Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

В связи с актуальностью проблемы вирусного гепатита С, являющегося широко распространенным заболеванием, сопровождающимся высокой частотой трансформации в хронический гепатит (ХГС), цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному, совершенствование противовирусной терапии является важной практической задачей [1–3, 5, 8].

Противовирусная терапия претерпела значительные эволюционные изменения. Впервые ИФН-альфа был рекомендован для лечения ХГС в 1991 году. Стандартная монотерапия интерфероном по 3 млн МЕ 3 раза в неделю демонстрировала низкую эффективность, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) и составляла не более 10 %. Увеличение продолжительности лечения до 12–18 месяцев или использование высокодозовых схем терапии повышало вероятность достижения УВО еще у 5–9 % больных. С 1998 года началась эра комбинированной терапии с использованием ИФН-альфа и рибавирина, что значительно улучшило эффективность противовирусной терапии (ПВТ), результаты которой сопоставимы с результатами использования монотерапии пегилированными ИФН (ПегИФН) (с 2001 года) с частотой УВО около 40 %.

Использование комбинации Пег­ИФН с рибавирином привело к значительному увеличению частоты устойчивого вирусологического ответа у лиц с ХГС, и в настоящее время этот показатель в среднем составляет 60 %, а комбинированная терапия является золотым стандартом в лечении хронического ВГС. Современная комбинированная противовирусная терапия с использованием ПегИФН α-2а и рибавирина позволяет добиться полного выздоровления в среднем у 61–72 % больных (частота развития УВО варьирует от 48 % у больных с 1-м генотипом вируса до 88 % — со 2-м и 3-м генотипами).

Таким образом, одной из важных составляющих успеха в лечении хронического вирусного гепатита С являются в том числе оптимальные дозы рибавирина. Действительно, его значимость в эффективности ПВТ трудно переоценить, так как рибавирин не только влияет на частоту УВО, но и приводит к развитию анемии, являющейся одной из ведущих причин досрочного прекращения терапии.

Отмечается прямо пропорциональная корреляция между дозой рибавирина и частотой УВО [12]. Использование комбинации рибавирина с копегусом демонстрирует двукратное увеличение частоты УВО в сравнении с монотерапией ИФН и снижение частоты рецидивов в 2,5 раза.

Даже у «трудных» пациентов, к которым относятся пациенты с высокой вирусной нагрузкой, 1-м генотипом и избыточной массой тела, удается увеличить вероятность достижения УВО при возрастании дозы рибавирина. Если при дозе рибавирина 1200 мг/сут УВО имеется у 28 % таких пациентов, то при изолированном увеличении дозы рибавирина до 1600 мг/сут и/или в комбинации с увеличением дозы пегасиса частота достижения УВО у этого контингента больных составляет 47 %. Важно постоянно поддерживать адекватно высокую дозу рибавирина во время лечения, о чем свидетельствуют следующие данные: если суммарная курсовая доза рибавирина составляет более 97 % от идеальной дозы — УВО развивается в 67 % случаев, а если снижение суммарной дозы менее 60 % от рекомендуемой — УВО наблюдается только у 33 % пациентов.

Однако параллельно с ростом эффективности комбинированной терапии отмечается изменение структуры и частоты побочных явлений в связи с использованием рибавирина. Как известно, побочные эффекты, связанные с ПВТ, могут быть сгруппированы в пять основных групп: гриппоподобный синдром, нейро­психические и гастроинтестинальные проявления, воспалительные изменения в месте введения и гематологические отклонения [12, 16]. Побочные эффекты приводят к прекращению лечения у 15 % больных и требуют снижения дозы ИФН и/или рибавирина у 20–25 % пациентов. Анемия является одним из наиболее ограничивающих антивирусную терапию факторов, приводящих к преждевременному прекращению лечения в 1/3 случаев.

Принято считать, что анемия на фоне противовирусной комбинированной терапии у больных ХГС — состояние многофакторное. Хотя иногда эта болезнь может индуцироваться интерфероном, наиболее часто она вторична и основной причиной ее развития, безусловно, является прием рибавирина. У HCV/HIV ко-инфицированных пациентов дополнительным фактором развития анемии является параллельное использование антиретровирусной терапии, в частности зидовудина.

Рибавирин представляет собой синтетический нуклеозидный аналог, который трансформируется в его активную трифосфорилатную форму рибавирин трифосфат с помощью аденозинкиназы внутри эритроцитов. В эритроциты он проникает посредством нитробензилтиоинозинчувствительного нуклеозидного транс­фера. Фосфорилированные формы рибавирина накапливаются в эритроцитах. Чтобы рибавирин был выведен из клетки, он должен быть дефосфорилирован. Но так как в эритроцитах отсутствуют дефосфорилирующие ферменты, рибавирин накапливается в эритроцитах. 87 % рибавирина внутри эритроцитов существует в форме фосфорилированного метаболита, а его период полувыведения из эритроцитов составляет более 40 дней в сравнении с 24 часами из плазмы [11, 16]. Такое накопление внутри эритроцитов приводит к истощению аденозинтрифосфата, оксидативному стрессу и оксидативному повреждению мембран эритроцитов с развитием внесосудистого гемолиза и анемии соответственно.

Возникающая в связи с развитием анемии необходимость в прекращении терапии объясняет значимость определения факторов, ассоциирующихся с рибавирин-индуцированной анемией [11, 16, 17]. Важно определить лиц с возможностью развития анемии на ранней стадии лечения, так как использование предикторов ее развития для каждого пациента позволило бы обеспечить безопасность и эффективность терапии. Попытки изучения этих факторов предпринимались в разных клинических испытаниях. В качестве таких предикторов рассматривались многие факторы, основные из которых перечислены ниже.

Предикторы развития рибавирин-индуцированной анемии:
— пол;
— возраст;
— масса тела;
— концентрация плазменного рибавирина;
— доза рибавирина, рассчитанная по массе тела;
— клиренс креатинина, скорректированный по площади поверхности тела;
— исходный уровень гемоглобина (Нb);
— снижение уровня Нb в течение 2 недель терапии более чем на 2 г/дл;
— исходно низкий уровень тромбоцитов (< 110 Т/мкл);
— гаптоглобин 1–1;
— вирусная нагрузка;
— генотип.

Однако большинство из них не являются в должной степени информативными, их определение стоит дорого и не является стандартом в клинической практике.

Наиболее значимыми факторами риска развития анемии оказались пол, возраст и высокие дозы рибавирина. У женщин уровень гемоглобина менее 10 г/дл наблюдается в 4,4 раза чаще, чем у мужчин. В возрастной группе старше 60 лет анемия в среднем отмечалась в 30 % случаев, в то время как у лиц моложе 50 лет — только в 5 %. У пациентов, получающих рибавирин в дозе, превышающей 12 мг/кг, анемия регистрировалась в 3 раза чаще, чем при дозировке менее 12 мг/кг.

В ряде исследований продемонстрирована значимость предшествующей лечению концентрации гемоглобина в развитии рибавирин-индуцированной анемии. Если концентрация гемоглобина, предшествующая лечению, была более 16 г/дл, то анемия после назначения рибавирина не наблюдалась, тогда как при уровне гемоглобина менее 16 г/дл наблюдалась анемия различной степени выраженности.

Выраженная связь между массой тела и случаями анемии не была достоверной [11]. Однако такая связь была продемонстрирована в исследовании, проведенном в Японии, где рибавирин назначается в дозе 600 мг у лиц с массой тела менее 60 кг и 800 мг при массе тела более 60 кг. Однако даже при такой дозировке концентрация рибавирина может превышать 12 мг/кг у лиц с массой тела менее 50 кг и у лиц, чья масса тела находится между 60 и 66 кг. Средняя масса тела у женщин в Японии имеет тенденцию к снижению менее 50 кг в сравнении с мужчинами. Поэтому в данном исследовании отмечена значительная связь между массой тела и частотой развития рибавирин-индуцированной анемии, хотя основой такой взаимосвязи прежде всего является уровень рибавирина, превышающий 12 мг/кг.

Не наблюдалось связи между анемией и исходной вирусной нагрузкой или генотипом.

Существуют определенные группы пациентов с высоким риском развития анемии. К ним относятся HCV/HIV ко-инфицированные пациенты, получающие антиретровирусные препараты, в частности зидовудин, повышающий риск развития анемии вследствие повреждения костного мозга; пациенты после ортотопической трансплантации печени, а также лица с циррозом печени, у которых, как известно, имеются явления гиперспленизма с низким уровнем гемоглобина и тромбоцитов [4, 14]. При этом тромбоцитопения рассматривается как фактор риска развития тяжелой анемии.

Как правило, снижение концентрации гемоглобина начинается со 2-й недели терапии, достигая максимального снижения между 4-й и 8-й неделями с последующей стабилизацией уровня гемоглобина без продолжающегося его снижения. При снижении уровня гемоглобина на 4-й неделе лечения (в среднем на 2–3 г/дл) у большинства таких больных возникает умеренная анемия. У ряда пациентов такое снижение уровня гемоглобина наблюдалось уже на 2-й неделе лечения, и у этой категории пациентов отмечалась более тяжелая анемия. Рядом исследователей продемонстрирована достоверная связь между концентрацией гемоглобина на 2-й неделе терапии и степенью анемии в дальнейшем.

В литературных источниках приводятся различные данные о частоте развития рибавирин-индуцированной анемии — от 3,3–13 до 24 % и даже 67 % (Van Vlierbergh et al.). Во многом это является результатом разного подхода авторов к оценке понятия анемии и степени ее выраженности [13, 17]. В связи с вышеизложенным возникает вопрос о том, как оценивать степень анемии. Основываясь на результатах различных клинических испытаний, выделяют умеренную анемию со снижением уровня Нb менее 11 г/дл, которая отмечается в 30 % случаев; значительную анемию при концентрации Нb менее 10 г/дл (9–13 %). Если же уровень гемоглобина снижается менее 8,5 г/дл, то анемия трактуется как тяжелая. Но в любом случае, какой бы ни была анемия, она сопровождается слабостью, приводит к снижению качества жизни пациента, требует редукции дозы или отмены рибавирина, а значит — к значительному снижению частоты УВО.

Общепринятые рекомендации по коррекции дозы рибавирина, представленные в табл. 1, включают снижение дозы рибавирина до 600 мг в случае понижения уровня Нb менее 10 г/дл или полную отмену препарата при уровне Нb менее 8,5 г/дл. Для лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы эти требования еще жестче — редукция дозы рибавирина до 600 мг при снижении уровня Нb на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель терапии и отмена при сохраняющемся снижении уровня Нb < 12 г/дл в течение 4 недель лечения, несмотря на уменьшение дозы. После прекращения приема рибавирина можно возобновить прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по решению доктора. Не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первичной (1000 или 1200 мг). Однако такое значительное снижение дозировки рибавирина может привести к снижению частоты УВО, особенно у «трудных» больных, например с 1-м генотипом. Поэтому, согласно современным рекомендациям, при необходимости следует осуществлять ступенчатое снижение дозы рибавирина по 200 мг с последующим восстановлением прежней дозы или дальнейшим ее снижением в зависимости от концентрации гемоглобина, стремясь не допустить значительного снижения суммарной дозы рибавирина от идеальной.

К сожалению, не всегда удается предупредить прогрессирование анемии таким образом. На сегодня уже накоплен опыт применения рекомбинантного эритропоэтина у лиц с рибавирин-индуцированной анемией. Основным аргументом для раннего назначения эритропоэтина является тот факт, что раннее снижение дозы рибавирина может влиять на частоту достижения УВО. В настоящее время обсуждаются два альтернативных варианта ведения больных с рибавирин-индуцированной анемией с использованием эритропоэтина [7, 19]. Один из них предполагает первоначальную редукцию дозы рибавирина, а при отсутствии эффекта (снижении уровня Нb менее 8,5 г/дл) — назначение эритропоэтина. Другой вариант — назначение эритропоэтина у лиц с умеренной анемией (при уровне Нb менее 11,0 г/дл)

без предварительного снижения дозировки рибавирина. В таком случае раннее использование эритропоэтина позволяет избежать редукции дозы рибавирина у 80 % больных. Безусловно, последний вариант должен быть рекомендован пациентам с HCV/HIV ко-инфекцией и ЦП.

Рекомбинантные эпоэтины — это генно-инженерные препараты, которые по своему аминокислотному и углеводному составу идентичны эндогенному эритропоэтину. Механизм их действия состоит в воздействии на костный мозг и стимуляции образования эритроцитов из унипотентных клеток-предшественников. Известны эпоэтины альфа, бета и омега, основные представители которых приведены в табл. 2.

Препарат обладает хорошей переносимостью. Его побочные эффекты, как правило, связаны с предсуществующей патологией сердечно-сосудистой системы и проявляются усилением артериальной гипертензии, возникновением гипертензивных кризов с явлениями энцефалопатии, спутанности сознания, нарушения речи или тонико-клонических судорог.

Противопоказания к назначению эритропоэтина определяются тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как тяжелая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт или инсульт в анамнезе или повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений, которые сами по себе ограничивают и возможность проведения комбинированной противовирусной терапии в том числе. В очень редких случаях могут образовываться нейтрализующие антитела к эпоэтину бета с развитием красноклеточной аплазии костного мозга [6].

Показания к назначению эритропоэтина постоянно расширяются и уже включают HIV-инфицированных пациентов, получающих зидовудин [4, 14, 15]. Препарат назначают при уровне эндогенного эритропоэтина ≤ 500 МЕ/мл. К сожалению, в наше время не существует схем лечения рибавирин-индуцированной анемии у больных ВГС, которые бы определялись консенсусом, однако в современной литературе схемы такой терапии обсуждаются. В качестве начальной дозы рекомендуют 100 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно. Лечение проводят в течение 4 недель, и при отсутствии эффекта, определяемого по уровню Нb и гематокрита (Ht), увеличивают разовую дозу на 50–100 МЕ/кг 3 раза в неделю. Увеличение дозы эритропоэтина проводят не чаще чем 1 раз в 4 недели. Максимальное увеличение дозы возможно до уровня 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. При отсутствии эффекта на такой дозе лечение прекращают.

При развитии необходимого эффекта дальнейшее лечение проводят поддерживающей дозой, которая, как правило, составляет 30–50 % от исходной. Целью терапии является поддержание Нb на уровне менее 120 г/л и Ht в пределах 30–35 %. При повышении уровня Нb более 120 г/л, а Ht более 40 % введение эпоэтина прекращают до снижения концентрации Ht до 36 % с последующим возобновлением терапии в дозе, на 25 % меньшей, чем начальная. Препарат может быть введен п/к или в/в, при п/к введении доза должна быть на 20–30 % меньше.

Мониторинг лечения эритропоэтином включает контроль уровня гемоглобина, гематокрита, темпа прироста этих показателей и уровня АД. Первоначально контроль Hb и Ht осуществляется 1 раз в неделю до стабилизации их уровня, затем 1 раз в 10–14 дней. Темп повышения уровня Нb должен составлять 10 г/л за 2 недели или 20 г/л за месяц. Если прирост уровня Нb происходит быстрее, дозу эритропоэтина снижают на 25–50 %. При показателях Нb, превышающих 130 г/л, и/или Ht > 40 % эритропоэтин отменяют. Возобновление терапии эритропоэтином (в дозе на 25 % ниже начальной) возможно после снижения уровня Нb до 120 г/л.

С учетом высокой частоты развития индуцированной рибавирином анемии на фоне комбинированной противовирусной терапии ВГС в настоящее время разработаны и проходят клинические испытания различные препараты, альтернативные рибавирину. Это близкие к рибавирину по эффективности, но с улучшенным профилем безопасности левовирин и вирамидин, являющиеся предшественниками или пролекарствами рибавирина [10, 18]. Уже получены предварительные обнадеживающие результаты, однако окончательные данные будут опубликованы после завершения исследования.

Выводы

1. Адекватно высокие дозы рибавирина увеличивают частоту УВО. Назначенная доза препарата должна поддерживаться на протяжении всего курса терапии.

2. Рибавирин-индуцированная анемия снижает качество жизни больных (QOL) и частоту УВО.

3. Пациенты с рибавирин-инду-циро-ванной анемией нуждаются в тщательном мониторировании. При необходимости доза рибавирина должна снижаться ступенчато (по 200 мг).

4. Использование эритропоэтина позволяет избежать отмены рибавирина и обеспечить высокую частоту УВО.

5. Разработка новых нуклеозидных аналогов, близких к рибавирину по эффективности, но с улучшенным профилем безопасности, позволит снизить частоту анемии в сочетании с сохраняющейся высокой частотой УВО.