Газета «Новости медицины и фармации» 19 (293) 2009

Метотрексат (МТХ) и его натриевую соль в высоких дозах (100–1000 мг/м2) активно используют самостоятельно или в комбинации с другими химиопрепаратами в терапии злокачественных новообразований (при остром лимфобластном и миелобластном лейкозах, на поздних стадиях хронического миелолейкоза, при лимфосаркоме, комбинированной химиотерапии у больных раком молочной железы, легкого, яичников, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, саркоме мягких тканей, хориокарциноме матки) (Jolivet J., Cowan K.H., Curt G.A. et al., 1983), а в малых дозах (5– 25 мг/нед) — в терапии ревматоидного артрита (РА) и других системных заболеваний соединительной ткани (Насонов Е.Л. и соавт., 1997; Коваленко В.Н. и соавт., 2000; Weinblatt M.E., 1996; Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002).

Эффект MTX in vivo связан со снижением клеточной пролиферации, увеличением уровня апоптоза T-клеток, а также освобождением эндогенного аденозина, нарушением экспрессии молекул клеточной адгезии, что формирует его влияние на синтез цитокинов, гуморальный ответ и формирование костной ткани. Некоторые авторы указывают на то, что на эффекты MTX влияют генетические особенности субъекта, как, например, потеря некоторых нуклеотидов или уровни глутатиона (Wessels J.A.M., Huizinga T.W.J., Guchela ar H.-J., 2008).

Meтотрексат — наиболее часто используемый препарат среди болезньмодифицирующих препаратов для лечения пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный, псориатический артриты, полимиозит, полимиалгия, артерииты и др.), а также воспалительными заболеваниями толстого кишечника. Его использование при ревматоидном артрите одобрено Комиссией по продуктам и лекарственным средствам США (Food and Drugs Administration) в 1988 г., и в течение многих лет МТХ является золотым стандартом в лечении пациентов с РА.

Механизм действия МТХ при ревматоидном артрите до конца не известен, однако установлено, что, связываясь с дигидрофолатредуктазой, ключевым ферментом, участвующим в процессе пролиферации клеток, он препятствует образованию пуринов и пиримидинов, необходимых для синтеза ДНК и РКН, а следовательно, угнетает клеточную пролиферацию лимфоцитов, участвующих в воспалительном процессе (Wessels J.A.M., Huizinga T.W.J., Guchelaar H.-J., 2008). Поскольку активность дигидрофолатредуктазы блокируется МТХ, нарушается процесс образования тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой и, следовательно, торможение синтеза ДНК и РНК. Некоторые исследователи полагают, что основной механизм действия МТХ не связан с антагонизмом фолиевой кислоты, поскольку дополнительный ее прием (1 мг/д) не снижает эффективность МТХ, но может уменьшить выраженность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и его гематологическую токсичность.

В настоящее время подтверждены и другие эффекты МТХ, в том числе на синтез цитокинов (MTX ингибирует продукцию IL-4, IL-6, IL-13, ТNF-α, интерферона γ, гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора) и другие звенья воспалительного ответа (Constantin A., Loubet-lescoulié P., Lambert N. et al., 1998; Gerards A.H., de Lathouder S., de Groot E.R. et al., 2003; de Lathouder S., Gerards A.H. et al., 2004; Kraan M.C., Smeets T.J., van Loon M.J. et al., 2004; Wessels J.A.M., Huizinga T.W.J., Guchelaar H.-J., 2008). Однако до сих пор остается не до конца однозначным влияние МТХ на состояние костной ткани и развитие остеопороза.

Данные о возникновении остеопоротических переломов, ассоци­ированных с приемом МТХ, впервые появились в 1970 году при обследовании детей, леченных по поводу острого лейкоза высокими дозами препарата (Ragab A.H., Frech R.S., Vietti T.J., 1970). Впоследствии в других исследованиях (Schwartz A.M., Leonidas J.C., 1984; Ecklund K., Laor T., Goorin A.M. et al., 1997; Crofton P.M., Ahmed S.F., Wade J.C. et al., 2000) было установлено, что у детей применение высоких доз MTX замедляет темпы формирования костной ткани. Показано, что применение высоких доз МТХ приводит к его накоплению в синовиальной оболочке и отрицательному влиянию на метаболизм кортикальной и трабекулярной костной ткани (Bologna C., Edno L., Anaya J.M. et al., 1994). Также у детей, леченных МТХ, было отмечено увеличение экскреции кальция с мочой и калом (Nevinny H.S., Krant M.J., Moore E.W., 1965).

Отрицательный эффект МТХ на костную ткань был описан термином «MTX-остеопатия» для клинического синдрома, характеризующегося компрессионными стресс-переломами нижних конечностей, диффузным болевым синдромом в костях и остеопорозом у детей, длительно получавших низкие дозы МТХ для лечения острого лимфобластного лейкоза (Ragab A.H., Frech R.S., Vietti T.J., 1970; O''Regan S., Melhorn D.R., Newman A.J., 1973). Впоследствии в литературных источниках появились данные об отрицательном влиянии МТХ на состояние костной ткани и риск малотравматичных переломов у взрослых пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом, принимающих низкие дозы МТХ (Preston S.J., Diamond T. et al., 1993; Sambrook P.N., 1994; Schapira D., Scharf Y., 1995; Bologna C., Sany J., Jorgensen C., 1996; Maenaut K., Westhovens R., Dequeker J., 1996; Zonneveld I.M., Bakker W.K., Dijkstra P.F. et al., 1996; Singwe M., Le Gars L., Karneff A. et al., 1998). С другой стороны, общеизвестно, что применение MTX предотвращает возникновение костных эрозий при прогрессировании РА (Rau R., Herborn G., Menninger H., Sangha O., 2002).

Поскольку у пациентов с РА существует высокий риск развития остеопороза, в терапии заболевания было бы нежелательным использование препаратов, отрицательно влияющих на процессы ремоделирования костной ткани и, следовательно, повышающих риск остеопоротических переломов. В связи с этим в последнее время в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo изучается влияние различных доз МТХ на состояние костной ткани и риск малотравматических переломов.

Влияние метотрексата на состояние костной ткани (данные экспериментальных исследований)

Влияние высоких и низких доз MTX на состояние костной ткани оценено в исследованиях in vitro в различных культурах клеток.

В исследовании N.J. Minaur и соавт. (Minaur N.J., Jefferiss C. et al., 2002) изучено влияние MTX на параметры роста и дифференцирования в культуре клеток — предшественников костной ткани человека. Показано, что использование МТХ не влияет на колониеформирующий потенциал и остеогенную дифференциацию клеток из первичных мезенхимальных предшественников, являющихся источником формирования клеток костной ткани у взрослого человека. Применение MTX (1–1000 нM) независимо от наличия дексаметазона не влияет на показатели соотношения общего количества формирующихся колоний и колоний, экспрессированных маркером кислая фосфатаза. Однако также было показано, что использование MTX в концентрации ≥ 10 нM достоверно уменьшает число стромальных клеток костного мозга (СК КМ), полученных во вторичной культуре, как в контрольной группе, так и в группе, получавшей дексаметазон. В исходных культурах клеток, а также первичной и вторичной культурах, полученных в присутствии 100 нM MTX, не установлено его влияние на соотношение клеток, экспрессировавших STRO-1 (трипсин-резистентный, поверхностноклеточный антиген, экспрессируемый СК КМ), щелочную фосфатазу (ЩФ) или одновременно оба маркера.

По данным N.J. Minaur и соавт., лечение MTX (1–1000 нM) не влияет на пролиферацию клеток — предшественников костной ткани в культуре независимо от наличия 10 нм дексаметазона, а также на базальную или дексаметазон-стимулированную экспрессию ЩФ в культуре клеток — предшественников костной ткани человека. Кроме того, введение МТХ не влияет на их способность дифференцирования в клетки остеобласты (не влияет на экспрессию STRO-1 и/или ЩФ) в обычных условиях или в присутствии дексаметазона. Однако пролиферативный потенциал этих предшественников и/или их ближайших потомков может быть ослаблен при использовании MTX в концентрации ≥ 10 нМ.

В некоторых исследованиях іn vitro показано, что МТХ способен подав­лять пролиферацию клеток в линии остеобластов, однако не влияет на их дифференциацию (Scheven B.A.A., van der Veen M.J. et al., 1995; van der Veen M.J., Scheven B.A.A. et al., 1996). В исследовании В.А.А. Scheven и соавт. (Scheven B.A.A., van der Veen M.J., Damen C.A. et al., 1995) в отличие от результатов, представленных N.J. Minaur и соавт. (Minaur N.J., Jefferiss C., Bhalla A.K., Beresford J.N., 2002), показано, что применение МТХ в концентрации ≥ 10 нМ угнетает процессы пролиферации клеток костной ткани человека. Полученные противоречия, очевидно, могут быть объяснены использованием клеток от доноров с различной патологией или особенностью культуры ткани, взятой из разных регионов скелета.

Влияние МТХ на пролиферацию стромальных клеток костного мозга и его отсутствие по отношению к клеткам — предшественникам костной ткани, которые являются более зрелыми в отношении остеобластического фенотипа, свидетельствует о том, что ингибирующее воздействие MTX на пролиферацию может ограничиваться на уровне менее зрелых стромальных клеток, как было показано недавно в исследованиях in vitro R. Uehara и соавт. (Uehara R., Suzuki Y., Ichikawa Y., 2001). В этом исследовании подтвержден ингибирующий эффект МТХ на дифференциацию костномозговых предшественников остеобластов (MC3T3-E1). Клетки MC3T3-E1 потенциально могут дифференцироваться в остеобласты или остеокласты. ЩФ не экспрессируется в них в первые 2 дня после посева, однако ее активность впоследствии прогрессивно увеличивается к 8-му дню. В данном исследовании введение MTX приводило к угнетению активности ЩФ в культуре клеток MC3T3-E1 на 5-й день (рис. 1А), однако его влияние на эти показатели к 8-му дню было менее выражено на фоне отсутствия достоверного влияния различных доз МТХ на пролиферацию клеток, за исключением наиболее высокой концентрации МТХ (10–7 M). Не установлено отрицательного влияния МТХ на активность ЩФ в культуре клеток зрелых остеобластов (SaOS-2) (рис. 1Б), однако введение МТХ приводило к выраженному угнетению активности ЩФ в культуре стромальных клеток костного мозга (рис. 1В). Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что MTX оказывает отрицательное влияние на предшественники oстеобластов, которые не экспрессируют ЩФ, и препятствует их дифференцированию в остеобласты, однако не оказывает отрицательного влияния на функцию и пролиферацию зрелых остеобластов.

Влияние MTX на клетки остеобластов ранее было исследовано K.P. May и соавт. (1994) и S.J. Preston и соавт. (1997). Общеизвестно, что остеобласты обладают определенными фенотипическими различиями в зависимости от стадии созревания. В исследованиях K.P. May и соавт. (May K.P., West S.G., Mcdermott M.T., Huffer W.E., 1994) использовали клетки остеобластов мышей, которые экспрессировали ЩФ и остеокальцин, были способны кальцифицировать костный матрикс, что подтверждает факт того, что они находились на конечной стадии дифференцирования. В исследованиях S.J. Preston и соавт. (Preston S.J., Clifton-Bligh P., Laurent M.R. et al., 1997) использовали клетки остеосаркомы мышей (UMR-106), которые экспрессировали ЩФ, но не остеокальцин, что подтверждает более раннюю стадию их дифференциации. Ни в одном из исследований не выявлено угнетения активности ЩФ в присутствии МТХ, что дает основание говорить о том, что он не обладает существенным влиянием на остеобласты, экспрессируемые ЩФ. Однако в настоящее время нельзя полностью исключить отрицательного влияния МТХ на зрелые остеобласты, поскольку в исследовании K.P. May и соавт. (1996) показано его отрицательное влияние на темпы минерализации костного матрикса, которые контролируются зрелыми остеобластами (May K.P., Mercill D., Mcdermott M.T., West S.G., 1996).

В исследовании C.K. Lee и соавт. (Lee C.K., Lee E.Y., Chung S.M. et al., 2004) также было установлено, что MTX подавляет экспрессию активатора рецептора лиганда NF-B (RANKL, фактор дифференциации остеокластов) и RANKL матричной РНК (mPНК), увеличивая секрецию oстеопротегерина (OPG, фактор, препятствующий остеокластогенезу). Однако уровни OPG mRNA и экспрессия рецептора фактора дифференцирования остеокластов (RANK) в периферических мононуклеарных клетках крови (способных при наличии макрофаг-колоние-стимулирующего фактора и 1,25-дигидроксивитамина D3 к остеокластообразованию) не были изменены, в связи с чем авторы сделали вывод о дозозависимом угнетении остеокластогенеза, на которое влияет и соотношение RANK : OPG. По мнению авторов, действие МТХ, вероятно, связано с модуляцией соотношения RANKL: OPG, поскольку его прямое цитотоксическое влияние не было обнаружено (Wessels J.A.M., Huizinga T.W.J., Guchelaar H.-J., 2008).

Эти результаты свидетельствуют о том, что MTX не обладает прямым цитотоксическим действием на остеокласты и остеобласты, однако может угнетать процесс остеокластогенеза опосредованно посредством влияния на соотношение RANKL : OPG и угнетение синтеза IL-6 в остеобластах, что проявляется его защитным эффектом на костную резорбцию.

В многочисленных экспериментальных исследованиях in vivo у здоровых животных и животных с моделированным артритом также оценено влияние высоких и низких доз MTX на состояние костной ткани. В некоторых из этих исследований установлено, что низкие дозы MTX (соответствующие дозам, используемым для лечения РА у людей) у здоровых крыс подавляют функцию остеобластов. В исследовании G.E. Friedlaender и соавт. (1994) показано, что применение MTX в высоких дозах (0,75 мг/кг/д) в течение 5 дней у крыс линии Lewis — Wistar приводит к 27% снижению трабекулярного объема костной ткани и 60% снижению уровня костеобразования. Количество остеокластов достоверно не отличается от такового в костной ткани нелеченых животных, однако остеобластотоксичность приводит к снижению объема и толщины остеоида (Friedlaender G.E., Tross R.B., Doganis A.C. et al., 1984). Применение низких доз МТХ (3 мг/кг/нед) в течение 16 недель у крыс линии Sprague — Dawley с адъювантным артритом также способствует развитию остеопении посредством отрицательного влияния на активность остеобластов и стимуляцию остеокластической активности, что приводит к усиленной костной резорбции (May K.P., West S.G. et al., 1994).

Также в других исследованиях in vivo показано, что MTX способен подавлять пролиферацию клеток остеобластической линии, однако не влияет на их дифференциацию (Scheven B.A.A., van der Veen M.J., Damen C.A. et al., 1995; van der Veen M.J., Scheven B.A.A. et al, 1996).

Однако в настоящее время данные многочисленных исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния МТХ на показатели костной ткани. В исследовании Y. Segawa и соавт. (1997) у крыс с остеоартритом, леченных МТХ, не выявлено уменьшения костной массы по сравнению с контрольной группой (крысы с остеоартритом, не получавшие лечения) (Segawa Y., Yamaura M., Aota S. et al., 1997). Исследования костной структуры у животных при использовании костного цемента, содержащего МТХ, также не выявили достоверных различий при радиографическом исследовании костной ткани (Degreif J., Rudigier J., Rudig L. et al., 1989).

В исследовании S.L. Morgan и соавт. (Morgan S.L., Chen D.-T., Carlee J., Bagg­ott J.E., 2004) показано, что использование МТХ (1 мг/кг/нед) в течение 6 нед. лечения эффективно предупреждает потерю костной ткани в большеберцовой кости и положительно влияет на маркеры воспаления у крыс линии Lewis с адъювантным артритом. Показатели МПКТ были достоверно выше (p < 0,05) в группе, получавшей МТХ, по сравнению с показателями МПКТ крыс с адъювантным артритом, однако они не достигали соответствующих в группе здоровых животных (p < 0,05) и составили (М ± SD) в группе, принимавшей МТХ, 0,122 ± 0,009, у крыс с адъювантным артритом — 0,112 ± 0,014, в контрольной группе — 0,136 ± 0,055 г/cм2.

В исследовании Y. Suzuki и соавт. (Suzuki Y., Nakagawa M., Masuda C. et al., 1997) у крыс с адъювантным артритом введение низких доз МТХ в течение 3 нед. приводило к достоверному увеличению периартикулярной МПКТ в области бедренной кости, тогда как у животных контрольной группы изменения МПКТ были достоверно не значимы.

Результаты исследований in vivo позволяют предположить, что низкие дозы, используемые в лечении РА, не оказывают отрицательного влияния на гистоморфометрические и биохимические маркеры (уровень дезоксипиридинолина в моче) костной резорбции (El Miedany Y.M., Abubakr I.H., El Baddini M., 1998; Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002). Однако в литературе отсутствуют данные об изучении прямого влияния MTX на клетки остеокластической линии, что связано с трудностями их выделения.

Таким образом, в настоящее время установлено, что, несмотря на то что лечение MTX может несколько угнетать пролиферацию стромальных клеток и их ближайших потомков, оно не оказывает прямого ингибирующего влияния на пролиферацию и/или дифференциацию клеток остеобластической линии и не оказывает прямого отрицательного действия на остеокласты.

Влияние метотрексата на состояние костной ткани и риск остеопоротических переломов (результаты клинических исследований)

В настоящее время в литературных источниках некоторыми авторами подтверждается отрицательное влияние малых доз МТХ на показатели гистоморфометрического исследования большеберцовой кости, плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и риск малотравматических переломов (Preston S.J., Diamond T. et al., 1993; Schapira D., Scharf Y., 1995; Maenaut K., Westhovens R., Dequeker J., 1996; Alonso-Bartolome P., Martinez-Taboada V.M. et al., 1999; Wijnands M., Burgers A., 2001). Кроме того, некоторыми исследователями было высказано мнение, что MTX оказывает преимущественно отрицательное влияние на кортикальную кость (Maenaut K., Westhovens R., Dequeker J., 1996). Однако число обследованных в данных исследованиях было невелико, а также отсутствовал детальный анализ других факторов риска потери костной ткани.

В исследованиях у пациентов с остеосаркомой (Gnudi S., Butturini L., Ripamonti C. et al., 1988) отмечен дозозависимый эффект МТХ на показатели МПКТ трабекулярной кости дистального отдела лучевой кости, но не на уровне ее диафиза. Некоторые ретроспективные исследования (Dequeker J., Maenaut K., 1995) также свидетельствуют о дозозависимом влиянии МТХ на потерю кортикальной костной ткани лучевой кости у пациентов с РА, леченных низкими дозами МТХ.

В многочисленных одномоментных (Katz J.N., LeBoff M.S. et al., 1989; Carbone L.D., Kaeley G. et al., 1999; Cranney A.B., McKendry R.J. et al., 2001; Di Munno O., Mazzantini M., Sinigaglia L. et al., 2004) и лонгитудинальных исследованиях (Mazzantini M., Di Munno O. et al., 2000; Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002) подтверждено отсутствие отрицательного влияния низких доз MTX на состояние трабекулярной и кортикальной костной ткани у пациентов с ревматоидным артритом. Большинство исследований с использованием денситометрических методов не подтверждают данные о снижении показателей МПКТ у пациентов с РА под влиянием терапии низкими дозами МТХ (Katz J.N., LeBoff M.S. et al., 1989; Carbone L.D., Kaeley G. et al., 1999; Mazzantini M., Di Munno O. et al., 2000; Cranney A.B., McKendry R.J. et al., 2001; Minaur N.J., Kounali D. et al., 2002), хотя некоторые из них (Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al., 1997) свидетельствуют об увеличении потери трабекулярной кости у пациентов, леченных МТХ и глюкокортикостероидами, что, однако, может быть связано с ингибирующим влиянием глюкокортикоидов на функцию остеобластов. В частности, в исследовании L.M. Buckley и соавт. (Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al., 1997) при использовании двухэнергетической абсорбциометрии отмечены изменения МПКТ у мужчин и женщин (n = 68) с ревматоидным артритом, леченных МТХ (средняя кумулятивная доза 1375 мг) или другими болезньмодифицирующими агентами (n = 27), после 3 лет приема препаратов. Изменения МПКТ после стандартизации групп по возрасту, полу, данным анкеты HAQ, приему кортикостероидов были сопоставимы в обеих группах, различия –2,0 % (p = 0,359) в поясничном отделе позвоночника и +0,85 % (p = 0,58) в бедренной кости были недостоверными. Однако у пациентов, леченных преднизолоном в дозе ≥ 5 мг/д в сочетании с MTX, отмечена более выраженная потеря МПКТ (на 8,08 % больше) в поясничном отделе позвоночника по сравнению с таковой у пациентов, леченных такой же дозой преднизолона без MTX (p = 0,004), что может свидетельствовать о том, что сам MTX может увеличивать потерю на уровне трабекулярной костной ткани при лечении глюкокортикоидами.

Однако в исследовании G. Ferraccioli и соавт. (Ferraccioli G., Salaffi F., De Vita S. еt al., 1996) авторы отрицают аддитивный эффект MTX и кортикостероидов на МПКТ позвоночника у пациентов с ревматической полимиалгией, леченных в течение 1 года преднизолоном (средняя кумулятивная доза через 1 год приема — 1,84 г) и MTX (10 мг/нед). Показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника в группе, получавшей МТХ, составили в начале исследования и через 1 год 0,76 и 0,75 г/см2 соответственно (p > 0,05) в отличие от показателей в группе, получавшей преднизолон (средняя кумулятивная доза — 3,2 г): 0,82 и 0,78 г/см2 (p = 0,002).

Показатели МПКТ также были проанализированы в проспективном лонгитудинальном исследовании, проведенном N.J. Minaur и соавт. (Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002), с участием 116 пациентов с РА, среди которых 36 человек начали терапию MTX, 23 — сульфосалазином, 28 принимали МТХ в течение более 5 лет, 29 получали другие базисные болезньмодифицирующие препараты в течение 5 лет и никогда не принимали МТХ. Результаты проведенного анализа не выявили отрицательного влияния низких доз MTX (в среднем 10 мг/нед) на показатели МПКТ различных регионов скелета по результатам двухэнергетической денситометрии, биохимические маркеры формирования КТ и показатели гистоморфометрического исследования у пациентов с РА.

В одномоментном исследовании A.B. Cranney и соавт. (Cranney A.B., McKendry R.J., Wells G.A. et al., 2001) с участием 30 пациентов с РА, принимающих МТХ в дозе 10 мг в неделю в течение 6 лет, и 30 больных, никогда не принимавших МТХ, проанализированы показатели МПКТ и биохимические маркеры ремоделирования КТ. 14 пациентов в первой и 10 во второй группах принимали кортикостероиды (средняя суточная доза составляла 8,5 и 5 мг соответственно). Как и в исследовании N.J. Minaur и соавт. (Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002), было установлено, что малые дозы МТХ не оказывают отрицательного влияния на показатели МПКТ, несмотря на более высокую суточную дозу кортикостероидов в группе, получавшей MTX (табл. 1).

Об отсутствии отрицательного эффекта MTX на показатели МПКТ трабекулярной кости свидетельствуют и результаты двухлетнего проспективного исследования 40 женщин с РА, начавших прием MTX в малых дозах, по сравнению с пациентками, начавшими прием других базисных препаратов (Mazzantini M., Di Munno O., Incerti-Vecchi L., Pasero G., 2000). Как и в исследовании N.J. Minaur и соавт. (Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et al., 2002), сама активность РА в большей степени влияла на показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника, чем особенности базисной терапии РА. Результаты двухлетнего наблюдения выявили потерю костной ткани в обеих группах по сравнению с исходными данными (p < 0,001), составившую в первой группе –3,9 ± 4,9 % и во второй –3,0 ± 3,7 % соответственно (М ± SD; p > 0,05). Не установлено корреляционной связи между кумулятивной дозой MTX

(в среднем 1209 мг через 2 года лечения) и изменениями МПКТ (r = –0,14, p > 0,05). У пациенток с высокой активностью РА установлены более выраженные темпы потери костной ткани (–5,5 ± 3,8 %) по сравнению с показателями женщин с низкой активностью (–1,1 ± 3,6 %, p < 0,05) независимо от вида применяемых болезньмодифицирующих препаратов.

В исследовании L.D. Carbone и соавт. (Carbone L.D., Kaeley G., McKown K.M. et al., 1999) при сравнении МПКТ поясничного отдела позвоночника и бедренной кости при использовании двухэнергетической абсорбциометрии в 2 группах постменопаузальных пациенток с РA, одна из которых получала MTX (n = 10; длительность лечения > 3 лет), а другая — нет (n = 10), также не обнаружено достоверных различий исследуемых показателей. Также в исследовании J.N. Katz и соавт. (Katz J.N., LeBoff M.S. et al., 1989) при использовании двухфотонной абсорбциометрии у 10 женщин с РА, принимавших МТХ (средняя кумулятивная доза 625 мг), и 19 пациенток контрольной группы не выявлено достоверных различий показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника, бедренной кости, трохантера и треугольника Варда. Не обнаружено отрицательного влияния MTX на МПКТ у взрослых пациентов с РА и в исследованиях L. Buckley и соавт. (Buckley L., Leib E., Cartularo K. et al., 1995).

Влияние малых доз МТХ на состояние костной ткани проанализировано в большом мультицентровом одномоментном исследовании с участием 731 женщины с РА. Анализ проводился в 2 группах: первая — 485 пациенток, никогда не принимавших МТХ, и вторая — 246 женщин, принимавших МТХ минимум 6 мес. По результатам данного исследования показатели МПКТ на уровне поясничного отдела позвоночника у пациентов, никогда не принимавших МТХ, составляли –1,60 ± 1,41, а у больных, принимавших его, —1,74 ± 1,23 г/см2 и не различались в группах. На уровне бедренной кости показатели составляли соответственно –1,92 ± 1,17 и –2,06 ± 1,17 г/см2 (р > 0,05). После исключения из анализа показателей пациентов, когда-либо применявших бисфосфонаты либо заместительную гормональную терапию, также не установлено достоверных различий показателей МПКТ в исследуемых группах (рис. 2).

Частота остеопении и остеопороза на уровне поясничного отдела позвоночника не различалась в группах в зависимости от приема МТХ и составила в первой группе соответственно 41,4 и 29,1 %, а во второй — 45,4 и 28,2 % (р > 0,05). Достоверных различий в частоте остеопении и остеопороза на уровне бедренной кости также не выявлено. По данным регрессионного анализа установлено, что такие факторы, как возраст, менопауза, индекс массы тела, данные анкеты HAQ и потребление кортикостероидов, являются независимыми предикторами МПКТ поясничного отдела позвоночника и бедренной кости в отличие от приема MTX. Достоверными факторами риска остеопороза у женщин с РА являются только возраст (относительный риск OR = 1,06, 95% ДИ: 1,04–1,07), показатели шкалы HAQ (OR = 1,50, 95% ДИ 1,20–1,88) и индекс массы тела (OR = 0,88, 95% ДИ 0,84–0,93).

Некоторые авторы не подтверждают отрицательного влияния МТХ на растущий скелет (Bianchi M.L., Cimaz R., Galbiati E. et al., 1999). При исследовании МПКТ позвоночника и всего скелета у 32 детей с ювенильным РА, леченных в течение 18 мес. МТХ, установлено некоторое увеличение показателей МПКТ, однако оно было менее выраженным по сравнению с соответствующими показателями здоровых детей. Динамика показателей была сходна в аксиальном и периферическом скелете. Ни абсолютные значения МПКТ, ни ее прирост не коррелировали достоверно ни с дозой МТХ, ни с длительностью терапии, однако при сочетанной терапии с кортикостероидами установлено их отрицательное влияние на темпы увеличения показателей МПКТ. Важной детерминантой абсолютных значений МПКТ позвоночника выступал вес, тогда как рост и обезжиренная масса тела оказывали более выраженное влияние на показатели МПКТ всего скелета. Стадия пубертата и активность заболевания играли важную роль в ежегодном приросте костной ткани (Bianchi M.L., Cimaz R., Galbiati E. et al., 1999).

Таким образом, существующие в настоящее время некоторые противоречия относительно влияния МТХ на костную ткань могут быть объяснены различиями анализируемых доз, длительностью его приема, регионом исследования МПКТ, сопутствующей терапией (в частности, применением различных доз кортикостероидов). Учитывая данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, в настоящее время накоплено достаточно сведений об отсутствии отрицательного влияния малых доз МТХ, применяемых у пациентов для лечения ревматоидного артрита, на показатели ремоделирования костной ткани, риск развития остеопороза и частоту малотравматических переломов, а также предотвращение возникновения и прогрессирования костных эрозий.