Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

Із використанням α-2a- і α-2b-інтерферонів у лікуванні хворих на вірусний гепатит С пов''язане виникнення психоневрологічних ознак — від підвищеної стомлюваності та дратівливості до розвитку клініки повної депресії [1–6]. Особливі складності постають перед лікарем у випадках лікування хронічного гепатиту С у психіатричних хворих або у хворих з депресією в анамнезі.

Депресія (від depressio — придушення, гноблення) — психічний розлад, що характеризується патологічно зниженим настроєм з негативною, песимістичною оцінкою себе, свого становища в навколишній дійсності й свого майбутнього.

Згідно з міжнародною класифікацією DSM IV, для депресії характерна наявність 5 симптомів, включаючи 1 або 2 обов''язкові симптоми, упродовж не менше двох тижнів (С. Raіson et al., 2007).

Обов''язкові симптоми:
— пригнічений настрій;
— зниження або втрата інтересів і здатності відчувати насолоду;
— зниження енергійності й підвищена стомлюваність.

Додаткові симптоми:
— зміна апетиту й маси тіла;
— порушення сну;
— психомоторна загальмованість або збудження;
— занижена самооцінка й почуття непевності в собі;
— відчуття непотрібності, провини;
— зниження розумової активності й уваги, нездатність зосередитися;
— суїцидальні думки.

Депресивна зміна настрою супроводжується моторним та ідеаторним (розумовим) гальмуванням, зниженням спонукань до діяльності, соматовегетативною дисфункцією.

Типи розладів настрою

За DSM ІV виділяють 7 класів розладів настрою:
— Великий депресивний розлад.
— Дистимічний розлад (порушення настрою).
— Біполярний розлад І типу (МДП).
— Біполярний розлад ІІ типу (МДП).
— Циклотимічний розлад (зміни настрою).
— Розлад настрою, пов''язаний із загальним станом здоров''я.
— Розлад настрою у зв''язку із впливом хімічних речовин (у тому числі ліків).

Виникнення депресії пояснюють функціональним дефіцитом норадреналіну й серотоніну (моноамінова теорія).

Клінічні наслідки підвищення дофамінової активності

Позитивні ефекти:
— Можливе поліпшення когнітивних (пізнавальних) функцій.
— Можлива редукція симптомів утоми, апатії й психомоторної загальмованості.
— Більш успішне лікування пацієнтів із меланхолійною депресією.

Негативні ефекти:
— Може викликати психомоторне порушення, тривогу й безсоння у деяких пацієнтів.
— Може тяжко переноситися пацієнтами з переважанням симптомів тривоги.
— Необхідність особливо ретельного титрування дози у тривожних пацієнтів.

Унаслідок дефіциту серотоніну виникають зниження лібідо, порушення апетиту, дратівливість, ажитація, суїцидальні думки.

Дефіцит норадреналіну призводить до апатії, загальмованості, порушення концентрації уваги, знесилення, утомлюваності; підвищення норадренергічної активності може викликати порушення сну й безсоння, труднощі концентрації уваги, а також серцево-судинні розлади (серцебиття, тахікардія).

Одночасна наявність дефіциту норадреналіну й серотоніну є причиною втрати інтересів, пригнічення настрою, зниження самооцінки, порушення сну, тривоги.

Фактори ризику інтерферонової депресії (за С. Raison et al., 2005):
— Депресія в анамнезі.
— Жіноча стать.
— Літній вік.
— Відсутність соціальної підтримки.
— Хронічна втома.
— Період з 6-го по 22-й тиждень противірусної терапії.
— Анемія.

Фактори ризику депресії під час ІFN-терапії (Raison C.L. et al. // J. Clin. Psychiatry. 2005; 66: 41-48; Capuron L. et al. // N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1370)

Ключовий фактор ризику депресії під час ІФН-терапії — наявність симптомів депресії до або під час лікування.

Іншими факторами ризику депресії є:
— приймання наркотиків у анамнезі;
— ВІЛ-коінфекція;
— літній вік;
— органічні зміни ЦНС;
— стать — фактор ризику виникнення депресії в популяції, але не є фактором ризику ІFN-обумовленої депресії.

Підхід до вирішення психіатричних проблем під час HCV-терапії (Schaefer M. et al. // Current Drug Abuse Reviews. 2008; 1: 177-187)
1. Навчання, моніторинг і підтримка.
2. Інформування пацієнта до та під час лікування.
3. Спостереження за пацієнтами, а також урахування й контроль минулих і поточних психіатричних проблем.
4. Оцінка анамнезу й стану пацієнта на даний час.
5. Підтримуюча психотерапія і консультації.
6. Дотримання режиму праці й відпочинку (сну).
7. Фармацевтична стратегія.
8. Застосування антидепресантів.
9. Зменшення дози ІFN, за необхідності — припинення лікування.

Депресія, як відомо, є одним із найбільш загальних і тяжко контрольованих явищ у пацієнтів з гепатитом С, які виникають у зв''язку з інтерферонотерапією.

Дані результатів досліджень депресій, що виникають при ІFN-терапії

Було проаналізовано 21 клінічне дослідження HCV-інфікованих пацієнтів з ІFN-асоційованою депресією. Визначення депресії, стратегія лікування і його тривалість в зазначених дослідженнях відрізнялися (рис. 1).

Психіатричні побічні впливи, особливо депресія, можуть спричинити необхідність зменшення дози ліків і навіть припинення лікування, що призводить до зниження кінцевої ефективності інтерферонотерапії [7, 8].

Депресія частіше зустрічається в пацієнтів із HCV порівняно з популяцією (Lang C.A. et al. // J. Pain Sym. Manage. 2006; 31: 335-344)
— Депресія превалює у хронічно інфікованих HCV пацієнтів, ніж в популяції.
— Поширеність за даними MDD (згідно з DSM ІV):
а) 6–10 % від загальної популяції;
б) 24–70 % у HCV-інфікованих пацієнтів.

Критерії тяжкості депресії за МКХ-10 (F32) наведені в табл. 1.

Корекція дози пегільованого інтерферону (pegІFN) при депресії

1. При легкому ступені корекції не потрібно, спостереження (1-й тиждень), при стабілізації — щотижневе спостереження, при нормалізації — звичайний режим спостереження, при погіршенні — зниження дози.

2. При середньому ступені тяжкості — зниження дози до 135 мкг/тиж (до 90 мкг/тиж), спостереження (1-й тиждень); при стабілізації — продовження приймання в зниженій дозі, при поліпшенні й стабілізації (1-й місяць) — звичайний режим спостереження, приймання препарату в зниженій або початковій дозі.

3. При тяжкій депресії — скасування препарату, консультація психіатра, використання антидепресантів.

Зміна поведінки пацієнтів, які приймали pegІFN та ribavirin (RBV), у динаміці

17 пацієнтів без психічних захворювань або наркозалежності приймали pegIFN + RBV. Більшість депресивних ознак виникли протягом перших 1–3 місяців терапії (рис. 2).

На сьогодні наявність депресії в анамнезі не є протипоказанням до терапії хронічного гепатиту С, але свідчить про більшу вірогідність її розвитку в процесі інтерферонотерапії [3, 9–14]. Саме тому перед початком курсу лікування хворого на хронічний гепатит С необхідно з''ясувати, чи була депресія в минулому, та оцінити можливість її повторення.

Депресія в пацієнтів із гепатитом С унаслідок терапії рegIFN + RBV

176      HCV-інфікованих пацієнтів, які лікувались pegІFN a-2a + RBV, оцінювалися на предмет наявності депресії й дратівливості на початку й протягом терапії. Пацієнти з порушеннями поведінки були виключені (n = 30). Було виявлено високий відсоток проявів синдромів депресії та роздратованості під час лікування (табл. 2).

У країнах Європи в пацієнтів із депресією в анамнезі типовою є клінічна оцінка їх психіатричного статусу психіатром перед прийняттям рішення про терапію гепатиту С з метою оцінки потенційного ризику депресії під час інтерферонотерапії та необхідності використання антидепресантів до початку курсу лікування гепатиту.

За відсутності депресії в анамнезі та інших факторів ризику немає потреби в консультації психіатра до початку курсу інтерферонотерапії.

У штатний розклад багатьох гепатологічних центрів європейських країн введені посади фахівців (психолог, психіатр), які мають досвід роботи з HCV-інфікованими пацієнтами та беруть участь у їх лікуванні як до призначення курсу інтерферонотерапії, так і під час його проведення.

Тактика використання профілактичного курсу антидепресантів корисна в двох випадках: у пацієнтів із депресією під час попереднього курсу терапії гепатиту С [16] та в пацієнтів з ознаками депресії взагалі [17]. Проте необхідно зазначити, що вказана тактика офіційно ще не рекомендована в стандартах терапії гепатиту С і зазвичай не використовується всіма лікарями [18].

Із метою профілактики депресії та оцінки її ефективності в межах проведення клінічних досліджень у країнах Європи використовується paroxetin [15, 19]. Проте, на думку P. Marcellin (2008), поки що відсутні дані, які свідчать про більшу ефективність paroxetin порівняно з іншими антидепресантами.

Однією з частих ознак хронічного гепатиту С і його лікування є слабкість. У хворих на гепатит С, які не отримують противірусних засобів, слабкість реєструється у 86 % випадків [20]. У той же час слабкість — це одна з ключових клінічних ознак для ідентифікації депресії. Крім того, ця ознака є загальним симптомом побічного впливу інтерферонотерапії, що може проявитися незалежно від депресії та може посилитись на тривалий час [1]. Саме тому в пацієнтів зі слабкістю важливо встановити її основну причину.

Оцінка вираженості депресії та слабкості внаслідок ІФН-терапії
— 32 HCV-інфіковані пацієнти рандомізовані. Частина хворих не отримували терапії, частина — pegIFN a-2a/2b + RBV.
— Депресія і слабкість оцінювалися перед лікуванням і на 12-й тиждень.
— Лікування HCV призводило до розвитку симптомів депресії й слабкості (рис. 3).

Так, наприклад, слабкість є ключовою ознакою анемії, тому необхідно оцінити рівень гемоглобіну. Якщо анемія ідентифікована як основна причина слабкості, важливо, з одного боку, зменшити значення анемії у виникненні ознак депресії і, з іншого боку, допомогти пацієнту дотримуватись оптимальних доз противірусних засобів відповідно до маси тіла.

Як показують клінічні дослідження [21], для корекції ribavirin-обумовленої анемії ефективним виявився epoetin alfa, що призначають при зниженні рівня гемоглобіну < 10 г/дл; лікування продовжують до підвищення гемоглобіну не більше 12 г/дл [22]. За даними P. Marcellin (2008), у Франції частина фахівців не зменшують дозу ribavirin з метою збереження максимальної ефективності терапії та збільшення числа SVR; інші спочатку зменшують дозу ribavirin та спостерігають за рівнем гемоглобіну й тільки потім приймають рішення про використання epoetin alfa. Для оцінки ефективності вказаних тактичних прийомів наразі продовжуються рандомізовані клінічні дослідження.

Пацієнти з хронічним гепатитом С, окрім психіатричних хвороб, часто страждають від наркоманії. Поширеність зміни настрою, неспокою, дратівливості та психотичних синдромів збільшена у HCV-інфікованих [23]. Крім того, повідомляється про збільшення кількості хворих зі зміною настрою, виникненням депресії [24], маніїї [25, 26] cеред хворих на гепатит С під час інтерферонотерапії [27–30].

Як стверджує M. Schafer (2008), психіатричне обстеження пацієнтів повинне бути проведене досвідченими психіатрами перед призначенням противірусних засобів, тому що більшість терапевтів і гепатологів не володіють навичками виявлення певних психіатричних проблем.

Крім того, рекомендується навчити членів сім''ї, родичів та друзів хворого методам раннього розпізнавання психічних змін, що можуть виникнути під час інтерферонотерапії [31].

У більшості клінічних досліджень у США та Європі з метою попередження депресії за 2 тижні до початку інтерферонотерапії проводять лікування антидепресантами.

Попередній курс приймання селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну в пацієнтів з повторним лікуванням HCV

Пацієнти, у яких розвинулася велика депресія під час першого курсу ІFN-терапії, пройшли попереднє лікування селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) перед повторним курсом противірусної терапії (n = 8). Прояви депресії при повторному курсі зменшилися (рис. 4).

Вторинна спорідненість СІЗЗС до сигма-рецепторів

Позитивні ефекти:
— антипсихотична дія;
— анксіолітична (протитривожна) дія.

Негативні ефекти:
— утома, розбитість, апатія;
— сповільненість реакції;
— сухий язик, затуманений зір, запори, затримка сечі;
— еректильна дисфункція;
— збільшення ваги;
— проблеми при відміні препарату;
— взаємодія з алкоголем.

Так, у декількох відкритих клінічних дослідженнях використовуються різні антидепресанти у хворих на хронічний гепатит С та розвитком депресії: citalopram, escitaloptram, paroxetin. І тільки в одному дослідженні наводяться дані про лікування депресії, що виникла під час інтерферонотерапії, з ефективним використанням СІЗЗС citalopram.

Лікування депресії, пов''язаної з HCV-терапією (Kraus M.R. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1091-1099; Kra-us M.R. et al. // Gut. 2008; 57: 531-536):
— fluoxetіne;
— nortrіptylіne;
— trіmіpramіne/nefazodone;
— sertralіne;
— paroxetіne;
— cіtalopram;
— плановане дослідження лікування гострих форм.

Питання безпеки при призначенні антидепресантів висвітлені в табл. 4.

Ефективність антидепресантів у пацієнтів, які отримують ІФН-терапію

Контроль ефективності СІЗЗС за даними різних досліджень подано в табл. 4.

Пацієнти із психіатричними проблемами: протягом HCV-терапії і після неї (Raison C. et al. // CNS Drugs. 2005; 19: 105-123)
— Відвідування психіатра кожні 2–4 тижні протягом перших 3 місяців, потім кожні 4–8 тижнів.
— Поступово знижувати дозу антидепресанту.
— Виявіть увагу до змін розумової діяльності через 6 місяців після закінчення курсу.

Ефективність citalopram при депресії під час лікування HCV відображено на рис. 5.

Загалом, подібна ефективність спостерігається у багатьох СІЗЗС. Але paroxetin, як відомо, впливає на цитохром Р450, а тому може порушувати метаболізм інших лікарських засобів і, відповідно, збільшувати токсичний вплив на печінку.

Вибір антидепресанту: можливість взаємодії препаратів

Антидепресанти можуть взаємодіяти з ферментом P450 у печінці й, відповідно, порушувати метаболізм інших лікарських препаратів (рис. 6).

Фактори ризику виникнення порушень сприйняття при HCV-терапії

Порушення сприйняття можуть виникнути незалежно від дози противірусного препарату або тривалості HCV-терапії.

Фактори ризику:
— попереднє лікування нейротоксичними препаратами;
— діабет, серцево-судинні захворювання, літній вік;
— слабкість, велика депресія, серйозні психіатричні побічні ефекти при ІFN-терапії в анамнезі;
— зловживання бензодіазепіном або алкоголем, лікування метадоном;
— супутній цироз печінки, печінкова енцефалопатія, депресія в анамнезі.

Показники закінчення лікування, SVR і виключення з дослідження приблизно однакові як для контролю, так і для психіатричних пацієнтів

70 HCV-інфікованих пацієнтів оцінювалися за реакцією на ІFN-терапію, наявністю психіатричної хвороби та наркозалежності.

Комбінація pegІFN a-2b + RBV застосовувалася протягом 24 тижнів (генотипи 2/3) або 48 тижнів (генотипи 1/4) (рис. 7).

Лікування HCV-інфікованих пацієнтів із раніше існуючими психіатричними проблемами (Pariante C.M. et al. // Lancet. 1999; 354: 131-132; Schaefer M. et al. // Hepatology. 2003; 37: 443-451; Schaefer M. et al. // Hepatology. 2007; 46: 991-998)

Пацієнтів із раніше існуючими психіатричними порушеннями можна лікувати від хронічного гепатиту С.

Загалом, психіатричні пацієнти:
— не мають більш високого числа випадків раннього припинення лікування;
— не демонструють більш низького рівня відповіді на терапію;
— не мають більш низького рівня SVR;
— не мають більш високого ризику розвитку депресії під час терапії;
— не мають більш високого середнього збільшення показників депресії.

Висновки

HCV-пацієнти, які отримують антивірусну терапію, мають більший ризик розвитку депресії. Перед призначенням антидепресантів обов''язкова консультація психіатра. Депресія зазвичай виникає протягом 12 тижнів лікування. Ранній діагноз депресії необхідний для поліпшення прихильності до HCV-терапії. СІЗЗС ефективні для зниження симптомів депресії.

Профілактична антидепресивна терапія в цей час рекомендується тільки для пацієнтів з депресією в анамнезі. Терапія повинна бути продовжена протягом лікування ІFN та в наступні 6 місяців.