Газета «Новости медицины и фармации» 19 (293) 2009

Комиссия Европейского Союза (ЕС) в рекомендациях, касающихся специальных мероприятий по развитию и регулированию фармацевтического рынка стран ЕС, отметила необходимость стимулирования конкуренции между генериками, поскольку это внесет существенный вклад в дальнейшее развитие фармацевтического рынка. При приверженности западноевропейских врачей к назначению оригинальных лекарственных препаратов одним из важных способов признали призыв врачей и провизоров/фармацевтов к назначению и продаже генериков, а также проведение соответствующей разъяснительной работы среди медицинской общественности и населения.

Общепринятым в мире является поэтапное внедрение политики государства в отношении препаратов-генериков. Выделены 4 этапа: генерическая замена не разрешена, генерическая замена разрешена, генерическая замена поощряется, генерическая замена является обязательной. На сегодняшний день Украина находится на том этапе, когда генерическая замена разрешена, а каждый врач и провизор имеют право самостоятельно выполнить генерическую замену ЛС.

В соответствии с заявлением о генерической замене ЛС (41-я Всемирная медицинская ассамблея, Гонконг, сентябрь 1989 г.), генерической заменой называют отпуск лекарств, коммерческое название которых отличается от тех, которые выписаны врачом, а химический состав и дозирование действующих веществ идентичны. При этом является крайне необходимым, чтобы и врачи, и провизоры, и потребители были полностью уверены в качестве генериков. Мероприятия по контролю качества должны проводиться в процессе регистрации, лицензирования, инспекции и при необходимости включать подтверждение биоэквивалентности. В каждом государстве должен быть опубликован перечень допущенных к генерической замене ЛС с учетом требований доказательной медицины.

Основная проблема генерика — доказательство эквивалентности оригинальному препарату. Формальные требования для производства генерических и оригинальных ЛС должны быть абсолютно одинаковыми и соответствовать принципам и правилам надлежащей производственной практики (GMP) — требованиям ВОЗ к производству лекарственных препаратов. Понятие эквивалентности (равнозначности) лекарств включает фармацевтическую, фармакокинетическую и клиническую терапевтическую эквивалентность.

За последние годы заслуженно завоевал признание врачей и пациентов отечественный генерический препарат, содержащий лизиноприл, — Липрил (таблетки по 5, 10 и 20 мг) производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ».

С точки зрения доказательной медицины каждое клиническое решение должно основываться на строго доказанных научных фактах (Evidence Based Medicine Working Group, 1993). Таким образом, для подтверждения соответствия генерического препарата оригинальному необходимо было провести изучение биоэквивалентности Липрила и Ацербона в клинических условиях.

В последние годы в фармацевтическом секторе Украины происходит гармонизация законодательной и нормативной базы с соответствующими директивами и нормами ЕС. В соответствии с рядом международных регламентирующих документов и Приказом Министерства здравоохранения Украины (№ 190 от 17.04.2007 г.) «Порядок проведения дополнительных исследований лекарственных средств при проведении экспертизы регистрационных материалов» доказательство эквивалентности in vivo генерического и оригинального препаратов в твердых лекарственных формах для перорального применения должно проводиться в первую очередь путем клинических исследований по оценке их биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев.

Материалы и методы

Клиническое исследование по оценке биоэквивалентности препаратов Липрил, таблетки по 20 мг, производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» и Ацербон, таблетки по 20 мг, производства AstraZeneca с участием здоровых добровольцев было проведено на клинической базе ГФЦ МЗУ «Клинико-диагностический центр Национального фармацевтического университета» (г. Харьков). Биоаналитическая часть исследования проведена в биоаналитической лаборатории ООО «Клинфарм» (г. Ирпень).

Данное исследование было проведено в соответствии с утвержденным протоколом исследования, с соблюдением принципов Надлежащей клинической практики (GCP), Надлежащей лабораторной практики (GLP) и ряда руководящих документов.

Испытание было проведено как сравнительное, рандомизированное, перекрестное с двумя периодами и двумя последовательностями исследование по изучению биоэквивалентности при введении добровольцам натощак однократной дозы каждого из сравниваемых препаратов, с «ослеплением» аналитического этапа исследования и статистической обработки результатов. Препаратом сравнения (референтным препаратом) был Ацербон (таблетки по 20 мг, производства AstraZeneca).

Исследование состояло из 2 периодов исследования и периода «вымывания» (14 суток).

Для изучения концентрации исследуемых препаратов в сыворотке крови здоровых добровольцев после однократного приема каждого из препаратов было отобрано 17 проб крови (в каждый период исследования). Отбор проб крови производили согласно следующему графику — 0 ч (до приема препарата), через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 ч после приема препарата (прием препарата — в 08:00 после предварительного ночного 12-часового голодания). Кровь отбирали в вакуумные центрифужные пробирки, обработанные гепарин-натрием.

Биоаналитический метод — ультраэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-селективным детектированием.

Вывод о биоэквивалентности был выполнен с использованием подхода, основанного на 90% доверительных интервалах для отношения средних значений параметров Смакс. и AUC0-t для исследуемого и референтного препарата, оцененных при выполнении процедуры статистического анализа. Препараты считаются биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений AUC0-t и Смакс. находится в пределах 0,80–1,25 (80–125 %).

В качестве программного инструментального средства использована лицензионная программа WinNonlin Professional 5.2 компании Pharsight Corporation. Оценка ФК-параметров проведена с использованием модели расчетов «NCA Model 200» WinNonlin Professional 5.2.

Результаты и их обсуждение

Исследование по изучению биоэквивалентности препаратов Липрил и Ацербон было проведено с участием 24 здоровых добровольцев обоих полов в возрасте от 18 до 55 лет, соответствующих требованиям критериев включения/невключения. Распределение добровольцев по полу и возрасту, их демографические данные представлены в табл. 1, 2.

Концентрация лизиноприла в сыворотке крови определялась в определенные временные точки (согласно графику отбора проб крови).

Для каждого добровольца были рассчитаны индивидуальные фармакокинетические параметры, необходимые для оценки биоэквивалентности сравниваемых препаратов: Смакс. — величина максимальной концентрации, AUC0–t — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (от нуля до последнего момента отбора крови), AUC0–t — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (от нуля до бесконечности), tмакс. — время установления максимальной концентрации. Для получения дополнительной информации рассчитывались также: t½ — период полувыведения, Кэл. — константа элиминации.

Для наглядной демонстрации полученных результатов на рис. 1 представлены кривые зависимостей «концентрация — время» всех добровольцев и для обоих препаратов (А и В); а на рис. 2 и 3 представлены совмещенные кривые зависимостей «концентрация — время» (средние арифметические и лог-преобразованные средние арифметические) для Липрила и Ацербона.

Значения параметров Cмакс. и tмакс. рассчитывали внемодельным методом как наибольшее из измеренных значений концентрации у каждого испытуемого и соответствующее время наблюдаемого максимума. AUC0–t рассчитывали методом трапеций.

В табл. 3 представлены основные фармакокинетические параметры (средние) исследуемого и референтного препаратов.

После приема исследуемого препарата Липрил, таблетки по 20 мг и препарата сравнения Ацербон, таблетки по 20 мг, максимальный уровень кривой «концентрация — время» соответственно достигался через 6,29 и 6,38 ч.

Соответствующие средние значения максимальной концентрации (Смакс.) лизиноприла составили 117,83 нг/мл и 113,10 нг/мл для Липрила и Ацербона соответственно.

Средние значения AUC0–t были рассчитаны для Липрила — 1634,53 ч•нг/мл и для Ацербона — 1593,38 ч•нг/мл.

Экстраполированная AUC0–t (средние значения) для Липрила и Ацербона составили 1693,86 ч•нг/мл и 1654,93 ч•нг/мл, соответственно.

Доверительные интервалы основных фармакокинетических параметров Смакс. и AUC0–t были определены и составляют 87,75–117,82 % и 86,73–115,56 % соответственно. Полученные результаты соответствуют общепринятому критерию биоэквивалентности — 80–125 % для AUC0–t и Смакс. Следовательно, биоэквивалентность исследуемых препаратов (Липрил и Ацербон) по данным параметрам следует считать установленной.

Выводы

1. Основываясь на результатах анализа Cмакс. и AUC0–t, можно сделать вывод, что препарат В — Ацербон (таблетки по 20 мг, производства AstraZeneca) биоэквивалентен препарату А — Липрил (таблетки по 20 мг, производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»).

2. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о биоэквивалентности Липрила и Ацербона, что с точки зрения доказательной медицины и фармации позволяет утверждать, что Липрил и Ацербон имеют одинаковую эффективность и переносимость.

3. Таким образом, с учетом основных положений доказательной медицины и фармации целесообразность проведения генерической замены Ацербона Липрилом является обос­нованной.