Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

Проблема вирусных гепатитов является объектом всестороннего изучения на протяжении многих десятилетий. Ее актуальность определяется не только высокой заболеваемостью, нередко принимающей характер эпидемий, но и значительной частотой хронизации гепатитов с парентеральным инфицированием [18], нередко завершающихся циррозом печени и гепатокарциномой. По данным ВОЗ, вирусными гепатитами инфицированы или перенесли их в прошлом до 2 млрд нынешнего населения Земли. К 2000 году насчитывалось около 170 млн инфицированных вирусом гепатита С и около 350 млн — вирусом гепатита В. Многие еще недавно загадочные и спорные вопросы, связанные с проблемой гепатитов, к настоящему времени решены. В частности, внедрены доступные и информативные методы распознавания каждого из вирусных гепатитов, расшифрованы структура вирусов и механизм репродукции, известны эпидемиологические закономерности, определяющие распространение этих вирусов, разработаны и внедрены эффективные способы профилактики распространенных гепатитов А и В. Тем не менее существующие методы лечения не могут быть признаны удовлетворительными.

С учетом огромного числа публикаций, посвященных вирусным гепатитам, определенный интерес представляет поучительная история изучения рассматриваемой проблемы. Сопровождающиеся желтухой заболевания известны с глубокой древности. Упоминания о них имеются в Вавилонском талмуде (V в. до н.э.), в трудах Гиппократа (V в. до н.э.), который связывал эти заболевания с так называемой дискразией, в дошедших до нас публикациях, относящихся к Средневековью и более новых — в ХVIII–XIX вв. Впечатляют описания групповых заболеваний, сопровождающихся желтухой и высокой лихорадкой, называемых «печеночным тифом», и особенно массовых желтушных заболеваний, возникающих во время войн. Эпидемии желтухи наблюдались в войсках крестоносцев, в армии Наполеона, во время гражданской войны в Америке (1861–1865), Франко­прусской (1870–1871) и англо­бурской войн, русско­японской (1904–1905), Первой мировой и гражданской войн в России (1914–1921) в сражающихся армиях и среди гражданского населения, на всех фронтах Второй мировой войны (1939–1945) и в близкое к нам время — в период афганских событий. Итак, с конца XVIII в. не было ни одной войны, которая не сопровождалась бы эпидемиями желтушных заболеваний в армиях и их распространением среди населения [33]. В.М. Жданов [18] собрал сведения о 112 эпидемиях гепатита («катаральной желтухи»), наблюдавшихся в XIX в., и о 400 эпидемиях в первой половине ХХ в. Он пришел к выводу о пандемическом распространении этого заболевания в период войн. Многочисленные описания клинической картины желтушных заболеваний в период этих эпидемий чаще соответствуют современным представлениям о вирусном гепатите А (ВГА). Вторая мировая война сопровождалась пандемией инфекционного гепатита во всех воюющих странах. Крупные вспышки возникли в 1938 г. в Испании, в странах Средиземноморья, в 1940 г. — в немецкой армии на территории Бельгии и Франции, позднее на Балканах, в 1941–1942 гг. — в Северной Африке, с 1941 г. — на советско­германском фронте. Обширные эпидемии наблюдались и в войсках антигитлеровской коалиции, и в советской армии.

Наряду с упомянутыми эпидемиями с конца XIX в. описывались групповые заболевания желтухой среди людей, подвергнувшихся вакцинации против различных заболеваний. Например, Lurman (Й. Мадьяр [20]) описал эпидемии желтухи среди служащих кораблестроительного общества в Бремене, ревакцинированных против оспы гуманизированной лимфой (из 1289 человек заболел желтухой 191). В этом же году описана эпидемия желтухи в психиатрической больнице. Из 510 душевнобольных, привитых против оспы, заболело 144 [39]. Во время обеих эпидемий инкубационный период длился более двух месяцев. Аналогичные эпидемии возникали после вакцинации против паротита и кори. Анализируя массовые вспышки «катаральной желтухи» у солдат, вакцинированных против желтой лихорадки (кроме вакцины вводили 0,01 мл сыворотки реконвалесцен­тов), F.О. McСаllum [34] установил, что агент, вызвавший заболевание («иктерогенный материал»), попал в вакцину вместе с человеческой сывороткой. П.Г. Сергиев, Е.М. Тареев, А.А. Гонтаева и др. [24] наблюдали эпидемию «катаральной желтухи» после вакцинации против лихорадки Паппатачи [26, 27]. Вакцинацию проводили ослабленным вирусом москитной лихорадки и сывороткой реконвалесцентов. Анализируя заболевание, авторы трактовали его как «постинфекционный» гепатит, расценивая, по­видимому, проявления преджелтушного периода как острую инфекцию, и пришли к выводу, что инфицирование возникло в связи с инокуляцией вируса, содержащегося в одной из сывороток.

В течение 30–40­х годов ХХ в. публиковались многочисленные сообщения о возникновении гепатита («катаральной желтухи») у людей, получавших инъекции различных медикаментов (в частности, сальварсана больным сифилисом), гемотрансфузии и препараты сыворотки крови. Эти наблюдения явились в дальнейшем основанием для терминов «сывороточный», «постинъекционный», «посттрансфузионный гепатит». Изучение поствакцинальных желтух явилось основанием для предположения о вирусной этиологии заболевания. Существенную роль в распознавании этиологии и способов инфицирования сыграли многочисленные опыты на людях (как правило, добровольцах). В 1943 г. D. Findleu и H. Mertin вызвали гепатит спустя 28–29 дней после введения здоровым интраназального смыва из носоглотки больных, находящихся в преджелтушном периоде. F.O. MсСаllum и W.H. Bredly [34] вызвали гепатит спустя 27–31 день после перорального введения здоровым капсул с фекалиями и через 2–3 мес. после парентерального введения сыворотки крови больных. Этими и другими подобными экспериментами было установлено, что возбудитель гепатита содержится в фекалиях, моче и в ряде случаев — крови больных и может проходить через бактериальные фильтры (следовательно, является вирусом). Выяснилось также, что заболевание, перенесенное после фекально­орального инфицирования, не обеспечивает иммунитет к парентеральному заражению, отличающемуся гораздо более продолжительным инкубационным периодом по сравнению с гепатитом, развившимся в связи с энтеральной инфекцией. В 1947 г. F.O. McСаllum предложил впредь именовать инфекционный гепатит вирусным гепатитом А, а сывороточный — гепатитом В (ВГВ), а возбудители — вирусами гепатитов А и В. Таким образом, существование двух заболеваний — вирусных гепатитов А и В по существу было установлено к середине ХХ в.

Тем не менее многочисленные попытки создания экспериментальной модели гепатитов путем заражения животных разных видов и культивации вирусов в культуре ткани не удавались. Нозологическая самостоятельность гепатитов А и В и даже вирусная их этиология в течение ряда лет были предметом дискуссии, несмотря на указанные выше и аналогичные публикации других авторов.

К началу 60­х — середине 70­х годов накопилось много данных о гепатотропности различных хорошо известных к этому времени вирусных агентов, в частности некоторых адено­, EСНО­, герпетических вирусов, вирусов Коксаки, Эпштейна — Барр и др. Сделана попытка схематически классифицировать все вирусные гепатиты на «первичные» и гепатиты известной этиологии — герпетические, цитомегаловирусные, краснушные, при желтой лихорадке, рео­ и коронавирусные, а также гепатиты при «общих» вирусных инфекциях (например, при геморрагических лихорадках, орнитозе) и рассматривать все эти заболевания под общим названием «вирусные гепатиты» [16].

Представление о трех основных механизмах, обусловливающих возникновение гипербилирубинемии, и классификация желтух на обтурационные, гемолитические и паренхиматозные сложились к концу ХIХ в. Несмотря на известную условность этой классификации с учетом значительной роли холестаза при некоторых вариантах паренхиматозной желтухи, поражения паренхимы при выраженном гемолизе эритроцитов и обтурационной желтухе, она широко используется для целей дифференциальной диагностики. Термин «катаральная желтуха» был предложен Вирховым, который рассматривал это заболевание как вариант обтурационной желтухи, обусловленной воспалением общего желчного протока. Предположение об инфекционном характере катаральной желтухи было впервые сформулировано С.П. Боткиным [8]. В пользу инфекционной этиологии, по мнению С.П. Боткина, свидетельствовали нередкое возникновение групповых форм катаральной желтухи, лихорадочная реакция, увеличение селезенки [8].

После выделения в 1913 г. лептоспир, установления этиологии иктерогеморрагического лептоспироза, описанного в качестве самостоятельного заболевания в 1888 г., делались многочисленные попытки выделить бактериальные агенты при «катаральной желтухе». Более того, ряд клиницистов длительное время рассматривали «катаральную желтуху» как легкие варианты лептоспироза. Отдельные публикации на эту тему появлялись в отечественной литературе в течение длительного времени (например, известных клиницистов Л.Б. Бухштаба и А.А. Окса, патологоанатома М.М. Тизенгауза и др. [10, 29]). Целенаправленные исследования для выделения при «катаральной желтухе» патогенных кишечных бактерий не увенчались успехом. Подводя итог этим и собственным исследованиям, М.Я. Ясиновский [33] пришел к выводу, что ни один из известных бактериальных агентов не имеет отношения к «катаральной желтухе» (болезни Боткина) и, следовательно, возбудитель является вирусом, что подтверждало выводы ряда зарубежных ученых. Признавая правомерность терминов «сывороточный» — ВГВ и «инфекционный» — ВГА, а также вирусную их этиологию, многие клиницисты в течение продолжительного времени ставили под сомнение этиологическую самостоятельность этих заболеваний. Имеющиеся различия нередко объясняли неодинаковыми путями проникновения вируса при гепатите А и В, различной «дозой» вируса, в зависимости от способа заражения, и, наконец, частым возникновением ВГВ на фоне других заболеваний, послуживших причиной парентеральных вмешательств.

Поскольку единственным достоверным признаком, отличающим ВГА и ВГВ, считалась различная продолжительность инкубации, Е.А. Пакторис, Г.А. Синайко и И.В. Шахгильдян [22], проведя анализ заболеваемости вирусными гепатитами в семейных очагах и разделив больных на 2 группы в соответствии с короткой и продолжительной инкубацией, в очередной раз показали, что инфекционный и сывороточный гепатиты существенно отличаются по эпидемиологическим и клиническим критериям и являются, следовательно, самостоятельными заболеваниями [22].

Несмотря на безуспешные поиски вируса при экспериментах на животных и заражениях культуры тканей, делались своеобразные попытки осуществлять этиотропную диагностику. Например, Я.К. Гиммельфарб [15] предложил методику получения антигена реакциями связывания комплемента (РСК) или агглютинации (РА), инкубируя B.prodigiosum с сыворотками крови больных гепатитами, предположительно содержащими вирус [15]. «Нагруженные» вирусом бактерии использовались для выявления антител в РА или РСК в крови исследуемых больных (позднее авторы рекомендовали немикробный сорбент). Опубликованы работы, авторы которых выявляли антитела у больных гепатитом в 60,8 %, у контактных — до 20,1 %, у здоровых — в 3,24 % случаев.

С целью изучения патогенеза вирусных гепатитов человека и в связи с отсутствием экспериментальной методики этого заболевания в 60­х гг. ХХ в. проводилось изучение специфических вирусных гепатитов животных — вирусного гепатита собак (болезнь Рубарта, которой в редких случаях болеют и люди), мышей, гусей, канареек, лошадей (А.К. Шубладзе, И.Ф. Баринский). Сравнительные данные, полученные при этих исследованиях, и сопоставление их с данными изучения вирусных гепатитов человека позволили в определенной степени углубить представление о механизмах развития патологического процесса при вирусных гепатитах у людей.

Прорыв в изучении этиологии вирусных гепатитов произошел в 1963 г., когда В. Blumberg и H. Alter при исследовании белкового состава плазмы реакцией двойной иммунодиффузии по Оухтерлони обнаружили в крови австралийского аборигена неизвестную белковую субстанцию, названную австралийским антигеном (АА). Занимаясь изучением АА, B. Blumberg с соавт. выявили антитела к АА у 28,6 % больных гемофилией, 11 % других пациентов, получавших гемотрансфузии, 11,4 % больных лейкемией, крайне редко у здоровых людей, относящихся к разным этническим группам. Вначале B. Blumerg показал, что выявлялась высокая частота выделения АА у людей с болезнью Дауна. Поскольку он располагал данными о значительной частоте возникновения гепатита у пациентов с болезнью Дауна, возникло предположение о связи АА с сывороточным гепатитом. Эта зависимость была подтверждена А. Prince в 1968 г. Однако вопрос о специфичности АА для сывороточного гепатита оставался предметом оживленной дискуссии в течение нескольких лет. Например, Е.А. Пакторис [22] находил АА у 63,2 % больных сывороточным и 29,9 % — инфекционным гепатитом. Различия, представленные в публикациях авторов, могут быть обусловлены особенностями методик. Впрочем, в этом же году Е.М. Тареев [27], обобщая опубликованные работы и исследования, проведенные в его клинике, отметил, что полностью разделяет наметившуюся в последнее время тенденцию ассоциировать так называемый австралийский антиген (при условии четкой и бесспорной его диагностики) с НВ­антигеном и придавать именно сывороточному гепатиту основную роль в тяжести «катаральной желтухи».

Небезынтересно отметить, что Е.М. Тареев еще в 60­х гг. отмечал связь гепатокарциномы с «катаральной желтухой» (эпидемическим гепатитом). Аналогичный взгляд на этиологическую самостоятельность сывороточного гепатита высказывали другие отечественные клиницисты (И.Р. Дробинский, И.В. Гользанд, Б.Л. Угрюмов и др.). Между тем в 1970 г. опубликована работа Д. Дейн, которому удалось идентифицировать частицы, являющиеся носителями АА. Было установлено, что АА является поверхностной структурой вируса гепатита В. Уже в 1970–1971 гг. расшифрована структура HbsAg (выделены антигены), а в 1971 г. в составе частиц Дейна выделен сердцевинный антиген вируса. Итак, в 60­х гг. вслед за открытием АА был выделен и изучен возбудитель сывороточного гепатита, расшифрована его структура. Вскоре описаны мутантные штаммы вируса и механизм распространения, разработаны серологические методы, позволяющие идентифицировать антитела к каждому из антигенов вируса гепатита В.

В 1977 г. М. Rizzetto в печени больных хроническим вирусным гепатитом В обнаружил так называемый дельта­агент — «неполный» вирус, использующий HbsAg в качестве оболочки. Вирус гепатита D обусловливает ко­ или суперинфекцию при вирусном гепатите В.

В 1973 г. S. Feinstone с соавт. с помощью иммуноэлектронной микроскопии выделили вирусоподобные частицы в фекалиях добровольцев, в сыворотке крови больного ВГА. Исходя из косвенных данных, свидетельствующих о возможности возникновения бессимптомного гепатита у обезьян, F. Deinhardt и соавт. использовали в качестве экспериментальной модели обезьян мармозет, а позже шимпанзе. Выделенный вирус, содержащий РНК, является типичным энтеровирусом и относится к семейству пикорнавирусов (энтеровирус типа 72). Разработанные и внедренные в практику методы определения антител к ВГА позволили надежно диагностировать заболевание, уточнить эпидемиологические закономерности. Сформировалось достаточно полное представление и о патогенезе ВГА [4, 22].

В процессе изучения так называемого гепатита «ни­А­ни­В», составившего группу больных гепатитом после исключения гепатитов А и В, был выделен и подробно изучен вирус гепатита Е (М.С. Балаян и соавт.) с фекально­оральным механизмом распространения и описаны его клинические и эпидемиологические особенности. В 1987 году Q.L. Choo и соавт. сконструировали рекомбинантный антиген вируса с помощью молекулярных методов клонирования генома вируса шимпанзе. В дальнейшем на основе выделения антител к рекомбинантному эпитопу было установлено, что вирус обусловливает значительную часть посттрансфузионного гепатита, относящегося к гепатиту «ни­А­ни­В». Позднее этому вирусу была присвоена следующая буква латинского алфавита, и вирус получил название вирус гепатита С (ВГС). В последующие десятилетия подробно изучалась структура этого вируса, механизм изменчивости и его генотипы, распространение различных генотипов ВГС в разных странах и среди разных социальных групп населения. Подробно изучались иммунологические особенности, клиническая картина, патогенез, эпидемиология ВГС­инфекции (З.Г. Апросина [1], М.С. Балаян, Ж.И. Возианова, С.И. Соринсон [25] и др.).

В последние годы идентифицированы вирусы гепатитов G и TTV, значение которых в патологии является еще объектом изучения.

Таким образом, к настоящему времени установлено, что считавшаяся в прошлом одним заболеванием «катаральная желтуха» (эпидемический, инфекционный гепатит) включает несколько патологически самостоятельных заболеваний, отличающихся патогенезом, эпидемиологическими закономерностями, клиническими особенностями, в частности частотой возникновения тяжелых форм, хронических гепатитов, неблагоприятных исходов. Все в большей степени формируется представление о необходимости дифференцированного подхода к лечению гепатитов различной этиологии. Значимым открытием, позволившим обеспечить диагностику каждого из вирусных гепатитов и даже объективно оценивать концентрацию вируса в крови, явилась разработанная K. Mullis (Нобелевская премия 1993 г.) полимеразная цепная реакция (ПЦР). В сочетании со специфическими иммунологическими исследованиями ПЦР является индикатором репродуктивной активности вируса и важным показателем эффективности противовирусной терапии.

Важным этапом изучения проблемы вирусных гепатитов явилось доказательство внепеченочных проявлений ВГС­инфекций. В частности, установлена этиологическая роль ВГС при смешанной криоглобулинемии (в том числе при мезангиокапиллярном гломерулонефрите). Обсуждается вероятная роль ВГС­инфекции в этиологии ряда синдромов, в том числе известных системных заболеваний соединительной ткани, которые до сих пор рассматриваются как патология, не имеющая отношения к инфекционным болезням [1, 40].

Наконец, к началу 70­х годов прошлого века были уточнены особенности клинических проявлений и дифференциальной диагностики вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи, нередко возникающих на основе ряда хронических заболеваний — патологии эндокринной системы, туберкулеза, злокачественных новообразований и др. [11, 28].

На протяжении длительного периода поиска возбудителей проводились многочисленные исследования патогенеза вирусных гепатитов. Естественно, что после идентификации вируса и изучения механизма репликации в сложившиеся представления о патогенезе вирусных гепатитов различной этиологии были внесены существенные коррективы. Тем не менее особо важное значение для понимания патогенеза вирусных гепатитов имеют проведенные в течение последних десятилетий исследования по изучению изменений обмена веществ при заболеваниях печени, в том числе при вирусных гепатитах. Благодаря развитию биохимии и совершенствованию методик исследования в течение 50–70­х годов прошлого века детально изучены изменения всех видов обменных процессов. Эти исследования проводились во многих зарубежных и отечественных клиниках. В настоящее время при заболеваниях печени широко используются исследования активности ряда ферментов (особенно аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гемагглютиниламинотрансферазы и др.), концентрации железа и меди в сыворотке крови, количественное определение общего белка и белковых фракций, показателей гемокоагуляции и др. для дифференциальной диагностики, прогнозирования исходов, оценки выраженности изменений в печени и коррекции лечения [12,
13, 14].

Очевидно, основной задачей дальнейших исследований должна быть оптимизация методов лечения.