Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (294) 2009 (тематический номер)

Вирусные гепатиты (ВГ) в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему для всего человечества. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн носителей ВГ с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В настоящее время выделяют 7 типов ВГ: А, В, С, D, E, F, G. Недавно открыты вирусы TTV и SEN, передающиеся при трансфузии и рассматривающиеся как этиологический фактор гепатита ни А, ни Е. В настоящее время лабораторным путем можно обнаружить маркеры всех видов вирусов, за исключением возбудителя ВГF. Предполагается, что 170 тыс. жителей Украины инфицированы хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) и не знают об этом. Риск гепатоцеллюлярной карциномы при ХГС в 25 раз выше, чем в популяции. Эпидемия наркомании также привела к широкому распространению ХГС и хронического вирусного гепатита В (ХГВ). От 50 до 90 % инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [1, 4–6].

Целью нашей статьи является рассмотрение комплекса средств противовирусной терапии, применяющихся для лечения вирусных гепатитов на современном этапе.

В 80–90-е годы XX века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических ВГ. В настоящее время проводятся теоретические и клинические исследования следующих групп препаратов:
— интерфероны (ИНФ);
— аналоги нуклеозидов;
— индукторы интерферона;
— иммуномодуляторы;
— блокаторы кода вирусов — препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена;
— ингибиторы протеиназ;
— ингибиторы трансляции протеинов;
— терапевтические вакцины (направленные на взаимодействие с Е1-гликопротеидом оболочки вируса, Т-клеточные вакцины).

Наиболее эффективными в лечении ВГ препаратами признаны интерфероны. Золотым стандартом терапии ХГС считается комбинация препаратов интерферона с рибавирином, которая варьирует в зависимости от генотипа вируса. Последние научные исследования предполагают связь генотипов ХГВ с прогрессированием инфекции и ответом на терапию интерферонами, но существующих на сегодняшний день данных еще не достаточно для внедрения генотипирования в клиническую практику [1, 7].

Интерфероны — группа аутогенных гликопротеидов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом (активацией клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК)) и которые обладают иммуномодулирующим эффектом (способностью усиливать экспрессию антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличивать активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров). ИФН подразделяют на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и один подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относится ИФН-γ [1, 4].

К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека, и лейкоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, получаемый с использованием молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (реаферон, роферон-А, реальдирон), ИФН-α-2в (интрон-А, инрек, реаферон, албуферон, лаферон), ИФН-α-2с (бероферон, берофор, виферон). Лимфобластоидный ИФН-α — вэллферон, а человеческий лейкоцитарный — альфаферон, велферон, реаферон. Благодаря натуральному происхождению и содержанию 18 физиологических подтипов интерферонов α препарат альфаферон оказывает максимально полное иммунобиологическое воздействие в отличие от однокомпонентных нефизиологических интерферонов [11, 16, 19]. Кроме того, используются и рекомбинантные ИФН-α пролонгированного действия — пегасис и пегинтрон. Не так давно получен консенсус-интерферон (CIFN) — рекомбинантный препарат, состоящий из 166 аминокислот. Комбинация CIFN в суточной дозе 18 мкг с рибавирином обеспечила достижение устойчивого вирусологического ответа у 22 % пациентов с ХГС, не достигших элиминации вируса при терапии пегилированным интерфероном альфа. Недостаток CIFN — необходимость ежедневного введения из-за короткого периода полувыведения препарата.

Интерферонотерапия может вызывать обострение аутоиммунных заболеваний. Пациенты со стабилизированным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и сахарным диабетом могут безопасно получать противовирусную терапию. Пациенты с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями (например, псориаз, болезнь Крона, ревматоидный артрит) не должны получать противовирусную терапию до стабилизации заболевания и до прогрессирования ХГ [2]. Решение о противовирусном лечении пациентов с аутоиммунными заболеваниями должно приниматься только в тесном сотрудничестве с соответствующими специалистами. Необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет ухудшения симптомов аутоиммунного заболевания [8, 12, 15, 17]

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных ВГ при проведении ИФН-терапии могут считаться: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), низкая вирусная нагрузка, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз (не более 3 норм), низкое содержание железа в ткани печени и нормальные показатели сывороточного железа. Однако следует обратить внимание, что по разным оценкам примерно у 25–46 % больных ХВС уровень АлАТ не выходит за границы нормы. Между тем в исследованиях, проведенных в последние годы, четко показано, что гистологические изменения печени у больных с нормальным уровнем АлАТ не всегда минимальны, а, согласно некоторым публикациям, у 2–10 % таких больных выявляется мостовидный фиброз или даже цирроз [17, 18].

К неблагоприятным факторам можно отнести: при ВГС — 1в генотип, при ХГВ — С генотип, высокую вирусную нагрузку, наличие коинфекции или ВИЧ, внепеченочные поражения, систематическое употребление алкоголя, наличие выраженных фибротических изменений в печени. По данным последних исследований, к неблагоприятным факторам относят также и метаболический синдром. У пациентов с ХГС метаболический синдром выявляется достаточно часто и ассоциирован с отсутствием стойкого вирусологического ответа [13].

Противопоказаниями к назначению ИФН-терапии являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые и психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность. Также следует учитывать, что необходимость проведения интерферонотерапии у беременных не является абсолютным показанием к прерыванию беременности. Инфицирование ребенка возможно как во время родов, так и вертикальным путем. Хотя к факторам вертикальной передачи можно отнести виремию у матери более 105 копий/мл, длительный безводный период в родах, коинфекцию ВИЧ, родоразрешение путем кесарева сечения. Заражение происходит вследствие контаминации ребенка кровью матери, мацерации его кожи околоплодными водами, попадания их на конъюнктиву и заглатывания во время прохождения по родовым путям. Передача может происходить трансплацентарно в результате разрыва мелких сосудов плаценты; при этом у ребенка при рождении определяется материнский генотип вируса. Риск заражения ребенка в целом при суммировании различных исследований составляет в среднем 5–10 %. Если же больная женщина планирует беременность, то целесообразно не производить гистологического исследования печени перед противовирусной терапией [14].

Выделено несколько прогностических критериев по срокам достижения позитивного результата противовирусного лечения:
— быстрый вирусологический ответ (БВО) — отсутствие РНК (ДНК) (< 50 МЕ/мл) через 4 нед. терапии;
— полный ранний вирусологический ответ — отсутствие БВО, однако РНК (ДНК) (< 50 МЕ/мл) не определяется через 12 нед.;
— частичный ранний вирусологический ответ — отсутствие БВО, но РНК (ДНК) снижается на ≥ 2 log10 от исходного значения через 12 нед. терапии;
— ответ в конце лечения — неопределяемая РНК (ДНК) на момент завершения лечения;
— устойчивый вирусологический ответ — неопределяемая РНК (ДНК) через 24 нед. после окончания лечения [1, 4].

Анализ вирусологического ответа на 4-й и 12-й нед. терапии помогает не только прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа, но и определить оптимальную продолжительность лечения в зависимости от генотипа вируса и уровня вирусной нагрузки. Так, при достижении БВО у больных с низкой исходной вирусной нагрузкой возможно сократить сроки лечения [8].

Безусловно, назначая противовирусную терапию, мы стремимся добиться устойчивого вирусологического ответа, но и у «неответчиков» происходит значительное улучшение гистологической структуры печени, что является критерием эффективности лекарственной терапии.

Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (зеффикс) — препарат, ингибирующий РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома ВГВ РНК В ДНК.

Адефовир дипивоксил — препарат, подавляющий активность обратной транскриптазы, ДНК-полимеразы ХГВ и нарушения синтеза ДНК. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована активность адефовира в отношении «дикого» типа, а также резистентных к ламивудину штаммов вируса гепатита В.

Энтекавир (бараклюд) — карбоциклический аналог 2''-деоксигуанозина — ингибирует репликацию HBV в трех различных участках. Важным свойством служит его способность действовать на ламивудинрезистентные штаммы.

Телбивудин (тизека, себиво) — L-нуклеозидный аналог с потенциалом активности против ХГВ. В клинических исследованиях установлено, что он более эффективно, чем ламивудин, подавляет репликацию HBV. Однако применение телбивудина ассоциируется с высоким риском развития резистентности, а телбивудинрезистентные мутантные штаммы обладают перекрестной резистентностью к ламивудину. Таким образом, монотерапия телбивудином имеет ограниченные возможности [9].

Основная проблема длительного лечения аналогами нуклеозидов — селекция резистентных к антивирусным препаратам мутаций вирусов. Образование резистентных мутантов связано с исходным уровнем сывороточной ДНК/РНК, скоростью подавления вируса, длительностью лечения и проводимой ранее терапией аналогами нуклеозидов. Ламивудин обладает максимальной, а энтекавир — минимальной способностью индуцировать формирование резистентных штаммов при ХГВ. Первое проявление антивирусной резистентности — это вирусологический прорыв, что означает увеличение ДНК ВГВ более чем в 10 раз (≥ 1 log10 МЕ/мл) от самого низкого значения данного показателя после достижения первичного вирусологического ответа в ходе продолжающейся противовирусной терапии. За вирусологическим прорывом обычно следует биохимический прорыв, что означает повышение активности АлТ в процессе лечения у пациента, который достиг первичного ответа. Мутации, приводящие к резистентности, могут регистрироваться месяцы и годы до развития биохимического прорыва. Следовательно, их ранняя диагностика и изменение тактики лечения больного могут предупредить обострение гепатита и развитие печеночной декомпенсации, что особенно важно на стадии цирроза печени у больных с иммуносупрессией [9, 14, 21].

Эмтрицитабин (эмтрива, FTC) обладает способностью подавлять репликацию HBV и HIV. Для лечения HIV-инфекции в США препарат одобрен под названием трувада (комбинация эмтрицитабина и тенофорина) [9, 14].

Теновир по своей химической структуре похож на аденовир. Ректроспективный анализ исследований по HIV-инфекции позволил выделить среди пациентов подгруппы с сопутствующей HBV-инфекцией и установить эффективность препарата. Препарат в целом хорошо переносится. Есть сообщения о редких случаях синдрома Фанкони и нарушениях функции почек [8, 9].

Клевудин представляет собой аналог нуклеозида пиримидина, который активно ингибирует репликацию HBV, но исследования данного препарата продолжаются. На момент окончания лечения неопределяемый уровень ДНК HBV наблюдался у 59 % HBeAg-позитивных больных ХГВ и у 92 % больных с HBeAg-негативным вариантом заболевания [8].

Рибавирин — это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. В монотерапии рибавирин не используется, лишь в комбинации с ИФН-α (табл. 1). Побочные эффекты рибавирина, особенно со стороны кроветворной системы, вынуждают искать альтернативные, более безопасные терапевтические агенты. В этом направлении перспективны аналоги рибавирина — левовирин, вирамидин [5, 8].

В данное время четко определены стандарты терапии вирусного гепатита В и С, согласно которым предпочтение отдается пегилированным формам альфа-интерферонов в комбинированном лечении. Но в нашей стране отсутствует государственная программа поддержки, и дорогостоящая терапия ХГ производится за средства пациентов. В связи с этим следует обратить внимание на схемы с использованием непегилированных альфа-интерферонов. Одним из качественных европейских препаратов данной группы с высокой вирусологической безопасностью является альфаферон. Естественный размер 18 молекул человеческого интерферона, входящих в состав препарата, позволяет им проникать в ткани организма и подавлять репликацию вируса. За 20 лет применения альфаферона не было зарегистрировано ни одного доклада об инфекционных осложнениях, а клиническая эффективность изучена в многочисленных исследованиях. Побочные эффекты при применении альфаферона встречаются реже и со значительно более низкой интенсивностью. А натуральное происхождение препарата объясняет отсутствие иммуногенности [11, 16].

Часто причиной отмены антивирусного лечения становятся гематологические осложнения. Mc. Hutchinson в клиническом сравнительном исследовании оценил профиль гематологической безопасности альфаферона. И показал достоверно меньшую частоту возникновения лейкопении и тромбоцитопении в сравнении с группой больных, принимавших «короткие» интерфероны альфа, что не потребовало снижения дозы или отмены терапии [11, 20].

Огромное значение имеет возникновение неврологических и психиатрических побочных эффектов, чаще всего речь идет о депрессии на фоне проводимого лече-ния непегилированными интерферонами. В сравнительном исследовании у 90 пациентов, принимавших альфаферон, на протяжении 6 мес. не было зарегистрировано ни одного случая возникновения неврологических и психиатрических нарушений (Dughera et al., 2002) [16].

Общеизвестно, что генотип вируса С является важным прогностическим фактором ответа на любое лечение, даже комбинированное с использованием пег­интерферонов. Генотипы 2 и 3 вероятнее реагируют на лечение, в то время как 1а и 1b наиболее устойчивы. По данным литературы, устойчивый вирусологический ответ у больных со 2–3-м генотипом при комплексной терапии альфафероном и рибавирином 41–81 %. Можно выделить категорию больных, у которых использование альфаферона в комбинированной терапии наиболее целесообразно. Это больные с острым гепатитом С, с не 1-м генотипом вируса ХГС, с аутоиммунным гепатитом С, ранее прервавшие лечение другими альфа-интерферонами в связи с непереносимостью, с низким исходным уровнем тромбоцитов и/или лейкоцитов, получающие диализ, страдающие циррозом печени, с воспалительными заболеваниями кишечника, с гемофилией (А или В) и болезнью Виллебрандта [20]. В перспективе планируется использовать альфаферон в онкологии лимфатической и гемопоэтической систем, при волосатоклеточном лейкозе, неходжкинской лимфоме, хроническом миелолейкозе, саркоме Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИДом [11, 16, 19].

Индукторы интерферона — это препараты с комбинированным эффектом: этиотропным и иммуномодулирующим. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β, γ в разных пропорциях. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов. В настоящий момент применяется более десяти препаратов данной группы: неовир, амиксин, циклоферон, рогасин, ридостин, мегасин, полигуцил, когацел, полудан и т.д. [1].

К иммуномодуляторам со способностью индукции эндогенных интерферонов относят интерлейкины 2 и 12, 10, 29, амантадин, тимозин α, глицирризин. Интерлейкин-2 (ронколейкин) и 12 назначают 2–5 раз в неделю на 4–6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК ВГВ без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20 % случаев. У части больных возможно развитие «гриппоподобного синдрома», которое может возникать к шестому введению и проявляться повышением температуры тела, ознобом, артралгиями, головной болью. Введение ронколейкина имеет выраженное позитивное влияние и приводит к статистически существенному увеличению лимфоцитов CD4+ и CD8+, снижению активности АЛТ [9].

Тимозин α (задаксин, тимальфазин) — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Естественный аналог изолирован из вилочковой железы. В норме концентрация тимозина в сыворотке крови составляет 1 мг/мл, период полужизни в плазме равен 2 ч.

Задаксин имеет двойной механизм противовирусного действия:

1. Иммуномодулирующее действие:
— стимулирует выработку Т-лимфо-цитов;
— увеличивает выработку Th1-цито-кинов;
— уменьшает апоптоз Т-клеток.

2. Прямое антивирусное действие:
— увеличивает экспрессию МНС-1 (поверхностных маркерных белков на инфицированных клетках);
— ингибирует репликацию вирусов;
— уменьшает окислительный стресс [10].

Задаксин используется в клинической практике для лечения «дикого» типа ХГВ и в комбинированной терапии ХГС. Назначается по 1,6 мг 2 раза в неделю подкожно. По данным европейского исследователя B. Willems, эффективность тройной терапии с использованием пегасиса, рибавирина и задаксина у группы «неответчиков» на пегинтерферон в 2 раза выше, чем при повторных стандартных курсах терапии пегасисом и рибавирином. У пациентов, прошедших курс задаксином, наблюдалось меньшее количество рецидивов. Добавление задаксина увеличивает эффективность комплексной антивирусной терапии без увеличения токсичности. Обладает хорошей переносимостью, но после курсовой монотерапии в течение 1 года эффективность терапии составляет 40–73 % [3].

Комплексное лечение с использованием задаксина у пациентов с иммунодепрессией приводит к продолжительному увеличению количества клеток CD4. Вызывают также интерес клинические исследования влияния задаксина на усиление иммунного ответа при вакцинации против гриппа, проведенные в Медицинском центре Коррелла, Висконсинском университете и Университете Вашингтона. У 67 % пациентов, возрастной диапазон которых составлял от 65 до 99 лет, принимавших задаксин, наблюдался высокий уровень противогриппозных антител. Результаты данных исследований расширяют перспективы и возможности использования задаксина [3, 10].

Современная терапия ХГ не позволяет достичь эрадикации в 100 % случаев и имеет ограничения в отношении долгосрочной эффективности. При ХГВ, несмотря на небольшие различия в эффективности, пегилированный ИФН-α, вероятно, заменит стандартный интерферон с учетом удобства первого. С точки зрения высокой частоты развития резистентности при длительном применении ламивудин и телбивудин менее предпочтительны. Тенофовир пока не получил одобрения в лечении ХГВ. И на сегодня ни одна комбинированная терапия не доказала своей эффективности перед монотерапией различными препаратами при лечении ХГВ [10]. Что же касается рекомендаций по лечению ранее нелеченых пациентов с ХГС, то у пациентов с 1-м генотипом доза рибавирина составляет 1000 мг/сутки при массе тела ≤ 75 кг и 1000–1200 мг/сутки при массе более 75 кг в комбинации с пегинтерфероном альфа. У пациентов с генотипом 2/3 рекомендуемая доза рибавирина составляет 800 мг/сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа [8].

В настоящее время поиск новых противовирусных препаратов, схем лечения и клинические исследования продолжаются (табл. 2). Поэтому сегодня ХГ не приговор, а заболевание, которое необходимо лечить. Начало терапии непосредственно после установления диагноза позволяет предотвратить развитие грозных последствий гепатита, улучшить качество и продлить жизнь пациентам.

В заключение следует отметить, что в ближайшие годы терапия ВГ, по мнению большинства экспертов, будет развиваться по пути использования комбинации препаратов нескольких групп. Лечение должно быть индивидуализированным, основываться на всестороннем обследовании и учитывать благоприятные прогностиче-ские факторы. Растущее количество случаев его неэффективности потребует дальнейшего изучения проблемы резистентности инфекции. Одним из путей решения может стать совершенствование методик лабораторной диагностики для своевременного выявления больных и вирусоносителей и раннего начала терапии.