний и обобщена в нескольких крупных метаанализах. Так, например, мета­
анализ, выполненный специалистами Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, показал, что иАПФ не уступают диуретикам и b­адреноблокаторам по влиянию на частоту неблагоприятных сердечно­сосудистых событий и смертельного исхода [21]. Аналогичные данные получены в метаанализе B. Psaty с соавт. [22]. Однако наиболее полным на сегодня можно считать новейший метаанализ M. Law с соавт. [23], обобщивший результаты 147 рандомизированных испытаний (464 164 пациента), проведенных в период с 1966 по 2007 гг. По данным этого крупнейшего метаанализа, по сравнению с плацебо иАПФ уменьшают относительный риск неблагоприятных коронарных событий на 17 %, а инсульта — на 22 %. При этом терапия иАПФ по влиянию на основные детерминанты прогноза и на сердечно­сосудистую смертность не уступает другим классам антигипертензивных препаратов.

С этими данными согласуются результаты отечественного исследования ПРОЛОГ [24], целью которого было доказательство преимуществ длительной контролируемой терапии над обычно назначаемым в реальной клинической практике лечением АГ. Исследование было многоцентровым, рандомизированным, сравнительным, проспективным и проводилось в двух параллельных группах. Группа вмешательства (854 пациента) получала строго регламентированную ступенчатую терапию АГ, основанную на спираприле, а контрольная группа (888 пациентов) продолжала прием обычной антигипертензивной терапии, назначенной врачом поликлиники или другого лечебного учреждения. Длительность исследования составила 1 год. В результате целевые значения АД существенно чаще регистрировались у больных основной группы, чем контрольной:
69,4 vs 39,3 % через 3 месяца и 83,6 vs 66,9 % через 12 месяцев лечения соответственно. Снижение величины сердечно­сосудистого риска в группе активного лечения, основанного на спираприле, составило 33 против 22 % в контрольной группе, то есть практически на 50 % больше.

Подобный эффект спираприла может быть во многом объяснен присущими иАПФ органопротективными эффектами, из которых наиболее изучены способность вызывать регресс ГЛЖ и нефропротективное действие, проявляющееся как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии.

Данные о влиянии различных препаратов на процесс регресса ГЛЖ на сегодняшний день остаются весьма противоречивыми. Однако результаты нескольких метаанализов показывают, что иАПФ не только эффективно уменьшают массу ЛЖ у больных АГ, но и могут превосходить в этом другие классы антигипертензивных препаратов [25–27].

Для спираприла подобный эффект продемонстрирован в нескольких работах. Так, в одном из исследований [28] изучалось влияние длительного приема (в течение 3 лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда левого желудочка > 240 г по данным ЭхоКГ) и гемодинамические показатели у 11 мужчин в возрасте от 41 года до 60 лет с АГ (ДАД от 100 до 120 мм рт.ст.).
В ходе исследования удалось добиться значительного снижения АД (со 161/107 до 135/87 мм рт.ст.). Масса миокарда левого желудочка уменьшилась с 340 до 298 г (р < 0,05). Таким образом, был достигнут регресс ГЛЖ на 12 %, который, что весьма важно, сохранился во времени. Отечественными авторами также показано достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ на 10 % при лечении 62 пациентов АГ спираприлом в течение 6 мес. [29].

Ингибиторы АПФ остаются ос­новным классом антигипертензивных препаратов, способных замедлить прогрессирование поражения почек как при наличии у больного СД, так и вне такового. Эти эффекты убедительно продемонстрированы во многих РКИ, первое из которых с участием каптоприла было опубликовано более 15 лет назад [30].

Эффективность и безопасность спираприла у больных с нефропатией на фоне СД 2­го типа изучались в совместном исследовании Ярославской медицинской академии и ГНИЦ ПМ МЗ России [31]. Было сформировано 3 группы больных: с АГ (40 пациентов), АГ в сочетании с сахарным диабетом 2­го типа (43 пациента), АГ в сочетании с нефропатией (37 пациентов). Лечение спираприлом проводилось в дозе 6 мг в течение 8 недель. Во всех трех группах спираприл оказал выраженный антигипертензивный эффект, при этом не влияя на показатели углеводного обмена. В группе больных с нефропатией было отмечено статистически значимое уменьшение уровня креатинина в крови с 1,30 ± 0,05 до 1,20 ± 0,08, а также достоверное увеличение клиренса креатинина с 65,0 ± 2,9 до 73,4 ± 5,2 мл/мин, что свидетельствует об улучшении азотовыделительной функции почек. В другом отечественном исследовании 27 больным АГ назначалась ступенчатая терапия спираприлом в дозе 3 мг/сут, затем — 6 мг/сут с последующим добавлением гидро­хлортиазида в дозе 12,5–25 мг/сут. Лечение спираприлом в течение 16 нед. вызывало нормализацию АД у 60 % больных, снижало уровень микроальбуминурии и экскреции 2­глобулина, значительно восстанавливало нарушенную функцию эндотелия по результатам вазодилатационных проб, а также повышало качество жизни больных. Спираприл не изменял показатели липидного и углеводного метаболизма, несмотря на то что в 1/3 случаев применялся в комбинации с гидрохлортиазидом [32].

Одной из важных особенностей спираприла является его двойной путь выведения, что обеспечивает дополнительную безопасность его применения у больных ХПН. Хотя иАПФ способны замедлять прогрессирование ХПН и показаны таким больным, при существенном снижении уровня клубочковой фильтрации требуется корректировка доз препаратов. В то же время при использовании спираприла изменения доз зачастую не требуется. В частности, изучено влияние поражения почек на фармакокинетику спираприла у 34 пациентов с клиренсом креатинина 11–126 мл/мин. Было показано, что степень ингибирования АПФ и антигипертензивный эффект поддерживались во всех диапазонах функции почек в течение всего исследования. В условиях постоянного приема спираприла у пациентов с более тяжелым поражением почек был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ как при максимальной, так и при минимальной концентрации препарата. Однако изменений функций почек выявлено не было; не было отмечено также увеличения частоты побочных эффектов и различий в достигнутых уровнях АД [33]. Эти результаты нашли подтверждение в другом (простом слепом плацебо­контролируемом) исследовании спираприла, в котором принимали участие 49 больных АГ и с различными стадиями почечной недостаточности. Четырехнедельная терапия спираприлом не привела к ухудшению показателей функции почек при хорошей переносимости и антигипертензивной эффективности препарата [34].

Таким образом, современный иАПФ спираприл (Квадроприл), обладая всеми основными преимуществами класса иАПФ, имеет ряд особенностей, среди которых — длительный период полувыведения и сбалансированный путь элиминации. Это делает препарат весьма удобным в использовании у различных категорий больных АГ, в том числе с поражением почек на стадии хронической почечной недостаточности.