Газета «Новости медицины и фармации» 19 (293) 2009

Ибупрофен является препаратом, рекомендуемым для лечения артритов у детей, и хорошо переносится. Он также является эффективным антипиретиком [4] и поэтому является потенциальной альтернативой парацетамолу. В ряде предыдущих исследований был определен оптимальный диапазон доз ибупрофена [5]. Во многих исследованиях, в которых производили сравнительную оценку ибупрофена и парацетамола, из наблюдения исключали детей младшего возраста, а также детей со свистящими хрипами и бронхиальной астмой. Соответственно, цель настоящего исследования сводилась к тому, чтобы сравнить антипиретическую эффективность и переносимость суспензий ибупрофена и парацетамола у детей с лихорадкой, включая детей младшего возраста и тех, у которых имеются типичные педиатрические заболевания.

Методы

Дизайн исследования и пациенты

Настоящая работа была выполнена как двойное слепое параллельное групповое многодозовое исследование и была одобрена местным комитетом по биоэтике. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от родителей или законных опекунов, а также от детей, если они были способны дать такое согласие. Все дети, включенные в исследование, проходили стационарное лечение в одной и той же больнице, были в возрасте от 2 месяцев до 12 лет, обоих полов, с аксиллярной температурой 37,5 °С или выше. Детей исключали из исследования в том случае, если масса их тела была ниже третьего центиля для данного возраста, если они получали антикоагулянтную терапию, имели в анамнезе непереносимость ибупрофена, парацетамола или других подобных веществ, имели ранее или в настоящее время симптомы пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения или имели тяжелые заболевания печени, сердечно-сосудистой системы, почек или системные заболевания, злокачественные новообразования. Прием препаратов, которые могли бы препятствовать проведению исследования, прекращали не менее чем за 6 ч до его начала.

При включении детей в исследование регистрировали следующие параметры: возраст, пол, вес, первичный диагноз, лечение, принимавшееся во время предшествующего месяца, а также наличие астмы, свистящих хрипов или судорог в анамнезе.

Тестируемые препараты были произведены компанией Boots Pharmaceuticals в виде суспензий с ароматом апельсина, не содержащих сахарин. Рандомизацию выполняли блоком по 4 больных, чтобы добиться равного количества детей в каждой группе. Доза препаратов зависела от возраста — для ибупрофена она составляла примерно 20 мг/кг/24 ч, для парацетамола 50 мг/кг/24 ч — и назначалась в виде разделенных доз. Пациенты принимали препараты перорально, при необходимости через каждые 6 ч, вплоть до четырех доз в течение каждых 24 ч, максимум в течение 3 дней (12 доз).

Дети могли быть выведены из исследования в любой момент в том случае, если дальнейшее участие могло причинить вред их здоровью.

Измерения, производимые во время исследования

Во время приема первой дозы регистрировали аксиллярную температуру и затем регистрацию продолжали каждый час в течение 6 ч. После этого температуру регистрировали через каждые 6 ч (то есть непосредственно перед приемом каждой последующей дозы тестируемых препаратов). После приема первой дозы оценивали вкусовую привлекательность препаратов путем наблюдения за реакцией маленьких детей или с помощью учета формулируемых просьб, если ребенок был старше 7 лет. При этом пользовались пятибалльной шкалой от 0 (вкус в большей степени не нравился) до 4 (вкус в большей степени нравился). Раздражительность оценивали с помощью трехбалльной шкалы

от 0 (очень раздражимый) до 2 (не раздражимый). Перед приемом последующих доз отмечали изменения в клиническом состоянии по пятибалльной шкале от 0 (намного хуже) до 4 (намного лучше), после чего снова оценивали раздражительность и т.д. После приема последней дозы тестируемого препарата или после разрешения лихорадки оценивали общую эффективность лечения по четырехбалльной шкале от 0 (нет эффекта) до 3 (очень хороший эффект). В ходе исследования документировали любые побочные эффекты в отношении их природы, причины и тяжести.

Статистическая обработка

Планируемый объем выборки составил 75 пациентов в каждой из групп лечения: при мощности 90 %, 5% уровне значимости и предполагаемой вариабельности в 1,07 °С при наблюдении за больным свыше 4 ч могли быть определены изменения исходной температуры свыше 0,56 °С. Реальная вариабельность во время исследования составила 1,18 °С. Все статистические тесты выполняли как двусторонние и признавали значимыми при 5% уровне. За нулевую гипотезу всегда принимали идею о том, что ибупрофен и парацетамол эквивалентны друг другу. Две выделенные группы детей сравнили по величине температуры тела на 4-м часе исследования с помощью ковариационного анализа, при этом в качестве факторов использовали назначенное лечение, а в качестве ковариант — возраст. Величину вкусовой привлекательности, изменения в раздражительности и клиническом состоянии, оценку общей эффективности лечения, выраженные в порядковой шкале, сравнивали между выделенными группами с помощью критерия ранговых сумм Вилкоксона. Частоту выведения больных из исследования и время, в течение которого температура снижалась ниже 37,5 °С, сравнивали с использованием логарифмического рангового критерия. Количество пациентов, у которых развивались побочные эффекты, и количество пациентов, у которых к 4 ч наблюдения температура снижалась на 1 °С или более, сравнивали с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты

Для всех 150 детей, включенных в исследование, удалось получить хотя бы одну достоверную оценку эффективности лечения. Заболевания, которыми страдали дети, принявшие участие в настоящем исследовании, перечислены в табл. 1.

 Демографическая и исходная характеристика больных

Выделенные группы детей были сравнимы по возрасту, полу и массе тела. В группе детей, получавших ибупрофен (42 мальчика и 34 девочки), медиана возраста составила 1,8 года (диапазон значений 0,4–11,6 года), медиана массы тела 11,9 кг (диапазон значений 6,7–45 кг), 20 детей были в возрасте ≤ 12 месяцев. В группе детей, получавших парацетамол (47 мальчиков и 27 девочек), медиана возраста составила 1,6 года (диапазон значений 0,2–9,4 года), медиана веса 11,9 кг (диапазон значений 5,8–34 кг), 20 детей были в возрасте ≤ 12 месяцев. На момент включения в исследование в группе с ибупрофеном 11 больных имели предварительный диагноз свистящих хрипов, 21 имел в анамнезе свистящие хрипы и/или астму; в группе с парацетамолом таких больных было 4 и 12 соответственно. Все 150 детей, включенных в исследование, получили хотя бы одну дозу тестируемых препаратов, хотя 1 ребенок не мог проглотить даваемую ему суспензию. При включении в исследование 25 детей в группе с ибупрофеном и 28 детей в группе с парацетамолом получали дополнительно к тестируемым препаратам сопутствующую терапию.

Данные об эффективности лечения

Основные результаты исследования представлены в табл. 2. Разница между обоими видами лечения по среднему изменению температуры тела к 4-м часам наблюдения составила –0,2 °С (95% доверительный интервал от –0,6 до 0,2, р = 0,39). Наибольшие средние снижения температуры тела наблюдались во время первых 5 ч исследования. В группе с ибупрофеном максимальное среднее снижение температуры от исходного уровня составило 2 °С на 3-м ч исследования, а в группе с парацетамолом — 1,7 °С на 2, 3 и 4-м часе исследования. Изменения реальной средней температуры тела представлены на рис. 1. Спустя 36 ч наблюдения в исследовании оставалось очень мало больных, поэтому средние снижения в последующие отрезки времени не отображены.

Во время настоящего исследования температура ниже 37,5 °С упала у 73 (96 %) из 76 пациентов в группе с ибупрофеном и 66 (89 %) из 74 пациентов в группе с парацетамолом. Между обеими группами лечения не было обнаружено достоверных различий по: а) распределению времени, в течение которого температура опускается ниже 37,5 °С (медиана времени составила 2 ч для группы с ибупрофеном и 1,4 ч для группы с парацетамолом, р = 0,25);
б) распределению времени, прошедшего до приема второй дозы (медиана времени составила 6 ч для обеих групп лечения, р = 0,44). Только 14 детей в группе с ибупрофеном и 13 детей в группе с парацетамолом получили больше 4 доз тестируемых препаратов — большинство других детей в этом не нуждались вследствие выздоровления (в терминах снижения температуры) и выведения из исследования.

Оценка вкусовой привлекательности, раздражительности, клинического состояния и общей эффективности

Из табл. 2 видно, что между выделенными группами отсутствуют достоверные различия, за исключением изменений в раздражительности. Несмотря на то что среднее изменение раздражительности в обеих группах по сравнению с исходными условиями было равно 0, у большего количества детей из группы с парацетамолом было отмечено уменьшение раздражительности: данный параметр был снижен у 21 из 56 (38 %) детей из группы с парацетамолом и 9 из 50 (18 %) детей из группы с ибупрофеном (р = 0,047). Однако нужно обратить внимание на то, что в исходных условиях медиана раздражительности у тех больных, которые в последующем принимали ибупрофен и парацетамол, составляла соответственно 2 балла (не раздражимый) и 1 балл (немного раздражимый). Исходя из этого создается впечатление, что позитивный эффект, наблюдаемый в группе с парацетамолом, был связан с большей склонностью самих детей к улучшению, нежели с какими-то дополнительными преимуществами парацетамола.

Среди других методов охлаждения в обеих группах детей наиболее часто использовали раздевание (снимали одежду). Данный подход хотя бы один раз применили у 42 (60 %) из 70 детей из группы с ибупрофеном и 55 (79 %) из 70 детей из группы с парацетамолом.

Переносимость препаратов

В общей сложности 66 (87 %) из 76 детей, получавших ибупрофен, и 64 (87 %) из 74 детей, принимавших парацетамол, были выведены из исследования вследствие снижения температуры до нормального уровня. Еще 7 пациентов, получавших ибупрофен, и 8 пациентов, лечившихся парацетамолом, вывели из исследования вследствие развития осложнений и/или недостатка эффективности. Из них у 4 пациентов, получавших ибупрофен, были следующие осложнения: крапивница, рвота, боль в животе и горле, 1 пациент был госпитализирован с диагнозом «раздраженного бедра» (токсический синовиит. — Прим. перев.), требующим хирургического вмешательства. У 3 пациентов, получавших парацетамол, прекращение участия в исследовании было связано со следующими осложнениями: носовое кровотечение, появление пурпурных пятен в месте приложения манжеты для измерения артериального давления, менингококковый менингит. Еще 3 пациента из группы с ибупрофеном и 2 пациента из группы с парацетамолом выбыли из исследования по другим причинам.

У 21 из 150 детей в ходе исследования наблюдались 34 осложнения: 10 из 76 (13 %) детей из группы с ибупрофеном имели 16 осложнений и 14 из 74 (19 %) детей из группы с парацетамолом имели 18 осложнений. Количество наблюдаемых осложнений достоверно не различалось между обеими группами лечения (р = 0,34). Большинство осложнений протекало относительно легко и имело сомнительную связь с проводимым лечением, или же такая взаимосвязь вовсе отсутствовала. Из 34 осложнений, развившихся в ходе настоящего исследования, 14 не имели связи с проводимым лечением. Информация об остальных 20 осложнениях отражена в табл. 3.

Ни у одного из пациентов во время исследования не развивались приступы астмы, но у двоих больных из группы с парацетамолом были отмечены слабо выраженные свистящие хрипы. У одного из них в анамнезе не было свистящих хрипов, но он был включен в исследование с инфекцией дыхательных путей, у другого были в анамнезе свистящие хрипы.

Обсуждение

Несмотря на аргументы некоторых исследователей в отношении положительной защитной роли лихорадки [6], является общепринятым тот факт, что снижение температуры не увеличивает длительность болезни и не оказывает неблагоприятного влияния на ее исход [7]. Наряду с назначением основного лечения по поводу заболевания, вызвавшего лихорадку, широко используются антипиретические средства, поскольку они способны существенно улучшить самочувствие детей во время болезни. Следовательно, препараты, используемые с целью снижения температуры, должны быть эффективными и безопасными. Доверие к парацетамолу — наиболее часто применяемому у детей антипиретику — связано с большим опытом его использования с этой целью. Аспирин также длительно применялся для снижения температуры, однако был вычеркнут из списка антипиретиков на территории США после сообщений о возможной связи с возникновением синдрома Рейе [2].

Начиная с 1990 г. в качестве антипиретического средства у детей стал доступен ибупрофен. Он относится к нестероидным противовоспалительным средствам и, следовательно, может вызывать развитие осложнений в желудочно-кишечном тракте и почках [8], а также может быть нежелателен у пациентов с астмой [9]. В предыдущих исследованиях было выяснено, что ибупрофен обладает хорошим профилем безопасности при его использовании у детей с ювенильным артритом [10, 11]. Были также установлены его антипиретические свойства [13–15], однако в этих исследованиях была апробирована всего лишь одна доза препарата и из наблюдения были исключены дети в возрасте до 2 лет. В те исследования, в которых были изучены разные дозы ибупрофена, также не были включены дети в возрасте до 2 лет [15, 16]. Во многих исследованиях в наблюдение не включали детей любого возраста, имеющих свистящие хрипы или астму. Проблема, однако, заключается в том, что очень часто антипиретическое средство должно быть назначено ребенку в возрасте до 2 лет или же детям с лихорадкой и свистящими хрипами, развившимися вследствие инфекции дыхательных путей.

В настоящем исследовании мы попытались оценить эффективность и безопасность парацетамола и ибупрофена таким образом, чтобы отражались условия реальной врачебной практики. Дети, получавшие ибупрофен, находились в широком возрастном диапазоне (от 0,4 до 11,6 года); 26 % детей были в возрасте 12 месяцев или младше; они имели широкий спектр заболеваний, типично встречающихся в педиатрической практике, 14 % имели первичный диагноз свистящих хрипов/астмы и 28 % имели в анамнезе свистящие хрипы или астму.

В результате было обнаружено, что парацетамол и ибупрофен являются одинаково эффективными антипиретиками. Они оказались одинаковы на вкус. У значительно большего количества детей, получавших парацетамол, была снижена раздражительность. Однако этот эффект был, по-видимому, связан с большей склонностью самих детей к улучшению, а не с какими-то дополнительными преимуществами парацетамола. В конечных точках исследования не было обнаружено статистически значимых различий в изменениях клинического состояния (медиана составила 3 балла (улучшение) в обеих группах) и в общей эффективности (медиана была равна 2 баллам (хороший эффект) в обеих группах). Между двумя группами не было обнаружено достоверных различий по количеству детей, у которых развились осложнения. В группе с ибупрофеном 10 из 76 пациентов (13 %) имели 16 осложнений, в группе с парацетамолом 14 из 74 пациентов (19 %) имели 18 осложнений. Осложнения протекали легко, и в большинстве случаев связь с проводимым лечением была сомнительной или вовсе отсутствовала. Среди пациентов, принимавших ибупрофен, не было зафиксировано осложнений со стороны дыхательной системы, связанных с приемом данного препарата. Вследствие ранее сформулированных опасений относительно применения нестероидных противовоспалительных средств при астме [9] необходимо проведение дальнейших исследований для оценки возможности использования ибупрофена у детей со свистящими хрипами/астмой.

Таким образом, в использованных дозах ибупрофен и парацетамол оказались одинаково эффективными и хорошо переносимыми при лечении лихорадки у детей младшего возраста. Несмотря на то что оба вида лечения оказались одинаково безопасными, лица, ухаживающие за детьми, должны проявлять бдительность до тех пор, пока ибупрофен не завоюет такое же доверие, как парацетамол.