Журнал «Болезни и антибиотики» 2 (2) 2009

Инновации в совершенствовании антимикробных средств протекают циклично, поскольку вслед за открытием нового класса антибиотиков с иным механизмом действия наступает этап модификации и улучшения молекул в пределах этого класса. Текущему периоду модификаций родительских молекул предшествовала длительная пауза, начавшаяся в 70­х годах прошлого века, когда широко распространилось эмпирическое использование антибиотиков широкого спектра действия. В результате в настоящее время мы столкнулись с угрожающей проблемой роста и распространения резистентности микроорганизмов к антибиотикам.

С точки зрения бизнеса антибактериальные препараты составляют высококонкурентный рынок, ориентированный на краткосрочное лечение острых заболеваний. Исходя из этой промышленной точки зрения на успешные (хитовые) лекарства, большинство крупных фармацевтических компаний отдают предпочтение рынку более «доходных» хронических заболеваний и средств изменения образа жизни. Поэтому в 1990­е гг. разработка новых антибиотиков и исследования в этой области были свернуты.

Как следствие, основная масса научных исследований в области антибиотиков стала уделом небольших компаний (рис. 1). В последние годы растущая значимость проблемы резистентности открыла новые возможности для бизнеса, ведущие к возрождению интереса к антибиотикам, инвестициям и исследованиям. Однако пройдет много лет, прежде чем лекарства с новыми механизмами действия станут доступными для клинического использования. В мире, где исследование и создание новых антиинфекционных средств определяются категориями выгоды, инвестиции и прогресс будут по­прежнему изменяться циклично.

Новые антибиотики для лечения системных грамположительных инфекций

Очевидная и возрастающая угроза для здоровья населения, связанная с быстрым распространением метициллинрезистентных S.aureus (MRSA), открыла рыночное «окошко» и привела к волне исследований и разработок в области антиграмположительных средств. В результате линезолид (производства компании Pfizer) и, позже, даптомицин (производства компании Cubist) заняли часть клинической ниши. Еще около 20 других антибактериальных соединений находятся на этапе клинических испытаний и процедуры одобрения. Как ожидается, в ближайшее десятилетие врачебный арсенал пополнят многие новые антиграмположительные терапевтические средства. Однако большинство этих антибактериальных препаратов разрабатывается на основании представителей хорошо известных групп антибиотиков. Лишь небольшое число компаний работают над созданием принципиально новых средств с новыми мишенями для действия, что позволит избежать вероятных проблем, связанных с перекрестной резистентностью. Трое из этих новых антиграмположительных препаратов с отличными от других механизмами действия достигли ранней фазы клинических исследований. В случае их одобрения арсенал терапевтических средств для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, включая MRSA и ванкомицин­резистентные энтерококки, в ближайшие 7–10 лет расширится.

Антибиотики для лечения системных грамотрицательных инфекций

Оказавшись в тени проблемы MRSA и призывов ученых к активизации работ в этом направлении, исследования в области разработки новых антибиотиков, активных в отношении грамотрицательных микроорганизмов, были в известной мере свернуты (рис. 2). В то же время устойчивость грамотрицательных бактерий является реальной медицинской проблемой и привлекает повышенное внимание. Как и в случае с антибиотиками, активными в отношении грамположительных бактерий, большинство исследований препаратов, активных в отношении грамотрицательных микроорганизмов, сконцентрированы на разработке существующих классов антибиотиков. В центре исследовательской деятельности находятся β­лактамы — в связи с попытками производителей медикаментов преодолеть отдельные детерминанты резистентности. Однако они редко способны решить проблему множественной лекарственной устойчивости. Для преодоления опосредованной ферментами бактерий резистентности к β­лактамам изучается большое число новых и уже известных способов защиты β­лактамов от β­лактамаз. Они включают в себя использование как проверенных, так и вновь созданных ингибиторов β­лактамаз в комбинации со старыми и новыми цефалоспоринами. «Возрождается» группа монобактамов, равно как и хорошо известная группа аминогликозидов. Другим путем использования хорошо изученных групп антибиотиков является создание специальных форм выпуска для определенных категорий пациентов. Например, при локализованных инфекциях, таких как инфекция Pseudomonas spp. при муковисцидозе (кистозном фиброзе легких) или у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких в палатах интенсивной терапии, широкий ряд ингаляционных форм старых препаратов используется как дополнительная терапия к системному введению антибиотиков. Однако, принимая во внимание проблему широкого распространения резистентности и способность существующих медикаментов увеличивать выраженность механизмов резистентности, специфических для данного класса лекарств, большинство специалистов отдают предпочтение новым классам химических соединений без предшествующей перекрестной резистентности.

Возрастающая потребность в новых лекарственных средствах привела к созданию многообещающего рынка для фармацевтической промышленности. Даже при нацеливании на нужды малых групп пациентов высокие цены на препараты покроют капиталовложения. Первые признаки возобновляющегося коммерческого интереса нашли отражение в разработке новых соединений, таких как липопептид (производства компании Cubist), не­β­лактамный ингибитор пенициллинсвязывающего белка (производства компании Novexel), ингибитор биосинтеза мембран (производства компании Achaogen). Каждое из этих соединений проявляет обнадеживающую активность в отношении энтеробактерий и неферментирующих микроорганизмов. Среди других новых подходов, представленных в табл. 1, можно выделить препараты, активные в отношении множественно­устойчивых (MDR) энтеробактерий и неферментирующих микроорганизмов, а также лекарства, избирательно действующие только на один патоген (антитела к Pseudomonas spp.). Следующим шагом может стать создание высокоспецифичных средств в отношении одного­единственного серотипа бактерий рода Pseudomonas, что будет способствовать совершенствованию быстрой диагностики. Другим свидетельством нынешней тенденции к поиску ниш для использования отдельных препаратов является интерес фармацевтической промышленности к лечебным подходам, находящимся в стороне от магистральных направлений развития медицинской науки. Распространение множественной лекарственной устойчивости и требования рынка открыли простор для инновационных исследовательских проектов в областях, которые еще несколько лет тому назад не рассматривались всерьез, таких как моноклональные и поликлональные антитела, терапевтические вакцины, лекарства, действующие на факторы вирулентности, препараты бактериофагов и антибактериальные пептиды. Некоторые из этих направлений находятся в фазе раннего изучения и, таким образом, не будут доступны для тестирования в клинических исследованиях в ближайшие 5–10 лет. Каким бы привлекательным ни было появление новых и многообещающих препаратов на горизонте, до внедрения в клиническую практику новых антибиотиков, действующих на наиболее проблемные грамотрицательные патогены, пройдут многие годы. Поэтому не вызывает сомнений необходимость в продолжении усилий по торможению распространения резистентности, пока в нашем арсенале остаются существующие лекарственные средства.

Перспектива

Если текущий экономический кризис не поглотит инвестиции и вышеупомянутые тенденции в области исследований сохранятся, мы вправе ожидать появления к 2020­м годам новых дорогостоящих антибиотиков с узким спектром действия. С учетом повсеместной зависимости систем здравоохранения от финансирования использование таких избирательных антибиотиков должно сопровождаться совершенствованием методов быстрой диагностики. Поддерживаемый удачными примерами индивидуализации подходов к лечению в онкологии, конкурирующий рост доступных, простых в использовании и быстрых способов молекулярной диагностики в ближайшем будущем приведет к изменению модели лечения в повседневной клинической практике. Успех этих подходов потребует изменений регуляторной, клинической и компенсационной политики. Все впереди.

Неопределенность всеобщей экономической ситуации и изменяющийся фон регуляторных и правительственных инициатив делают «предсказания очень трудными, особенно относительно будущего» (Нильс Бор). Тем не менее я (Урсула Теурецбахер) не сомневаюсь, что, невзирая на усиление контроля за издержками на здравоохранение, несомненная прибыльность этого сегмента рынка в сочетании с совершенствованием быстрой диагностики приведет к созданию новых антибиотиков. В нынешних условиях растущей актуальности множественной резистентности к лекарствам и нехватки антибиотиков с новыми механизмами действия мы должны приложить все усилия для уменьшения селекции резистентности и затормозить ее распространение, используя все доступные в настоящее время средства.

Перевела Н.И. ИМАНОВА