Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, иммунология (295) 2009 (тематический номер)

Амоксициллин/клавуланат является антибактериальным препаратом (АБП) широкого спектра действия, который относится к группе ингибиторозащищенных пенициллинов. Препарат имеет 28-летнюю историю применения, при этом основными показаниями на сегодняшний день служат инфекции дыхательной системы.

Главной целью создания амоксициллина/клавуланата было получение высокоактивного АБП с хорошим профилем фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД), в спектр активности которого входили бы штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Данные факторы обусловили высокую бактериологическую и клиническую эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении респираторных инфекций. Это особенно важно, учитывая продолжающееся распространение штаммов Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, резистентность которых обусловлена продукцией β-лактамаз, и штаммов Streptococcus pneumoniae, ­устойчивых к пенициллинам, макролидам и фторхинолонам. Низкий риск селекции резистентных штаммов при использовании амоксициллина/клавуланата, а также его благоприятный ФК/ФД профиль, обусловливающий высокую бактериологическую эффективность, стали определяющими факторами для его многолетнего клинического применения.

Помимо высокой клинической эффективности амоксициллин/кла­вуланат характеризуется хорошим профилем переносимости, что подтверждено опытом его применения более чем у 1 млрд пациентов во всем мире. Новые лекарственные формы препарата имеют практически идентичный профиль безопасности. Амоксициллин/клавуланат включен во все современные клинические рекомендации по терапии инфекций дыхательной системы: бактериального синусита, острого среднего отита, внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких).

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики АБП

Фармакокинетика включает такие характеристики лекарственного пре­парата, как абсорбция, распределение в организме и выделение. Для перорального препарата важнейшим параметром служит биодоступность, которая отражает способность активного вещества попадать в системный кровоток. Данный параметр можно модифицировать за счет создания современных лекарственных форм [1].

В целом под фармакодинамикой подразумеваются действие препарата на соответствующие рецепторы и структуры живого организма и возникающие в результате этого конечные эффекты. Фармакодинамика определяет активность АБП и отражает связи между его концентрацией и оказываемым антибактериальным эффектом. Чувствительность возбудителя к АБП определяется значением МПК, которая является специфическим для АБП показателем и непосредственно отражает его активность [1].

АБП могут быть разделены на две большие группы: с время-зависимой или концентрационно-зависимой антимикробной активностью.

Антибиотики β-лактамной струк­туры являются время-зависимыми. Наиболее важным условием для реализации антимикробного эффекта у данных АБП является длительное поддержание концентрации препарата на относительно невысоком уровне (в 3–4 раза превышающем МПК). При этом повышение концентрации антибиотика не влияет на эффективность терапии. Определяющими показателями ФК являются площадь под фармакокинетической кривой, которая отражает количество АБП, поступившего в кровь после однократного введения, и время, в течение которого поддерживается концентрация АБП, превышающая МПК для конкретного возбудителя (рис. 1). Это касается как β-лактамов вообще, так и амоксициллина/клавуланата в частности [2].

Для АБП с концентрационно-зависимой активностью (аминогликозиды и фторхинолоны) степень гибели бактерий прямо коррелирует с концентрацией препарата в биологических средах, поэтому целью терапии является достижение максимально переносимой концентрации АБП.

Взаимодействия микроорганизма и АБП во времени описывают также постантибиотический эффект (ПАЭ) и постантибиотический эффект концентраций ниже МПК (суб-МПК).

ПАЭ имеет отношение к продолжающемуся супрессивному воз­действию на рост бактерий после воздействия антибиотика. Дли­тельный ПАЭ предотвращает повторный рост микроорганизмов после уменьшения концентрации препарата ниже МПК. Поскольку для β-лактамов характерен время-зависимый механизм действия, ПАЭ у этих АБП минимален или очень непродолжителен. Антибиотики с выраженным ПАЭ можно вводить реже, даже несмотря на то, что их период полувыведения не соответствует частоте применения [3].

Концентрации антибиотиков ни­же МПК замедляют рост бактерий и обусловливают их морфологические изменения. Длительное подавление роста может быть достигнуто, когда низкие концентрации АБП (< 0,3 МПК) воздействуют на бактерии после предшествующего действия сверхингибирующих концентраций. Этот феномен получил название постантибиотического эффекта суб-МПК. Так как при прерывистом дозировании препарата период субингибирующих концентраций всегда существует в промежутке между двумя введениями, то, вероятно, ПАЭ суб-МПК более точно отражает ситуацию in vivo, нежели ПАЭ [4].

Еще одной характеристикой АБП является концентрация, предотвращающая появление мутантных штаммов (mutant prevention concentration — MPC). Терапевтические концентрации антибиотиков, которые активны в отношении большинства чувствительных патогенов, обычно создают условия для активной селекции мутантных штаммов. Под MPC понимается наименьшая концентрация, которая предотвращает формирование колоний микроорганизмами в культуре, содержащей более 1010 бактерий. Диапазон концентраций, при которых наиболее вероятна селекция устойчивых мутантов, получил название «окно селекции мутантных штаммов» (mutant selection window) [5].

ФК/ФД характеристика b-лактамных АБП

С момента внедрения в практику пенициллина β-лактамы стали неотъемлемой частью терапии инфекций дыхательных путей. Несмотря на появление и распространение резистентности к пенициллину и другим АБП, пенициллины остаются одними из препаратов выбора для терапии неосложненной внебольничной пневмонии, вызванной пенициллин-чувствительными штаммами пневмококка.

При правильном дозировании β-лактамы до сих пор активны и в отношении пенициллин-резистентных штаммов S.pneumoniae [6], распространенность которых варьирует в разных географических регионах от 10 до 80 % [7]. В России количество штаммов пневмококков, умеренно резистентных или резистентных к пенициллину, составляет около 10 %, а к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону не превышает в среднем 1–2 % [8], тогда как, например, в Испании доля нечувствительных штаммов S.pneumoniae у детей достигла 50 % [9].

При остром среднем отите с применением повторного тимпаноцентеза было показано, что для эрадикации 85–100 % штаммов необходимо, чтобы время, в течение которого концентрация АБП в сыворотке превышает МПК (Т > МПК), составляло > 40 % от интервала дозирования. Более высокие дозы АБП не повышают бактериологическую эффективность терапии [10].

При лечении пневмонии связи между чувствительностью пневмококков и исходами заболевания до конца не определены. По данным некоторых исследований, резистентность не оказывает отрицательного влияния на смертность [11, 12], в то время как другие обнаруживают наличие связи между резистентностью и увеличением 30-дневной смертности и риска осложнений [13, 14].

К настоящему времени при пневмококковой пневмонии с бактериемией, вызванной штаммами с МПК пенициллина > 4 мг/л, не отмечено случаев неэффективности (персистенции возбудителя в крови) парентеральных пенициллинов или цефалоспоринов (цефотаксим, цеф­триаксон), которые применялись в адекватных дозах. Это может объясняться описанными ФК/ФД особенностями β-лактамов: большинство парентеральных β-лак­тамов способны создавать сывороточные концентрации, которые превышают МПК90 резистентных штаммов на протяжении > 40 % интервала дозирования.

Однако среди β-лактамов существует вариабельность в плане достижения Т > МПК, превышающего 40 % для лекарственно-устойчивых штаммов пневмококков. В отношении высокочувствительных штаммов большинство пероральных аминопенициллинов и цефалоспоринов способны достигать такого Т > МПК. По мере увеличения МПК все меньшее число пероральных антибиотиков подходит для терапии инфекции, вызванной пенициллин-резистентными штаммами. Исключением служит амоксициллин, который при использовании в высоких дозах способен стабильно достигать Т > МПК на уровне более 40 % для экстраменингеальной пневмококковой инфекции, вызванной резистентными штаммами [15]. Таким образом, амоксициллин в адекватных дозах остается самым активным пероральным антибиотиком среди β-лактамов.

Амоксициллин/клавуланат

Амоксициллин

Амоксициллин является полусинтетическим аминопенициллином с расширенным спектром активности. Спектр активности аминопенициллинов по сравнению с природными пенициллинами расширен за счет некоторых бактерий семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis), для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз (аминопенициллины подвержены гидролизу всеми β-лак­тамазами).

Амоксициллин по клинико-фармакологическим свойствам близок к ампициллину, однако имеет ряд особенностей. Кардинальными отли­чиями амоксициллина являются высокая биодоступность при приеме внутрь (до 95 %), создание более высоких и стабильных концентраций в крови и других средах, а также большая активность в отношении S.pneumoniae и H.pylori. Преимуществом всех аминопенициллинов перед природными пенициллинами является также активность в отношении Haemophilus spp. [17].

Клавулановая кислота

Ингибиторы β-лактамаз представляют собой соединения β-лактамной структуры, имеющие низкий аффинитет к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ) и образующие стабильные комплексы с β-лактамазами. Благодаря способности подавлять активность β-лактамаз ингибиторы защищают от гидролиза чувствительные к ним β-лактамные антибиотики. В настоящее время в клинике применяются клавуланат (клавулановая кислота), сульбактам и тазобактам.

Клавулановая кислота была впервые получена в середине 1970-х годов и является производной Streptomyces spp. Клавуланат активен в отношении большого числа хромосомных и плазмидных β-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий. Хотя сам по себе клавуланат обладает минимальной антибактериальной активностью in vitro, есть данные, свидетельствующие о его возможной активности в отношении бактерий независимо от продукции ими β-лактамаз. Как и другие β-лактамы, клавуланат связывается с ПСБ грамположительных и грамотрицательных бактерий. У пневмококков он селективно связывается с ПСБ. Было сделано предположение, что дополнительное связывание с различными ПСБ и последующий аутолиз приводят к усилению активности β-лактамных антибиотиков за счет присутствия клавуланата. Кроме того, амоксициллин/клавуланат усиливает способность полиморфноядерных нейтрофилов к внутриклеточному киллингу [18].

Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов расширен за счет грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), а также анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные β-лактамазы класса А. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis.

Фармацевтические формы

Хотя комбинация амоксициллин/клавуланат применяется уже 28 лет, она сохраняет высокую активность против большинства бактериальных возбудителей внебольничных респираторных инфекций. Изначально форма выпуска амоксициллина/клавуланата для взрослых была представлена комбинацией амоксициллина (амоксициллина тригидрат) в дозе 250 мг и клавулановой кислоты (клавуланат калия) в дозе 125 мг. С течением времени соотношение доз амоксициллина и клавуланата менялось, что было обусловлено потребностью в препарате для терапии более тяжелых инфекций, вызванных резистентными патогенами. Однако в большинстве существующих фармацевтических форм амоксициллина/клавуланата содержание клавулановой кислоты остается неизменным — 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг для детей (суточные дозы 250–375 мг и 6,4–10 мг/кг), так как этой дозы клавуланата достаточно для ингибирования клинически значимых β-лактамаз.

До недавнего времени амоксициллин/клавуланат назначали по 375 мг (в соотношении 2 : 1), а позднее — по 625 мг (в соотношении 4 : 1) каждые 8 ч. Однако при этом, c одной стороны, суточная доза клавуланата оказывается более высокой, чем необходимо для инактивации β-лактамаз, и повышается частота нежелательных эффектов (особенно в отношении желудочно-кишечного тракта). С другой стороны, низкое содержание амоксициллина ограничивает активность препарата против пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину. Поэтому были созданы новые лекарственные формы амоксициллина/клавуланата, в которых повышение дозы амоксициллина без увеличения содержания клавулановой кислоты позволило преодолеть устойчивость большинства штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью. В то же время снижение суточной дозы клавуланата дает возможность улучшить переносимость препарата при сохранении высокой активности в отношении β-лактамаз.

При использовании новых форм амоксициллина/клавуланата достигаются необходимые фармакодинамические показатели (табл. 1). Наличие во многих странах форм амоксициллина/клавуланата, содержащих 500/125 мг и 875/125 мг с двукратным приемом в сутки, позволяет повысить комплайенс по сравнению с 3-разовым приемом препарата. При этом клиническая эффективность соответствует таковой при приеме 3 раза в сутки.

В педиатрии широко используется амоксициллин/клавуланат в соотношении 4 : 1 (3 раза в сутки, дозы 20/5 и 40/10 мг/кг/сут). Для повышения удобства терапии в конце 1990-х годов были внедрены формы с применением 2 раза в сутки, и в настоящее время в большинстве стран стандартной дозой амоксициллина/клавуланата для терапии легких и среднетяжелых инфекций у детей является 25/3,6 мг/кг/сут (в 2 приема). Для терапии более тяжелых инфекций, например острого среднего отита, доза может быть увеличена до 45/6,4 мг/кг/сут (в 2 приема).

Заключение

В условиях распространения резистентности среди основных возбудителей респираторных инфекций эффективность целого ряда АБП находится под угрозой. Помимо самой проблемы резистентности это также связано с недостаточно сбалансированными показателями ФК/ФД у определенных АБП. Между тем амоксициллин/клавуланат уже более 20 лет с успехом применяется для терапии данной категории инфекций.

Оптимизация параметров ФК/ФД с целью эрадикации бактерий не только обеспечивает высокую клиническую эффективность, но и снижает риск селекции резистентных штаммов. Для амоксициллина/клавуланата (и для других β-лактамов) показатель T > МПК является основополагающим параметром ФК/ФД, прогнозирующим бактериологическую эффективность.

Амоксициллин/клавуланат обла­дает хорошим профилем ФК/ФД, который обусловливает его активность в отношении β-лакта­мазопродуцирующих штам­мов H.influenzae и M.catarrhalis, а также штаммов S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.

Помимо этого прием антибиотика 2 раза в сутки способствует повышению комплайенса пациентов, а меньшее содержание клавулановой кислоты позволяет улучшить переносимость препарата при сохранении высокой клинической эффективности.

Приемлемый профиль переносимости и огромный опыт использования амоксициллина/клавуланата (более 1 млрд пациентов) еще сильнее укрепляют его позиции в качестве одного из основных препаратов для терапии различных инфекций дыхательных путей.

 Впервые опубликовано в журнале «Атмосфера. Пульмонология и аллергология». — 2008. — № 4.
Материалы публикуются при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»
AGMT/10/UA/02.10.2009/2609