Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

Вирусный гепатит С (ВГС) является наиболее распространенной причиной заболеваний печени. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (HCV), что составляет ~3 % от общей популяции [1]. Большая часть из них проживает в странах с низким или средним уровнем развития: на США и Западную Европу приходится не более 5 % от общего количества больных [2]. Во многих странах частота выявления маркеров HCV-инфекции колеблется от 0,1 до 5 %, причем у 80 % анти-HCV-положительных больных имеется виремия [3].

HCV является РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству Flaviviridae [4]. HCV реплицируется в цитоплазме гепатоцитов, но прямым цитопатическим эффектом не обладает. Стойкие инфекции, по-видимому, предполагают быструю репликацию вируса и непрерывное распространение его от клетки к клетке наряду с недостаточным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-антигены. Репликационная способность HCV варьирует от 1010 до 1012 вирионов в день [5]. Такая стремительная репликация является причиной мутаций в геноме РНК при отсутствии коррекции ошибок [6]. Известно 6 генотипов и более чем 50 подтипов вируса [7]. Такие частые мутации и многочисленные подтипы вируса затрудняют поиск вакцины против вирусного гепатита С.

Основным путем инфицирования является внутривенное введение наркотиков. Вирусным гепатитом заражены приблизительно 60 % наркоманов. Каждый четвертый больной ВИЧ коинфицирован HCV [2]. Гемотрансфузии продолжают играть важную роль лишь в регионах, где не проводится должного тестирования донорской крови, либо в том случае, когда пациент регулярно получает препараты крови, например при гемофилии [8]. Меньшее значение имеют половой и вертикальный пути распространения, пирсинг, татуировки, шрамирование, а также инфицирование при медицинских манипуляциях. Вероятность заражения медицинских работников при проколе кожи иглой, контаминированной кровью больного вирусным гепатитом С, невелика: порядка 1 : 30 [4].

После инкубационного периода (2–6 нед.) развивается острый гепатит [2]. Вероятность постановки диагноза в этот период невелика, так как в большинстве случаев (70–80 %) острый гепатит С протекает бессимптомно [9]. Около 20–30 % взрослых с острым гепатитом С могут иметь клинические симптомы, которые чаще появляются на 3–12-й нед. после инфицирования [10, 11]. Симптомы могут быть такими: недомогание, слабость, анорексия, желтуха. На 2–8-й неделе после инфицирования возрастает уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и зачастую достигает уровня более чем 10 верхних границ нормы. РНК HCV может быть обнаружена в сыворотке спустя 1–2 недели после инфицирования [11, 12]. Острый гепатит С может протекать тяжело, но случаи фульминантного гепатита редки [13].

У 80–85 % взрослых острый гепатит С трансформируется в хронический. Тонкие механизмы, определяющие хронизацию, пока неизвестны, но среди наиболее вероятных называют генетически детерминированные факторы, определяющие иммунный ответ на вирус и степень гетерогенности вирусспецифических белков [14–16].

Хронический вирусный гепатит С характеризуется персистенцией РНК HCV в крови по крайней мере в течение 6 месяцев после наступления острой инфекции. И только у 15–25 % пациентов, перенесших острый гепатит, РНК вируса в крови не определяется и уровень АЛТ возвращается к норме.

Трансформация острого гепатита С в хронический зависит от многих факторов, включая возраст на момент инфицирования, пол, этническую принадлежность и развитие желтухи в ходе острой инфекции [1].

Факторы риска развития хронической HCV-инфекции:
— возраст на момент инфицирования > 25 лет;
— мужской пол;
— отсутствие желтухи или других симптомов в течении острой инфекции;
— афроамериканская популяция;
— ВИЧ-инфекция;
— иммуносупрессия.

У части больных (примерно у каждого 5-го) хронический гепатит прогрессирует в цирроз печени (ЦП). Однако прогрессирование HCV-инфекции в цирроз ускоряется при наличии факторов риска [1]. Еще в 1993 г. M. Takahashi и соавторы доказали, что вероятность трансформации гепатита в цирроз зависит от прогноза гистологической активности гепатита и выраженности фиброза [17]. Так, персистирующий гепатит трансформируется в активный в течение 10 лет примерно у 25 % больных при отсутствии риска развития цирроза. В то же время вероятность прогрессирования хронического активного гепатита в цирроз за тот же срок составляет около 71 % [1]. Декомпенсация цирроза, а также гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) являются основными причинами смерти больных при HCV-инфекции. Подобная последовательная трансформация острого гепатита в хронический, ЦП и ГЦК называется естественным течением ВГС [2, 18].

Факторы риска прогрессирования фиброза печени:
— употребление алкоголя (мужчины > 30 г/день, женщины > 20 г/день);
— возраст на момент инфицирования > 40 лет;
— мужской пол;
— высокая степень воспаления и фиброза при биопсии печени;
— коинфекция ВИЧ или HBV;
— коморбидные заболевания.

Время от момента инфицирования HCV и до развития клинически значимых проявлений заболевания печени варьирует. Многократные исследования попытались измерить время от момента инфицирования HCV до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В большинстве случаев время инфицирования остается неизвестным. С другой стороны, у пациентов, у которых HCV-инфекция обусловлена единственным переливанием крови или хирургическим вмешательством, возможно установить более точные временные интервалы от момента инфицирования до развития цирроза и ГЦК. В одном из исследований Tong и соавт. продемонстрировали, что время развития цирроза у больных хроническим посттрансфузионным гепатитом С составляет 21 ± 10 лет [19]. В этом же исследовании Tong и соавт. показали, что время от момента инфицирования до момента диагностирования HCV-инфекции — 28 ± 11 лет [19]. В европейском исследовании Castells и соавт. показали, что время развития цирроза и ГЦК составляло 24 года и 27 лет соответственно [20]. Как только цирроз печени установлен, ГЦК развивается в течение года у 1–4 % больных [21–27]. Японские ученые сообщают о более высоких цифрах — 5–7 %. Таким образом, при инфицировании в молодом возрасте (около 20 лет) смерти от заболевания печени, ассоциированного с HCV-инфекцией, следует ожидать в возрасте после 50 лет [2].

Коинфекции HCV (ВИЧ или HBV) являются существенными факторами риска для развития фиброза печени. Коинфекция HCV и ВИЧ особенно распространена среди больных гемофилией и инъекционных наркоманов. У ВИЧ-серопозитивных пациентов с низким уровнем лимфоцитов CD4 фиброз печени, обусловленный HCV-инфекцией, ускоряется [28–30]. И наоборот, HCV-инфекция ускоряет прогрессирование ВИЧ в СПИД [31]. Точно так же коинфекция HCV и

HBV связана с более высоким риском прогрессирования в цирроз печени.

Роль коморбидных состояний — важный компонент в течении HCV-инфекции. В некоторых исследованиях показано, что иммунодепрессия ассоциирована с более тяжелым повреждением печени при HCV-инфекции. Пациенты с дефицитом иммуноглобулина или с пересаженным органом имеют более высокий риск прогрессирования HCV-инфекции в цирроз печени в сравнении с иммунокомпетентными пациентами [29, 32, 33]. Инсулинорезистентность, по-видимому, связана с прогрессированием фиброза и снижением ответа на терапию HCV-инфекции [34–37].

Принципиально важным отличием естественного течения вирусного гепатита С от гепатита В является необходимость ЦП как предпосылки для развития ГЦК [2]. По данным Kiyosawa и соавт. [38], цирроз был документирован у 18 из 21 больного с посттрансфузионным гепатитом С и ГЦК. У 3 пациентов, у которых не было клинически очевидных признаков цирроза, на аутопсии были выявлены распространенный фиброз и нарушение архитектоники печени. Это позволило авторам утверждать, что ГЦК является непосредственным продолжением ЦП. Дополнительная серия аутопсий позволила сделать вывод, что у 10 % пациентов, погибших от осложнений ЦП, вызванного вирусом гепатита С, была и ГЦК. Примерно с такой же частотой выявляют и ГЦК в удаленной при трансплантации печени. Столь высокая связь между ЦП и ГЦК при ВГС объясняется тем, что именно узловая трансформация при ЦП является необходимой предпосылкой развития ГЦК. Чаще всего ГЦК развивается при наличии узлов с выраженной клеточной дисплазией. Если их размер превышает 2 см, они хорошо визуализируются при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии печени. В каждом четвертом случае в таких узлах может быть ГЦК [2].

Представление о естественном течении вирусного гепатита С включает понятие о естественном течении вирусного гепатита С с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Около 30 % пациентов имеют стойко нормальный уровень АЛТ в результате 3 последовательных измерений на протяжении 6 мес. [39]. Ранее считалось, что фиброз у этой группы пациентов если и прогрессирует, то крайне медленно, а цирроз как следствие обычно не является состоянием, ограничивающим продолжительность жизни больных хроническим ВГС. Однако, как показывает практика, у каждого 4–5-го больного со стойко нормальным уровнем АЛТ в течение 1–10 лет возможно тяжелое обострение гепатита [2]. В одном из исследований Puoti и соавт. наблюдали 880 больных хроническим ВГС с персистентно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 3–18 мес. Авторы продемонстрировали, что частота повышения АЛТ в данной группе пациентов составляла 21,5 % [40]. Подобное исследование было выполнено Tsuji и соавт., которые наблюдали 120 пациентов с исходно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 10 лет. Рузультаты исследования показали, что частота повышения АЛТ соответствовала 27,4 % [2]. Как правило, изменения печени у больных с колеблющимся уровнем АЛТ более выражены, чем у пациентов со стойко нормальной активностью сывороточных трансаминаз. Однако более чем у 80 % таких больных при биопсии печени выявляют морфологические критерии хронического ВГС [40]. Таким образом, принято различать естественное течение у больных с постоянно нормальным уровнем сывороточных трансаминаз при «мягком» хроническом ВГС, гепатите с умеренной активностью и при выраженном фиброзе и циррозе печени [2]. В настоящее время все еще дискутируются вопросы относительно определения понятия о естественном течении и оптимальной тактике ведения пациентов с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Очевидно, что единственным способом мониторинга таких больных может быть только биопсия печени. Если у пациента стойко нормальный уровень транс­аминаз или «мягкий» гепатит без признаков фиброза печени и лечение не показано, биопсию нужно выполнять каждые 3–5 лет [2]. Хотя осложнения биопсии при современной технике ее проведения встречаются не часто, все-таки при повторных манипуляциях риск возникновения побочных эффектов выше. По этой причине постоянно ведутся поиски альтернативных неинвазивных методов оценки фиброза печени.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и другие виды визуализации, такие как КТ или МРТ, могут быть использованы в диагностике цирроза исходя из наличия увеличенной селезенки при этом состоянии, небольших узлов в печени, асцита и расширения вен внутри брюшной полости [41]. В дополнение лучевые методы могут помогать в диагностике ГЦК. Однако УЗИ во многом зависит от опытности врача-оператора, в то время как КТ и МРТ являются очень дорогими исследованиями. Дополнительно к этому необходимо указать, что наличие повышенной эхогенности печени при УЗИ не позволяет отличать печеночный стеатоз от фиброза, более того, доступные в настоящее время техники визуализации не способны определить, насколько выражен фиброз, и не обладают достаточной чувствительностью для диагностики раннего цирроза [41]. Из наиболее перспективных методов исследования следует упомянуть эластометрию печени. Для этого используется прибор с комбинированным излучением ультразвукового диапазона частотой 50 Гц, позволяющий определить эластичность ткани печени. Развиваются и методы биохимической биопсии, основанной на использовании различных комбинаций непрямых маркеров фиброза (АЛТ, АСТ, альбумин, ГГТП, холестерин и др.), которые лежат в основе различных индексов фиброза (FibroTest, FibroIndex, FIB-4, APRI, PGA, PGAA, Forns, MDA, GUCI и др.). Недостатком всех этих методов является диагностика только крайних степеней фиброза и невысокая частота совпадений с результатами биопсии. Исключение составляет FibroTest, который является наиболее адаптированным к морфологическим шкалам, однако использование его все еще ограниченно.

Таким образом, в последнее время наметился значительный прогресс в неинвазивных исследованиях фиброза печени. Однако ни один из выше- упомянутых тестов не может заменить гистологического исследования печени с целью установления стадии заболевания, и не предвидится, что это будет сделано в ближайшем будущем.

Хронический ВГС прогрессирует медленно и, согласно результатам биопсии, может быть классифицирован как «мягкий», умеренный и тяжелый. Большинство исследователей сходятся во мнении, что гепатит с течением времени прогрессирует, однако темпы развития фиброза могут отличаться, в том числе и в зависимости от исходной гистологической картины [2].

По данным Ghany и соавт. [42], вероятность прогрессирования заболевания выше у больных с высокой активностью АЛТ на момент первой биопсии. Тем не менее у пациентов со стойко нормальным уровнем АЛТ гепатит также прогрессирует, хотя и медленнее (22,5 против 43 % при повышенной АЛТ) [43].

Причем формирование тяжелого фиброза/цирроза происходит практически исключительно у больных с повышенной концентрацией АЛТ: его кумулятивная частота составляет > 50 % при интервале между биопсиями 8 лет и > 70 % — 10 лет [43]. Максимальный риск развития цирроза — у больных с начальным фиброзом и повышенным уровнем АЛТ на момент первой биопсии. На течение заболевания влияют также возраст на момент установления диагноза, прием алкоголя, некровоспалительная активность гепатита, наличие стеатоза [44–47]. Никакого значения не имеют генотип вируса и вирусная нагрузка [48].

Единственным методом, препятствующим прогрессированию хронического ВГС в ЦП и ГЦК, является этиотропная терапия. Но ее эффективность ограниченна и не превышает в среднем 50–60 %. В связи с этим возникает закономерный интерес к естественному течению гепатита у больных, у которых терапия оказалась неэффективной или рецидив развился после ее окончания. Каких-либо систематических данных на этот счет нет, поскольку долговременные последствия терапии (такие как снижение риска развития ЦП и ГЦК) достаточно сложно задокументировать [2]. Однако результаты биопсий, проведенных до и после лечения, свидетельствуют, что гистологическое улучшение наблюдается гораздо чаще, нежели устойчивый вирусологический ответ. Это не исключает того, что терапия интерфероном и рибавирином может снижать риск развития ЦП и ГЦК независимо от результатов лечения [2].