Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

Гепатит С — одне з поширених захворювань печінки. Враховуючи, що в 70–80 % випадків персистенція HCV призводить до формування хронічного гепатиту, актуальність цієї проблеми не викликає сумніву. Раннє інфікування HCV може бути причиною ускладнень та смерті в подальші періоди життя людини.

Поширеність НCV-інфекції серед дітей вивчена недостатньо й залежить від географічного розташування країни. Так, у Японії вірус гепатиту С серед дитячого населення не виявлений, у Європі та США в дітей віком до 12 років зустрічається у 0,2 % випадків, а в дітей 12–19 років — у 0,4 % випадків, тоді як у Камеруні цей показник становить аж 14,5 % [1, 2]. В Україні клінічно виражені форми гострого гепатиту С реєструються лише з 2003 року, тому оцінити реальну поширеність даної інфекції дуже складно. Основним шляхом інфікування дітей у високорозвинених країнах є перинатальний. Показник інфікування дітей від інфікованих матерів становить 4–5 %, ризик інфікування збільшується залежно від ступеня вірусемії в матері, а також при наявності у матері коінфекції HIV (20 %). Вагомим є фактор передачі вірусу з кров''ю та її препаратами, особливо у хворих із гемофілією (50–90 %) та при гемодіалізі (10–40 %) [3]. За нашими даними, введення препаратів крові є джерелом передачі вірусу гепатиту С у 23,7 % дітей із хронічним вірусним гепатитом С (ХГС), які лікувалися в клініці гастроентерології. Індекс хронізації є максимальним у неонатальний період — 87 % і знижується з віком дитини, становлячи 56 % у 12–25 років. Справедливим буде зазначити, що справжня кількість інфікованих HCV дітей невідома, що пов''язано переважно з безсимптомним або малосимптомним перебігом цієї інфекції.

Про переважно м''який перебіг хронічного вірусного гепатиту С у дітей свідчать і результати проведених у ДУ «ІПАГ АМН України» досліджень. Так, клінічні симптоми гепатиту (гепатомегалія, прояви астеновегетативного та диспептичного синдромів, різної інтенсивності жовтяниця, малі «печінкові знаки») мали місце лише у 17,1 % хворих із ХГС. У 39,5% обстежених рівень транс аміназ був нормальним, у 43,4 % спостерігалася незначна гіпертрансаміназемія (АЛТ 1,5–3 норми), і лише у 17,1 % дітей виявлено підвищення рівня трансаміназ більше 3 норм [4]. До останнього часу переважала думка, що ХГС у дітей не призводить до тяжких ускладнень. Однак в останні роки з''являється все більше публікацій з приводу того, що ХГС у дітей може призводити до прогресуючого фіброзу, цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК), що змінило підхід і до лікування ХГС, який є значною клінічною проблемою в цьому віці. Як відомо, у прогресуванні патологічного процесу в печінці провідну роль відіграє фіброгенез, темпи якого й визначають часові рамки формування цирозу в конкретного хворого. За останні роки фіброз печінки з теоретичної проблеми перемістився у сферу практичної гепатології. Зростання актуальності проблеми фіброзу зумовлене накопиченою інформацією про можливу зворотність циротичних змін в печінці і реальними очікуваннями від антифібротичної терапії, що дозволило б покращити прогноз хворих із хронічними хворобами печінки [5, 6]. На особливу увагу заслуговує встановлений дослідниками в контрольованих дослідженнях факт, що фіброз печінки не завжди є повільно прогресуючим і лінійним процесом, який знаходиться в прямій кореляції з вираженістю запалення, а конкурентний вплив більше ніж одного ушкоджуючого агента (мікст-інфекція, надлишкове накопичення заліза в печінці та ін.) значно посилює процеси фіброгенезу [7].

Проведене нами дослідження особливостей фіброгенезу печінки в 101 дитини з ХГС дозволило встановити, що значний фіброз (F2–F3 за METAVIR) із превалюванням малорозчинних колагенів мав місце в 40 % дітей, яким була проведена пункційна біопсія. Аналіз отриманих результатів дозволив встановити, що індукція фіброгенезу в печінці в даного контингенту хворих відбувається на фоні посиленого апоптозу та апо некрозу гепатоцитів, їх дистрофічних змін (стеатоз, гідропічна дистрофія) та запалення; патологічної імунорегуляції — дисбалансу в синтезі прозапальних та протизапальних цитокінів; оксидантного стресу, зниження функціональної активності системи «L-аргінін — оксид азоту», що проявлялось зменшенням синтезу NO, ендотеліальною дисфункцією; порушенням мікроциркуляції. Нами встановлено, що ХГС у дітей із високою частотою асоціюється з прогресуючим фіброзом, а прогресування патологічного процесу в печінці у цих хворих уже в молодому віці може призводити до тяжких наслідків хвороби.

Лікування ХГС є етіотропним і спрямоване на ліквідацію вірусу гепатиту С, що є основою антифібротичної терапії при вірусному ураженні печінки. До противірусних препаратів відносять інтерферони, синтетичні аналоги нуклеозидів (рибавірин та ін.), імуностимулятори (інтерлейкіни, тимозин a).

Інтерферони (ІФН) — глікопротеїнові цитокіни, що мають противірусну, імуномодулюючу та антипроліферативну активність. Безпосередній противірусний ефект інтерферону a здійснюється через інгібуючий вплив на синтез вірусної ДНК за допомогою активації ряду ферментів, що призводить до пригнічення синтезу вірусного білка. Імуномодулюючий вплив полягає в підвищенні клітинної імунної відповіді за рахунок стимуляції активності цитотоксичних Т-лімфоцитів та натуральних кілерів, а також підвищення продукції цитокінів Т-лімфоцитами та макрофагами. Важливе значення має також антифібротична дія ІФН, що проявляється в сповільненні прогресування чи навіть зменшенні поширеності фіброзу в печінці за рахунок впливу на синтез колагену [8]. Дослідження противірусного та антифібротичного ефекту інтерферонів та аналогів нуклеозидів проводяться переважно у дорослих, у педіатрії таких робіт значно менше [9]. Лише в останні роки в лікуванні ХГС у дітей стали застосовувати синтетичний аналог нуклеозиду — рибавірин. А доцільність та безпечність застосування пегільованих форм інтерферону в дітей вивчається.

До останнього часу поширеною була думка, що переважно субклінічний перебіг ХГС у дитячому віці супроводжується низькими темпами фіброгенезу й у більшості випадків не потребує активної терапії. Саме з цієї причини до сьогодні не проведено широкомасштабних досліджень із вивчення ефективності противірусної терапії в дітей, що дозволило б розробити критерії її призначення. Окрім того, дитячий вік певною мірою обмежує використання противірусних препаратів для лікування хронічних вірусних гепатитів, що значно знижує в них ефективність терапевтичних заходів та потребує пошуку ефективних способів лікування, спрямованих на стримування прогресування патологічного процесу в печінці. 

Стратегія лікування хронічних вірусних гепатитів у дітей базується та розвивається на досвіді лікування цієї патології у дорослих. Сучасним стандартом противірусної терапії (ПВТ) у дорослих є комбіноване застосування пегільованих інтерферонів та рибавірину, тривалість лікування та дози препарату визначаються генотипом вірусу, вірусним навантаженням, масою тіла хворого, з урахуванням швидкої та ранньої вірусологічної відповіді (РВВ). Противірусна терапія ХГС у дітей до початку 2000 року проводилась лише короткоживучими інтерферонами α в стандартній дозі 3 млн МО/м2 тричі на тиждень підшкірно протягом 6–12 міс. 

Умови проведення інтерферонотерапії [10]: 
— вік понад 2 роки;
— наявність маркерів реплікації вірусу (РНК HCV, anti HCV IgM у сироватці крові); 
— підвищений рівень АЛТ (більше 1,5–2 норм); 
— виражений фіброз (F2 за METAVIR) та наявність некрозапальних змін у тканині печінки навіть при незмінених показниках АЛТ;
— відсутність автоімунних, неврологічних захворювань та декомпенсованих хвороб внутрішніх органів.

Прогностичні критерії ефективності противірусної терапії в дітей: 
— не 1-й генотип HCV; 
— жіноча стать; 
— тривалість інфекції до 3 років; 
— рівень трансаміназ більше 2–3 норм;
— низьке вірусне навантаження (< 1 млн коп/мл); 
— відсутність імуносупресії, ожиріння, перевантаження залізом.

Оцінка ефективності противірусної терапії ХГС у дітей базується на результатах багатьох пілотних досліджень, проведених у різних країнах світу, при цьому справедливим буде зазначити, що більшість цих досліджень неконтрольовані та проводились за участі різних груп хворих, із застосуванням різних дозових режимів та видів інтерферонів. У дослідженнях А.Р. Рейзис [11] встановлено, що ефективність лікування короткоживучими інтерферонами α-2a залежить від дози препарату та режиму введення і є максимально ефективною при щоденному введенні інтерферону в дозі 3 млн МО/м2 протягом 6 міс. (стійка вірусологічна відповідь (СВВ) 62,9 проти 30,4 % при стандартному режимі лікування). Частота рецидиву ХГС також корелює з режимом введення ІФН: мінімальна частота — 22,2 % — виявлена в дітей, яким щодня вводили ІФН, тоді як лікування в стандартному режимі — тричі на тиждень — супроводжується рецидивом у 43,4 % випадків. Автор також вказує на залежність ефективності лікування від віку хворого (із збільшенням віку дитини та тривалості інфікування ефективність противірусного лікування короткоживучими інтерферонами знижується) та рекомендує застосування стандартної схеми лікування лише до 10-річного віку, а старшим дітям із тривалістю захворювання понад 5 років бажано проводити індукційну інтерферонотерапію (по 3 млн МО щоденно або по 6 млн МО тричі на тиждень упродовж 1–3 міс.), після чого перейти на стандартну терапію до 12 міс. На думку А.Р. Рейзис, при наявності в дітей із ХГС показань до інтерферонотерапії тривала вичікувальна тактика не виправдана, вона призводить до зниження шансів на успіх лікування надалі та погіршує прогноз. 

Доведено, що в дітей, як у дорослих, має місце залежність ефективності ПВТ від генотипу вірусу: стійка вірусологічна відповідь мала місце у 26 % хворих із першим генотипом та в 70 % — із 2-м та 3-м генотипом HCV [12]. Варто зазначити, що ефективність терапії короткоживучими інтерферонами в дітей на відміну від дорослих є значно вищою. За даними F. Bartolotty [13], первинна вірусологічна відповідь (ПВВ) досягається у 58 % дітей із ХГС, тоді як у дорослих такий ефект спостерігається лише у 28 % випадків, СВВ мала місце у 40 % пролікованих дітей порівняно з 18 % дорослих, рецидив після закінчення лікування реєструвався у 2 рази частіше в дорослих порівняно з дітьми. Така ефективність ІФН у дітей із ХГС порівняно з дорослими, на думку K.B. Schwarz, P. Mohan [14], зумовлена меншою тривалістю інфікування в дітей, нижчим вірусним навантаженням, меншою стадією фіброзу, а також тим, що діти віком понад один рік мають сильну імунну відповідь, що зберігається і в підлітковому віці.

Комбінована терапія ІФН-a2b та рибавірином для лікування ХГС у дітей віком не менше трьох років дозволена в США з 2003 року [15]. Ефективність такого лікування в дітей була вищою порівняно з монотерапією ІФН: загальний показник стійкої вірусологічної відповіді становив 49 %, а в дітей, які проходили мінімум 80 % курсу протягом 38 тижнів, цей показник дорівнював 67 % [16]. Важлива відмінність була виявлена щодо СВВ, що змінюється з віком хворого. Так, у дітей до 12 років СВВ мала місце у 57 % випадків порівняно з 30 % у молодих людей. Про ефективність комбінованої терапії ІФН у поєднанні з рибавірином свідчать і результати лікування 30 дітей віком 5–18 років, яким призначався ІФН-α2а по 3 млн МО/м2 тричі на тиждень та рибавірин по 15 мг/кг/добу двічі на день протягом 48 тижнів: СВВ була досягнута у 50 % пацієнтів, при цьому побічні ефекти, такі як грипоподібні прояви, втрата апетиту, роздратованість та болі в кістках, не обмежили проведення противірусної терапії [17].

Контроль за ефективністю та безпечністю противірусної терапії в дітей не відрізняється від такого у дорослих і проводиться протягом усього курсу лікування. Проведення ПВТ дітям до трьох років не рекомендується.

Узагальнені дані про важливі відмінності порівняно з дорослими, які необхідно враховувати при лікуванні дітей із ХГС, наведені в оглядовій статті Maureen M. Jonas [15].

Особливості перебігу та лікування HCV-інфекції в дітей

I. Відмінності в перебігу:
— шлях інфікування — переважно перинатальный (у розвинених країнах);
— менша тривалість інфекції;
— менше супутніх захворювань та шкідливих звичок (уживання алкоголю);
— більша очікувана тривалість  життя.

II. Відмінності проявів захворювання печінки:
— більш легкий ступінь запалення;
— менша частота тяжкого фіброзу чи цирозу;
— менший темп прогресування хвороби.

III. Відмінності в реакції на інтерферон альфа:
— більша частота відповіді (У досліджені брала участь невелика кількість пацієнтів. Дані адаптовані);
— рідші рецидиви (У досліджені брала участь невелика кількість пацієнтів. Дані адаптовані);
— менша кореляція повної відповіді з рівнем РНК HCV на 12-му тижні терапії1.

IV. Наявність лише одного виду терапії, дозволеного до застосування: інтерферон альфа-2 та рибавірин:
— менше випадків припинення приймання ліків у зв''язку з побічними ефектами;
— довготривалі побічні ефекти не відомі;
— відсутність даних про витрати порівняно з позитивним ефектом.

V. Наявність тільки попередніх даних про фармакокінетику пегінтерферону.

Незважаючи на більшу ефективність ПВТ із застосуванням короткоживучих інтерферонів у дітей порівняно з дорослими, все ж у значної кількості дітей, хворих на ХГС, при проведенні такого лікування досягти СВВ не вдається. В останні роки з''являється все більше публікацій про результати пілотних досліджень із застосування пегільованих інтерферонів та їх комбінації з рибавірином у дитячому віці.

За даними K.B. Schwarz, P. Mohan та співавт. [14], при застосуванні ПегІФН-α2а в дозі 180 мкг/1,73 м2 на тиждень у 14 дітей віком 2–8 років переважно з 1-м генотипом протягом 48 тижнів СВВ була досягнута у 46 % хворих, при цьому безпечність лікування не відрізнялась від такої у дорослих. Авторами встановлені особливості фармакокінетики ПегІФН-α2а в дітей: швидкість абсорбції вища; кінцева фаза зниження швидша; кліренс нижчий, об''єм розподілення вищий; багаторазове введення забезпечує стабільні концентрації до 12-го тижня. Про відмінності в ефективності ПВТ у дитячому віці свідчать результати дослідження про вплив базового рівня АЛТ, вірусного навантаження та рівня РНК вірусу в периферичних мононуклеарах на РВВ. У цьому дослідженні брали участь 23 дітей із ХГС переважно з 1-м генотипом, які отримували пегільовані інтерферони: ПегІФН-α2а 100 мкг/м2 чи ПегІФН-α2b в дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень та рибавірин 15 мг/кг двічі на день. Встановлено, що РВВ була досягнута у 65,3 % дітей, при цьому на це не впливали низький рівень АЛТ, рівень РНК вірусу в гепатоцитах [18]. Позитивні результати отримані і при лікуванні ПегІФН-α2b у дозі 1,5 мкг/кг/добу та рибавірином 15 мг/кг/добу протягом 48 тижнів у 62 дітей, середній вік 7,9 року. Так, первинна вірусологічна відповідь була досягнута у 63,9 % хворих, а стійка — у 59 % пацієнтів, кращі результати лікування відмічались у дітей із 2-м та 3-м генотипом — СВВ у 100 % випадків [19].

Наведені вище дані про ефективність та безпечність пегільованих інтерферонів у вигляді монотерапії чи в комбінації з рибавірином дозволяють сподіватися на розширення спектру противірусних препаратів для лікування дітей вже найближчим часом. Це дозволить модифікувати існуючу сьогодні тактику ведення таких хворих. Так, у випадку неефективності терапії короткоживучими інтерферонами, при високому ризику прогресування хронічного гепатиту та несприятливому для лікування генотипі вірусу як альтернативу можна розглядати застосування пегільованих інтерферонів в комбінації з рибавірином. 

Враховуючи накопичений на сьогодні досвід лікування ХГС у дітей у світі, як варіант можна розглядати алгоритм лікування, поданий на рис. 1.

При неефективності противірусного лікування або ж наявності ускладнень чи протипоказань для його проведення для стримування фібропластичного процесу в печінці, на нашу думку, доцільним є використання препаратів, що стримують фіброгенез. За результатами проведених у ДУ «ІПАГ АМН України» наукових досліджень нами розроблена та вивчена ефективність схеми з використання донатору оксиду азоту глутаргіну, урсодезоксихолевої кислоти та гепабене протягом 3 місяців у дозах відповідно до віку. Застосування цих препаратів обгрунтоване їх фармакологічною дією [20]. Встановлено, що проведене лікування сприяє підвищенню функціональної активності системи «L-аргінін — NO» та призводить до гальмування колагеноутворення. 

Отже, досягнення стратегічної мети лікування ХГС у дітей — призупинення прогресування гепатиту в цироз печінки — передбачає індивідуалізований підхід до вибору схеми терапії з урахуванням предикторів ефективності противірусних препаратів, а у випадку її неефективності чи протипоказань — застосування медикаментів, спрямованих на пригнічення фіброгенезу в печінці.