Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология, иммунология (295) 2009 (тематический номер)

Глюкокортикостероидные препараты (ГКС) широко используются в клинической практике для лечения целого ряда заболеваний, относящихся к различным разделам медицины. Эти препараты обладают выраженным и быстро проявляющимся противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Основным фактором, ограничивающим назначение ГКС, является длинный перечень противопоказаний, осложнений и побочных действий, развивающихся при их длительном применении.

Использование ГКС или их прообразов в медицине имеет длинную историю. Эта история началась в середине XIX века с опытов по исследованию роли надпочечников в организме. В 1856 году Вrown-Sequard установил, что после удаления обоих надпочечников подопытные животные погибают в течение первых 15 часов «при явлениях прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича». Инъекции глицериновой или водной вытяжки надпочечных желез вызывали у животных чрезвычайное повышение артериального давления, значительное сокращение сосудов и увеличение продолжительности сокращения скелетных мышц.

К 1891 году относятся первые попытки лечения болезни Аддисона вытяжкой из надпочечников животных. Вскоре показания к назначению экстрактов надпочечников быстро расширились: их стали назначать при рахите, желудочных и маточных кровотечениях, гематурии, сердечной недостаточности, базедовой болезни, они применялись также и местно для лечения конъюнктивита, кератита, ирита. Вытяжка из надпочечников сразу нашла широкое применение в лечении заболеваний дыхательной системы: острого и хронического бронхита, отека легких, стеноза гортани (Bates), астмы (Solis-Cohen) и кровохарканья. В оториноларингологии эта вытяжка использовалась для лечения различных форм ринитов (сенная лихорадка, вазомоторный ринит), ангин, синуситов и даже храпа (Rosenberg, Notizt). Было замечено, что экстракт надпочечников вызывает выраженный анемизирующий гемостатический эффект, в связи с чем он начал активно использоваться в ринохирургии для предоперационной анемизации слизистой оболочки (Bates, Mayer).

Выделение и синтез самих гормонов надпочечников состоялись уже в XX веке. Первым в чистом виде в 1901 году был выделен адреналин, кортикостероидные гормоны — значительно позднее, в 1936 году. Первый ГКС препарат — кортизон — был синтезирован в достаточном для клинических испытаний количестве в 1948 году и сразу нашел применение в ревматологии. В дальнейшем были созданы гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон и другие высокоэффективные препараты, которые произвели настоящую революцию в медицине.

Теперь хорошо известно, что ГКС осуществляют свое действие на клетки посредством активации рецептора, который, в свою очередь, прямым или непрямым способом регулирует в ДНК транскрипцию определенных генов-мишеней. Гены, являющиеся мишенями глюкокортикостероидного воздействия, ответственны за синтез белковых молекул, участвующих во всех звеньях воспалительного процесса. Таким образом, ГКС воздействуют практически на все моменты патогенеза аллергического ринита и поли-позного риносинусита. Они тормозят синтез многих цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, TNF-альфа и GM-CSF. Кроме того, ГКС уменьшают индукцию синтазы оксида азота (NО), активация которой приводит к избыточному образованию NО, оказывающего выраженное провоспалительное действие. ГКС снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов и других обладающих провоспалительным действием белковых молекул: циклооксигеназы, фосфолипазы А2 и эндотелина-1, тормозят экспрессию молекул адгезии: ICAM-1 и Е-селектина (И.С. Гущин, 1998). На клеточном уровне противовоспалительное и десенсибилизирующее действие ГКС осуществляется следующими путями:
— уменьшением количества тучных клеток и базофилов и, следовательно, выделяемых ими медиаторов в эпителии дыхательных путей;

— выраженным снижением количества эозинофилов и их продуктов в эпителии и собственном слое слизистой оболочки; ГКС могут также воздействовать на процесс апоптоза, уменьшая срок жизни эозинофилов;

— уменьшением числа клеток Лангерганса, а также ингибированием процессов захвата и транспортировки антигенов этими клетками;
— снижением количества Т-клеток в эпителии и воздействием на их функции;
— уменьшением продукции лейкотриенов в слизистой оболочке;
— ингибированием продукции IgE, в частности, при аллергии к пыльце растений.

Кроме того, ведение ГКС уменьшает секрецию желез слизистой оболочки, экстравазацию плазмы и тканевой отек. Эти препараты также снижают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, то есть в определенной степени воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Кортикостероиды не влияют на нейтрофилы и макрофаги и никак не изменяют, таким образом, иммунный ответ на бактериальную инфекцию.

Однако вернемся к ринологии и попытаемся объяснить заголовок данной статьи. Первая известная нам публикация об использовании лечебных свойств гормонов надпочечников и необходимости более широкого исследования их клинических эффектов появилась в 1903 году в первом сборнике трудов первой московской ЛОР- клиники им. Ю.И. Базановой (теперь клиника Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова). В статье «О лечении вытяжкой из надпочечных желез» А.Ф. Иванов, в частности, написал: «За два года в американских медицинских журналах появилось до 40 статей о применении ее (вытяжки из надпочечных желез) только в одной специальности риноларингологии. У нас в России оно было испытано проф. Никитиным и Радцихом». Интересно, что наряду с уже известными сосудосуживающим и кровоостанавливающим эффектами вытяжки (вызванными действием адреналина) А.Ф. Иванов — возможно, впервые — отметил его противовоспалительное действие, обусловленное кортико­стероидными гормонами. Он пишет: «Я много раз применял вытяжку при острых ринитах, но получал только временное облегчение; после смазывания набухлость раковин исчезает, носовое дыхание делается свободным, количество отделяемого уменьшается, но через час, другой все симптомы острого насморка возвращаются, а выделение слизи даже увеличивается. Совсем не то наблюдается при хронических гипертрофических ринитах: там после смазывания облегчение наступает на более продолжительное время и не наблюдается увеличения количества отделяемого из носа». Как мы видим, уже первые попытки применения кортикостероидных гормонов в нашей специальности были связаны именно с их топическим использованием — нанесением на слизистую оболочку носа.

За прошедшее столетие системная кортикостероидная терапия (КСТ) прочно заняла свое место в лечении ряда ЛОР-заболеваний, таких как острые стенозы гортани, паралич лицевого нерва, гранулематоз Вегенера и др. Короткий курс общей КСТ (преднизолон, 0,5–1 мг на 1 кг веса на 10 дней с последующим постепенным снижением дозы), называемый медикаментозной полипотомией, широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем доказано, что по эффективности он не уступает обычному удалению полипов при помощи петли (К. Holmgren, G. Karlsson, 1994; Т. Lindholdt et al., 1988). В оториноларингологии использовались или используются все известные ГКС, синтезированные в XX веке: гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон и др. И все же системная КСТ, для которой характерны хорошо известные клиницистам побочные эффекты и синдром отмены, развивающийся при резком снижении дозировки препаратов или их полной отмене на фоне длительного применения, имеет в ринологии строго ­ограниченные показания. В основном это касается двух ситуаций:
— лечения полипозного риносинусита, особенно ассоциированного с бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина;
— тяжелых форм аллергического ринита, резистентных ко всем остальным методам нехирургического лечения.

В связи с этим идея создания эффективных и не обладающих системным воздействием ГКС для местного применения всегда привлекала внимание исследователей. Первые попытки интраназального введения гидрокортизона и преднизолона, сделанные в 50-е годы ХХ века, показали, что этот метод лечения не имеет практически никаких преимуществ перед общей КСТ, так как он приводит к такому же угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (I.S. Mackay, 1989). Например, гидрокортизон, до сих пор широко применяющийся ЛОР-врачами для нанесения на слизистую оболочку в виде суспензии или мазей, характеризуется практически стопроцентной биодоступностью и способен вызывать нежелательные побочные эффекты при длительном местном применении. Все это привело к боязни назначения ГКС и формированию феномена кортикостероидофобии, который был особенно выражен в пульмонологии и оториноларингологии.

В нашей стране эффективность КСТ в лечении ЛОР-заболеваний была в основном изучена в серии исследований, проведенных в 60–70-е годы XX века в Московском НИИ болезней уха, горла и носа (Д.И. Тарасов, 1965; В.П. Николаевская,

В.А. Малосолов, 1970; Э.И. Косякова, 1971; В.Д. Фи­вейский, 1974 и др.). Следует сразу заметить, что все эти исследования касались использования препаратов, предназначенных для системного применения преднизолона и гидрокортизона, хотя авторы пытались применять их местно путем ингаляций и фонофореза. Поэтому неудивительно, что в программной статье «Кортикостероидная терапия в оториноларингологии», которая подвела итог этой серии исследований, ее авторы пришли к весьма критическим выводам, в частности, по поводу КСТ при ринитах и полипозном риносинусите. В статье сказано: «В настоящее время первоначально восторженное отношение к использованию гормонов при ряде оториноларингологических заболеваний сменилось сдержанным и даже отрицательным отношением к ним. Как правило, при хронических оториноларингологических заболеваниях необходимо избегать общей кортикостероидной терапии и назначать ее лишь в крайних случаях. Лечение кортикостероидами не избавляет больных от необходимости удаления полипов и не предотвращает рецидивов. Вливание в нос гидрокортизона (или пульверизация им) у взрослых при вазомоторном рините не дает какого-либо положительного сдвига в течении болезни» (Д.И. Тарасов, Л.Б. Дайняк, 1975).

Публикация этой статьи практически совпадает по времени с появлением первого топического ингаляционного кортикостероида — беклометазона дипропионата (БДП), которое произвело настоящую революцию в лечении заболеваний дыхательной системы. Первые же исследования подтвердили эффективность БДП в лечении бронхиальной астмы (Н.М. Brown, 1972), аллергического ринита (N. Mygind, 1973) и носовых полипов (N. Mygind et al., 1975). Топические интраназальные ГКС очень быстро завоевали популярность и стали стандартом лечения аллергического ринита и полипозного риносинусита, однако потребовалось еще двадцать лет, чтобы они стали применяться для лечения этих заболеваний в России. Появление интраназальных ГКС в России совпало с образованием Российского общества ринологов и учреждением журнала «Российская ринология». В одном из первых номеров журнала, где были опубликованы материалы Первой конференции общества ринологов, состоявшейся в ноябре 1993 года, появились тезисы доклада С.Л. Трофименко «О тактике местных вмешательств при хронической полипозно-аллергической риносинусопатии». Автор сообщала о своем опыте топического применения «дозированных аэрозольных кортикостероидов «Бекотид», «Бекломет» и назального аэрозоля «Беконаз» при астматической триаде». Осторожное отношение к гормональным препаратам в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух просматривалось в том, что даже таким тяжелым больным интраназальные ГКС назначались сроком всего на один месяц.

Кортикостероидофобия и, в частности, авторитет критической статьи Д.И. Тарасова и Л.Б. Дайняк долгие годы сдерживали более широкое использование топических ГКС в ринологии. Критицизм основывался на боязни системных побочных эффектов КСТ и непонимании принципов фармакокинетики современных ингаляционных ГКС. Разработка этих препаратов ставила своей целью максимально усилить воздействие ГКС на слизистую оболочку носа и минимизировать их системные эффекты. Высокая местная активность и незначительный системный эффект современных интраназальных ГКС объясняются их быстрой метаболической инактивацией в печени. После распыления любого аэрозоля в полости носа от 60 до 96 % введенного препарата при нормально работающем мукоцилиарном транспорте в течение 20–30 минут транспортируется ресничками мерцательного эпителия в носоглотку, затем проглатывается, попадает в желудок и всасывается. В результате даже при местном пути введения могут развиться системные побочные эффекты. Однако в случае с топическими ГКС этого не происходит из-за крайне низкой биодоступности, которая объясняется минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта (1–8 %) и почти полной биотрансформацией препарата до неактивных метаболитов при первом пассаже через печень. Та небольшая часть препарата, которая попадает в трахеобронхиальное дерево и всасывается слизистой оболочкой, также гидролизуется эстеразами до неактивных субстанций. Эти особенности фармакокинетики позволяют длительно, при необходимости пожизненно, использовать адекватные дозы интраназальных ГКС без риска развития системных эффектов.

Уже ушли или уходят в прошлое широко применявшиеся ранее для интраназального введения бетаметазон и флунизолид. Дексаметазон в комбинации с антибиотиками входит в состав носовых капель и аэрозолей для лечения насморка (полидекса, дексариноспрей), однако из-за высокой биодоступности эти препараты также постепенно выходят из употребления. Так и не появились на нашем рынке популярный в США триамцинолон в виде аэрозоля и носовые капли флутиказона, предназначенные для лечения полипозного риносинусита. Еще один ингаляционный ГКС — будесонид — давно и широко применяется в пульмонологии и, вероятно, скоро будет доступен в нашей стране в форме интраназального аэрозоля. Основные препараты, имеющиеся в наших аптеках, — это уже упомянутый беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат (МФ) и новый препарат — флутиказона фуроат.

Совершенствование интраназальных ГКС шло по пути снижения их и без того невысокой биодоступности, повышения топического эффекта и замены фреоновых наполнителей, разрушающих озоновый слой атмо­сферы, водными аэрозолями. Самые современные препараты — мометазон и флутиказон — выпускаются в виде водных спреев и, обладая очень высоким сродством к кортикостероидным рецепторам, характеризуются исключительной топической активностью. Проведенные исследования показали, что уровень кортизола в сыворотке крови, то есть продукция эндогенных гормонов надпочечников, на фоне лечения современными интраназальными ГКС практически не меняется (Н.М. Ненашева, 1996; M.D. Brannan, 1997). Эти препараты не угнетают активность мерцательного эпителия полости носа и не вызывают атрофических изменений в слизистой оболочке. На примере МФ эти положения подтверждены данными электронной микроскопии (Е. Minshall et al., 1998), а также исследованиями скорости мукоцилиарного транспорта у больных на фоне курса лечения. Среди существующих интраназальных кортико­стероидов МФ обладает самой низкой биодоступностью, которая составляет 0,1 %, и самым быстрым развитием эффекта, который регистрируется уже через 12 часов от начала приема препарата (R.B. Berkowitz et al., 1999). Применение МФ разрешено у детей начиная с двухлетнего возраста. Доказано, что даже длительное назначение этого препарата не замедляет рост ребенка (Е. Schenkel et al., 2000).

Наши собственные наблюдения подтвердили высокую эффективность интраназальных ГКС при сезонном и круглогодичном аллергическом рините, а также полипозном риносинусите. Исследования на двух группах оперированных по поводу хронического риносинусита убедительно доказали, что назначение БДП на шесть месяцев после эндоназальной полисинусотомии существенно уменьшает процент рецидивов полипов. При примерно одинаковых составе больных и сроках наблюдения в обеих группах рецидив наступил только у одного больного (3,3 %) среди получавших БДП и у 7 (23,3 %) пациентов контрольной группы. На компьютерных томограммах, произведенных по окончании срока наблюдения, у большинства больных основной группы отмечена положительная динамика в виде уменьшения или исчезновения отека слизистой оболочки околоносовых пазух, восстановления их пневматизации. Ни в одном из случаев мы не отметили никаких осложнений и побочных эффектов местной КСТ. Подобные результаты лечения были и у российских коллег (А.С. Лопатин, 1999).

Заключение

В появившейся в 2001, а затем и в 2005 году программах ВОЗ ARIA интраназальные кортикостероидные аэрозоли позиционируются в качестве средства первого выбора при среднетяжелом и тяжелом течении круглогодичного (персистирующего) аллергического ринита и как средство второй ступени (после антигистаминных препаратов) при сезонной (интермиттирующей) форме ринита (ARIA, 2001). Международный консенсусный документ по лечению риносинусита и полипоза носа (EPOS) 2007 г. также рекомендует топическую и системную КСТ как средство первого выбора в терапии этого заболевания. Безусловно, ГКС не излечивают полностью ни ринит, ни полипозный риносинусит. В то же время правильно подобранная КСТ способна в подавляющем большинстве случаев практически полностью купировать симптомы аллергического ринита и существенно отдалять сроки рецидива носовых полипов. Интраназальные ГКС — единственные препараты, эффективность которых при полипозном риносинусите подтверждена на доказательном уровне.