Журнал «» 3(5) 2009

В последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые группы препаратов для лечения артериальной гипертензии. Вначале появились ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а чуть позже — блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Результаты большого количества исследований, выполненных к сегодняшнему дню, свидетельствуют о том, что по терапевтической эффективности БРА близки ИАПФ или даже превосходят их. В частности, показано, что БРА эффективно снижают артериальное давление, облегчают симптомы хронической сердечной недостаточности, тормозят развитие диабетической нефропатии, снижают частоту развития инсультов, уменьшают количество новых случаев сахарного диабета и фибрилляции предсердий.

На фоне столь позитивных клинических эффектов БРА заявление в 2006 году ученых из Великобритании M.H. Strauss и A.S. Hall о том, что БРА способны увеличивать риск развития инфаркта миокарда, привело к настоящему переполоху среди врачей и ученых во всем мире. В настоящее время эта дискуссия себя исчерпала. Многократно показано, что БРА не повышают риск инфаркта миокарда. Более того, в исследовании VALIANT применение валсартана выявило сопоставимый результат в отношении снижения риска сердечно­сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с каптоприлом. Мировая медицинская общественность давно признала, что инфарктного парадокса сартанов не существует.

Тем не менее в Украине есть представительства некоторых фармацевтических компаний, которым, очевидно, невыгодно, чтобы класс сартанов развивался в нашей стране так же активно, как и в мире, и по их заказу ряд известных украинских кардиологов продолжают эксплуатировать эту тему даже в ущерб этике и собственному имиджу, поскольку прекрасно осведомлены о том, как все обстоит на самом деле.

Поэтому в данной статье еще раз рассматривается история возникновения темы инфарктного парадокса сартанов и его опровержение.

Как все начиналось

Несмотря на наличие у M.H. Strauss и A.S. Hall ряда более ранних публикаций, настоящий шум наделала статья 2006 г., опубликованная в журнале Circulation под названием «Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда. Раскрытие сути инфарктного парадокса БРА». Свои выводы авторы базировали на нескольких основных посылках.

1. Наличие патофизиологических данных, которые потенциально могут обосновать увеличение риска развития инфаркта миокарда при назначении БРА.

Как известно, антигипертензивное действие БРА связано с блокадой АТ₁­рецепторов. В результате в плазме крови накапливается избыточное количество ангиотензина II, которому ничего другого не остается, как связываться со свободными АТ₂­рецепторами (на них БРА влияния не оказывают). Авторы сделали обзор свыше двух десятков патофизиологических исследований, из которых следует, что стимуляция АТ₂­рецепторов приводит к апоптозу, фиброзу, гипертрофии, торможению коронарного ремоделирования, усилению проатерогенных и провоспалительных процессов в сердечной ткани. Кроме того, стимуляция АТ2­рецепторов способствует лейкоцитзависимому высвобождению матриксной металлопротеиназы I, которая разрушает белки внеклеточного матрикса, тем самым дестабилизируя атеросклеротическую бляшку и приводя к ее разрыву, что является причиной увеличения риска развития инфаркта миокарда.

2. Авторы выполнили метаанализ клинических исследований с целью оценить влияние БРА на риск развития инфаркта миокарда.

В метаанализ включали только те клинические исследования, которые по Jadad score (качество научного исследования и представления полученных результатов) набирали не менее 3 баллов. В общей сложности таких исследований оказалось 11 (количество больных n = 55 050). В них БРА сравнивали либо с плацебо, либо с другим антигипертензивным препаратом.

В ходе метаанализа обнаружено, что общая смертность в исследованиях составляет 14 %; смертность от сердечно­сосудистых причин — 9,2 %; смертность, не связанная с сердечно­сосудистыми заболеваниями, — 4,7 %; инсульты — 4,4 %, инфаркты миокарда — 6,3 %. Прием БРА снижал вероятность развития инсультов. Общая смертность при приеме БРА не уменьшалась (отношение шансов (ОШ) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,96–1,06, р = 0,8), в то время как частота развития инфаркта миокарда достоверно увеличивалась на 8 % (95% ДИ 1–16, р = 0,03).

По сути, это и есть один из основных выводов проведенного метанализа: БРА повышают риск развития инфаркта миокарда по сравнению с плацебо и другими антигипертензивными средствами на 8 % (рис. 1).

Авторы отмечают, что при раздельном (не в рамках метаанализа) изучении 11 исследований в 9 из них прием БРА увеличивал риск развития инфаркта миокарда, хотя это изменение не достигало статистической значимости. В остальных двух исследованиях наблюдалось достоверное увеличение риска развития инфаркта миокарда.

И сразу же опровержение

В том же номере журнала Circulation, буквально следом за процитированной выше статьей, была опубликована статья ученых из Канады R.T. Tsuyuki и M.A. McDonald, которая называлась «Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не увеличивают риск развития инфаркта миокарда».

В статье авторы сначала привели свои данные за 2005 г. Тогда был выполнен систематический обзор, в ходе которого в анализ включили 19 клинических исследований (количество больных n = 31 569), в которых сравнивали использование БРА с ИАПФ или плацебо у пациентов с высоким риском сердечно­сосудистых осложнений. При этом выяснено, что прием БРА не связан с увеличением риска развития инфаркта миокарда как при сравнении с плацебо (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,75–1,16), так и при сравнении с ИАПФ (ОШ 1,01; 95% ДИ 0,87–1,16).

При подготовке статьи в журнал Circulation в 2006 г. авторы расширили свой систематический обзор — общее количество включенных в него исследований составило 25 (количество больных n = 68 711). После проведения статистического анализа (рис. 2) авторы отметили, что теперь они получили даже еще более строгие доказательства того, что БРА не увеличивают риск развития инфаркта миокарда (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,93–1,13).

Взаимные обвинения

После появления в журнале Circulation двух абсолютно противоположных по полученным результатам статей научный мир разделился на два лагеря: одни ученые стали поддерживать мнение M.H. Strauss и A.S. Hall, другие — R.T. Tsuyuki и M.A. McDonald. И, конечно же, не обошлось без критики в адрес друг друга.

Основное замечание к работе M.H. Strauss и A.S. Hall — включение в метаанализ слишком малого количества исследований. Некоторые исследователи говорят, что создается впечатление, будто были специально выбраны именно те исследования, которые подтверждают гипотезу авторов.

Как мы уже упоминали, у этих авторов и ранее 2006 г. были опубликованы статьи, в которых доказывалась сопричастность БРА к увеличению риска развития инфаркта миокарда. В частности, в 2004 г. опубликована статья (авторы S. Verna, M. Strauss) под названием «Блокаторы ангиотензиновых рецепторов и инфаркт миокарда». Вот как отозвался о ее содержании профессор J. McMurray из Великобритании: «Их подход отражает неполный, неточный и вводящий в заблуждение «анализ» накопленных данных».

Критика исследования R.T. Tsuyuki и M.A. McDo­nald сводится к тому, что авторы включили в анализ все клинические исследования, независимо от их размеров, длительности, сочетанного использования БРА и ИАПФ, а также к тому, что в анализ были включены неопубликованные данные. (Делается намек на исследование MOSES, которое было добавлено при проведении повторного систематического обзора в 2006 г. Результаты, полученные в этом исследовании, были переданы авторам по электронной почте.)

Разумный компромисс

Решение возникшей спорной ситуации могло быть только одним — ждать появления новых данных, которые могли бы подтвердить или опровергнуть сопричастность БРА к увеличению риска развития инфаркта миокарда.

Новые данные

Прежде чем мы перейдем к рассмотрению новых исследований, следует отметить, что в Руководстве по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологии (2007) об инфарктном парадоксе сартанов написано буквально следующее: «Недавно появилось мнение, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут обладать худшим протективным действием в отношении инфаркта миокарда по сравнению с другими антигипертензивными средствами. Однако это не подтверждается результатами крупных метаанализов, появившихся в печати, которые свидетельствуют о том, что частота инфаркта миокарда при назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов точно такая же, как и при использовании других антигипертензивных средств».

В 2009 г. опубликованы данные одного из наиболее крупных метаанализов, включавшего 147 рандомизированных клинических исследований и посвященного сравнительной оценке антигипертензивных средств в предотвращении сердечно­сосудистых осложнений.

На одном из этапов этого метаанализа изучили эффективность различных антигипертензивных средств по сравнению с плацебо в отношении снижения риска развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС). Среди осложнений ИБС учитывали фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, но не учитывали «молчащие» инфаркты. Авторы отмечают, что все изученные антигипертензивные средства достоверно лучше уменьшают риск развития осложнений ИБС по сравнению с плацебо. Причем выраженность этого эффекта у всех изученных анти­гипертензивных средств была одинаковой (рис. 3). Однако исследователи акцентируют внимание на том, что в данный фрагмент метаанализа было включено всего 4 работы, в которых исследовались БРА. Из­за этого статистическая мощность анализа была недостаточной, чтобы принимать наблюдаемые эффекты БРА за абсолютную истину.

Гораздо больший интерес представляет следующий фрагмент этого метаанализа, в котором сравнивали эффективность разных антигипертензивных средств. Дело в том, что в своей статье M.H. Strauss и A.S. Hall не только утверждают, что БРА оказывают проинфарктное действие, но и противопоставляют этот эффект хорошо известному противоинфарктному действию ИАПФ, тем самым находя значительные различия между этими двумя группами препаратов. Согласно данным метаанализа 2009 г. (рис. 4), относительный риск развития осложнений ИБС при назначении разных антигипертензивных средств составляет около 1,0. Это свидетельствует о том, что разные антигипертензивные препараты в одинаковой степени снижают риск развития осложнений ИБС — фактически различий по противоинфарктному действию между ними нет. Поскольку в данном случае БРА были представлены 10 клиническими исследованиями, полученные результаты обладают достаточной статистической мощностью.

Выводы

По состоянию на сегодняшний день нет клинических исследований, в которых убедительно был бы показан инфарктный парадокс сартанов. Более того, новые исследования опровергают факт наличия такого парадокса. Следовательно, нет оснований для ограничения или отмены использования в практической медицине блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов).