Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)

Артериальная гипертензия (АГ) — важная медицинская и социальная проблема современности. Пристальное внимание к повышенному артериальному давлению обусловлено тем, что, с одной стороны, это значимый и независимый фактор риска развития других сердечно­сосудистых заболеваний, с другой — высокий риск развития инвалидизирующих осложнений и смертности у больных артериальной гипертензией даже при первой степени повышения артериального давления (АД). Учитывая еще и высокую распространенность АГ во всем мире, становится понятным, почему проблема лечения артериальной гипертензии не является сугубо кардиологической и приобретает междисциплинарный характер.

Главной целью лечения больных артериальной гипертензией является максимальное снижение риска развития сердечно­сосудистых осложнений [1]. Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, наглядно продемонстрировали важность не просто снижения АД, но и постоянного эффективного контроля артериальной гипертензии для снижения риска сердечно­сосудистых заболеваний и смертности. В ряде исследований, в частности в исследовании HOT, был определен так называемый целевой уровень АД, то есть такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и др.) сведен к минимальному. Результаты этих исследований были положены в основу европейских и украинских рекомендаций по лечению АГ (2004, 2007, 2008 г.), в которых одна из основных задач антигипертензивной терапии определена как «жесткий», «агрессивный» контроль уровня АД. Известно, что монотерапия эффективна лишь у 40–60 % пациентов даже при АГ 1–2­й степени [2], а на практике достичь целевого уровня АД удается только у 5–10 % больных с АГ, получающих антигипертензивную терапию [3, 4]. В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у большего числа больных АГ удавалось лишь при использовании комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45 %, MAPHY — 48,5 %, ALLHAT — 62 %, STOP­Hypertension — 66 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 % [3]. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и рутинная клиническая практика.

При правильном выборе антигипертензивных препаратов (АП) комбинированная терапия имеет ряд неоспоримых преимуществ. В первую очередь одновременное воздействие на различные физиологические системы, участвующие в регуляции АД, дает возможность максимально полного влияния сразу на несколько патогенетических механизмов формирования и прогрессирования артериальной гипертензии. Это способствует достижению более высокого и устойчивого антигипертензивного эффекта у конкретного пациента, обеспечивает наиболее эффективную органопротекцию и позволяет снизить риск сердечно­сосудистых осложнений. С другой стороны, использование комбинированной терапии улучшает переносимость препаратов и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых АП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов. Однако среди возможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ.

В последнее время возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК). Это, безусловно, закономерное явление связано с результатами исследования ASCOT­BPLA, в котором участвовали почти 20 тысяч больных АГ. Было показано, что такая комбинация АП приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией «бета­блокатор плюс диуретик» снижению всех без исключения осложнений АГ — инфаркта миокарда, инсульта, смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета. Комбинация АК и ингибитора АПФ (в отличие от комбинации диуретика и ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II) обладает антиангинальным (антиишемическим) действием и поэтому может использоваться для лечения АГ у больных ишемической болезнью сердца.

Каждый из классов препаратов, входящий в комбинацию, обладает своим уникальным спектром действия. Являясь классическими вазодилататорами и обладая натрийуретическим действием, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция кардинально различаются механизмами реализации гипотензивного действия, благодаря чему их совместное использование оказывает потенцирование действия и обеспечивает эффективное снижение уровня АД у самого широкого круга пациентов с АГ. К преимуществам данной комбинации относится и возможность блокады контррегуляторных механизмов, снижающих эффективность этих препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренин­ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Данная комбинация обладает выраженными нефропротекторными свойствами за счет воздействия на эфферентные (ингибиторы АПФ) и афферентные артериолы клубочков почек (антагонисты кальция). Важным свойством ингибиторов АПФ и антагонистов кальция является метаболическая нейтральность, что позволяет использовать их у пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.

В 2003 г. N.J. Wald и M.R. Law предложили стратегию профилактики сердечно­сосудистых заболеваний с помощью «политаблетки» (the Polypill), то есть путем комбинированного применения препаратов различных классов. Использование в гипертензиологии фиксированных комбинаций АП позволяет исключить возможность назначения нерациональных комбинаций, обеспечивает простоту назначения и титрования дозы, повышает приверженность пациентов к лечению, а также уменьшает общую стоимость лечения. Согласно требованиям FDA (США), при регистрации нового комбинированного антигипертензивного препарата необходимо представить доказательства не только антигипертензивной эффективности (в сравнении с плацебо), но и существование аддитивности или синергизма в антигипертензивном эффекте компонентов комбинации. Более того, новый комбинированный препарат регистрируется, если каждый из компонентов ослабляет побочные эффекты другого или же побочные эффекты каждого из компонентов зависят от его дозы. Всем этим требованиям отвечает лишь небольшая часть комбинированных антигипертензивных препаратов, производимых в настоящее время.

Исследование НАМLET (многоцентровое рандомизированное плацебо­контролируемое двойное слепое) продемонстрировало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении систолического АД по сравнению с монотерапией амлодипином (5 мг) и лизиноприлом (10 мг) [5]. Дозозависимое развитие отеков голени является типичным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридиновой группы. Известно, что при комбинировании этих препаратов с ингибиторами АПФ данный побочный эффект развивается реже и в менее тяжелой форме. Результаты исследования НАМLET показали, что преимущество комбинации амлодипина с лизиноприлом заключается не только в лучшей эффективности, но и в снижении частоты развития побочных эффектов [5]. Результаты исследования легли в основу создания компанией «Рихтер Гедеон рт.» препарата Экватор — комбинированного средства с фиксированной дозой амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг).

Комбинированные препараты с фиксированной дозой обеспечивают высокую гипотензивную эффективность, хорошую переносимость и повышают приверженность больных к постоянной антигипертензивной терапии, направленной на снижение риска сердечно­сосудистых катастроф и повышение продолжительности и качества жизни.

Целью нашего исследования было изучение эффективности и переносимости фиксированной комбинации лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг — Экватор компании «Рихтер Гедеон рт.» — у больных гипертонической болезнью (ГБ) ІІ стадии 2­й степени АГ в сочетании с ИБС.

Характеристика группы наблюдения и методы исследования

В открытое контролируемое исследование были включены 29 больных (14 мужчин и 15 женщин), страдающих гипертонической болезнью ІІ стадии 2­й степени АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения І–ІІ ФК, относящихся к категории «высокого» и «очень высокого» риска сердечно­сосудистых осложнений согласно классификации, рекомендованной Украинской ассоциацией кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии в 2008 г.

Средний возраст больных в группе составил 57,65 ± 1,59 года, мужчины были младше женщин (54,93 ± 2,08 и 59,88 ± ± 2,25 года соответственно). Стаж ГБ в общей группе составил 10,55 ± 1,99 года. Индекс массы тела был повышен как у мужчин (28,83 ± 1,19 кг/м²), так и у женщин (30,29 ± 0,98 кг/м²).

Всем больным было проведено общеклиническое обследование с целью исключения симптоматического характера АГ, во время которого оценивалась исходная тяжесть гипертонической болезни и соответствие критериям включения в исследование и исключения из него. Обследование подтверждало возможность проведения выбранной комбинированной терапии. В исследование не включались больные с симптоматическими формами АГ, нарушением сердечного ритма и застойной сердечной недостаточностью.

Экватор назначали по 1 таблетке однократно в сутки после пробуждения. Коррекцию дозы проводили через 4 недели, при необходимости удваивали суточную дозу с обязательным учетом индивидуальных хронобиологических особенностей циркадного ритма. Курс лечения составил 6 месяцев. Исследование было разделено на 3 периода. Всем больным до начала лечения, а также через 12 и 24 недели проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате МЕDITEСН ABPM (Венгрия). Измерение АД осуществляли каждые 15 мин в часы бодрствования и каждые 30 минут во время сна пациента. Параллельно мониторированию пациенты вели дневник активности, согласно которому индивидуально выставлялись временные интервалы дневного и ночного периодов в зависимости от режима каждого пациента. Исследование считали успешным при общем числе замеров не менее 50 в течение суток.

Рассчитывался комплекс следующих параметров СМАД отдельно за сутки, день и ночь, а также в ранние утренние часы: средние значения систолического (САД), диастолического (ДАД), пульсового АД (ПАД); индекс времени гипертензии (ИВГ), индекс площади гипертензии (ИПГ) и двойное произведение (ДП); вариабельность (Вар) САД и ДАД днем и ночью; степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; величина утреннего подъема (ВУП) АД и скорость утреннего подъема (СУП) АД.

При проведении суточного мониторирования пользовались нормативными значениями АД, рекомендованными Украинской ассоциацией кардиологов в 2008 году [6]. Нормальным считали среднесуточный уровень АД < 130/80 мм рт.ст., средний уровень АД днем < 135/85 мм рт.ст. и ночью < 120/75 мм рт.ст. Для диагностики АГ пороговым уровнем для среднесуточного САД и ДАД служили значения і 125–130/80 мм рт.ст.

Значения индекса времени гипертензии до 25 % относили к нормальным величинам [7], при превышении 25 % — к однозначно патологическим, характерным для АГ; стабильная АГ диагностировалась при ИВ не менее 50 % в дневное и ночное время [8]. Двойное произведение отражает нагрузку на сердечно­сосудистую систему в различные периоды суток, рассчитывалось по формуле: ДП = (АД x ЧСС) / 100. Нормативы данного показателя находятся на стадии изучения, временным ориентиром допустимой нормы служило ДП < 11 000 мм рт.ст. ґ уд/мин [9].

Вариабельность АД в периоды бодрствования и сна определялась как стандартное отклонение от средней величины. В качестве нормативных значений вариабельности АД использовались цифры, предложенные P. Verdecchia в 1994 году, где нормальная вариабельность АД не превышает 11,9 мм рт.ст. днем и 9,5 мм рт.ст. ночью [10].

Адекватность циркадного (суточного) ритма АД оценивали по степени снижения САД и ДАД ночью (СНС). На основании оценки степени ночного снижения АД выделяли следующие группы больных и типы суточных кри­вых АД:

1. Dippers — лица с нормальным ночным снижением АД (СНС — 10–20 %).

2. Non­dippers — лица с недостаточным снижением АД ночью (СНС < 10 %).

3. Night­peakers — лица с чрезмерно повышенным АД ночью (СНС имеет отрицательное значение).

4. Over­dippers — лица с чрезмерным падением АД ночью (СНС > 20 %).

Величину утреннего подъема считали повышенной при превышении 56 мм рт.ст. для САД и 36 мм рт.ст. для ДАД. Скорость утреннего подъема считали повышенной при значениях САД > 10 мм рт.ст./ч и ДАД > 6 мм рт.ст./ч [11].

На фоне лечения также оценивали динамику клинических симптомов и характер побочных эффектов, которые возникали во время лечения.

Статистический анализ полученных параметров проводили с помощью парного t­теста. Для оценки достоверности отличий между показателями до и во время лечения использовали критерий Стьюдента. Все результаты представлены как M ± m.

Результаты и их обсуждение

Метод СМАД предоставляет надежную информацию о длительности и стабильности действия антигипертензивных препаратов, сохраняя свою ведущую роль для оценки антигипертензивной эффективности новых средств. В ряде продолжительных исследований показано, что данные СМАД являются более чувствительными предикторами сердечно­сосудистых исходов при АГ, чем данные традиционных измерений [1].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности препарата Экватор в отношении снижения САД и ДАД при офисном измерении АД и за все анализируемые периоды суток (p < 0,001) (табл. 1) по данным СМАД. Причем уровень среднесуточного САД снизился от исходного на 24,19 мм рт.ст. (15,18 %), ДАД — на 8,48 мм рт.ст. (9,36 %). Снижение среднесуточного уровня АД происходило в равной мере за счет уменьшения АД как в дневные часы, так и ночью. Важно отметить, что целевой уровень среднесуточного АД ( < 130/80 мм рт.ст.) был достигнут у 76 % больных уже к 12­й неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. У 24 % больных среднесуточный уровень АД превышал целевые значения лишь на 3,54 мм рт.ст. У 56,6 % больных для достижения целевого уровня АД потребовалось увеличение дозы препарата до 2 таблеток в сутки, причем у 2/3 из них Экватор был назначен по 1 таблетке утром и вечером с учетом хронобиологических особенностей АД.

Частота сердечных сокращений достоверно не изменилась ни на одном из этапов исследования и к концу наблюдения составила за сутки 69,6 ± 3,4 уд/мин.

Многочисленные исследования доказали, что длительность повышения АД в течение суток является важным фактором риска сердечно­сосудистых осложнений: W.B. White и соавт. установили более тесную корреляционную связь индекса массы миокарда левого желудочка, максимальной скорости наполнения левого желудочка с нагрузкой давлением, чем с абсолютными показателями АД [12].

Время гипертензии как по САД, так и по ДАД превышало нормативные значения днем и в ночные часы, причем степень повышения ИВГ (табл. 1) свидетельствует о стабильном повышении АД на протяжении всех суток. На фоне лечения Экватором наблюдалось постепенное снижение индекса времени гипертензии, и к концу наблюдения зарегистрировано (p < 0,001) значительное уменьшение индекса времени по САД и ДАД. Аналогичная динамика достоверного снижения прослеживалась по индексу площади гипертензии по САД и ДАД, причем ИПГ ДАД к концу лечения достиг нормальных значений. Характерными были и снижение величины двойного произведения за сутки, и нормализация показателя в дневные часы по сравнению с повышенными исходными величинами ДП.

Одним из требований к современным антигипертензивным препаратам является отсутствие неблагоприятного влияния на вариабельность АД, поскольку повышенная вариабельность сопряжена с высокой степенью тяжести АГ и ранним поражением органов­мишеней. По результатам нашего исследования, у больных с ГБ ІІ стадии 2­й степени АГ и сопутствующей ИБС величина вариабельности САД и ДАД до лечения была значительно повышена днем и ночью (табл. 2). В процессе 6­месячной терапии препаратом Экватор у больных отмечены положительные изменения: достоверно снизилась ВарСАД днем и ночью, ВАР ДАД достигла нормальных значений за все анализируемые интервалы времени.

Одной из главных характеристик хронобиологической структуры АД является суточная периодичность колебаний АД — циркадный ритм, который имеет вид двухфазной кривой с наибольшими значениями днем и отчетливым снижением АД в период сна. В настоящее время нарушение циркадного ритма АД является хорошо документированным фактором риска развития сердечно­сосудистых и цереброваскулярных осложнений [13–16].

При назначении комбинированной антигипертензивной терапии особое значение приобретает возможность как позитивного, так и негативного влияния на степень ночного снижения АД, в связи с чем одними из обязательных условий назначения комбинации АП являются отсутствие влияния на правильный циркадный ритм АД и коррекция его патологических вариантов.

По выраженности исходного суточного профиля АД больные распределились следующим образом: 44,8 % составили пациенты с нормальным ночным снижением АД (dippers), у 13,8 % больных (оver­dippers) отмечалось чрезмерное снижение АД ночью, 41,4 % больных относились к группе non­dippers. При анализе изменений двухфазного ритма у больных с нормальным суточным профилем на фоне снижения цифр АД СНС оставалась в нормальном диапазоне (10–20 %). У пациентов с высокой СНС терапия Экватором привела к уменьшению чрезмерного перепада «день — ночь» и нормализации циркадного ритма АД, степень недостаточного снижения АД ночью у больных non­dippers существенно уменьшилась. Динамика изменений суточного профиля была достоверной и носила однонаправленный характер по САД и ДАД (рис. 1, 2).

Такое моделирующее/нормализующее влияние на выраженность циркадного ритма АД представляется клинически весьма ценным свойством Экватора.

Фремингемское исследование, считающееся эталонным эпидемиологическим исследованием, показало, что частота возникновения внезапной смерти имеет также циркадную зависимость с пиком в период с 7.00 до 9.00 и минимумом в период с 9.00 до 13.00. Риск внезапной смерти в утренние часы в среднем на 70 % выше по сравнению с остальным периодом суток. Анализ суточных кривых АД свидетельствует о выраженном росте АД в утренние часы: в период приблизительно с 4 до 10 ч происходит подъем от минимальных ночных значений до дневного уровня, при этом для больных эссенциальной АГ характерны большая величина и скорость утреннего подъема АД по сравнению со здоровыми лицами.

Величина утреннего подъема САД до лечения в группе наблюдения была в норме (табл. 3), а ВУП ДАД превышала нормативные значения лишь на 1,16 мм рт.ст., при этом скорость утреннего подъема САД и ДАД была значительно выше. В исследовании выявлено значительное повышение индекса неблагополучия в утренние часы (ИН УЧ) — интегрального показателя нагрузки давлением, учитывающего величину и скорость утреннего подъема АД и ЧСС, что характеризует утренние часы в группе наблюдения как наиболее неблагоприятный период с точки зрения максимально быстрого подъема АД и ЧСС и возможного риска осложнений.

Длительная терапия Экватором способствовала достоверному снижению нагрузки по индексу неблагополучия утренних часов для САД и ДАД.

Проведенный контроль липидного спектра крови, печеночных проб, уровня глюкозы крови, электролитного состава и биохимических показателей функции почек свидетельствовал о нейтральном воздействии длительной терапии Экватором на данные характеристики.

Неоспоримым преимуществом комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты побочных реакций. Среди побочных эффектов Экватора у 2 больных (6,8 %) наблюдалась отечность голеней, которая имела четкий дозозависимый эффект. Выраженность данного побочного эффекта была незначительной и не потребовала отмены препарата.

Полученные результаты проведенного шестимесячного лечения фиксированной комбинацией препаратов лизиноприл (10 мг) и амлодипин (5 мг) у больных ГБ ІІ стадии 2­й степени АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения І–ІІ ФК позволяют сделать выводы:

1. Комбинация антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой лизиноприла (10 мг) и амлодипина (5 мг) обеспечивает высокую антигипертензивную эффективность на протяжении суток.

2. Положительное антигипертензивное действие фиксированной комбинации препаратов лизиноприл (10 мг) и амлодипин (5 мг) выражается в снижении показателей нагрузки давлением, модификации патологических вариантов циркадного ритма АД в сочетании с уменьшением вариабельности АД по данным суточного мониторирования АД.

3. Фиксированная комбинация лизиноприла (10 мг) и амлодипина (5 мг) позитивно влияет на показатели утреннего подъема АД, значительно снижая наиболее выраженный в ранние утренние часы риск сердечно­сосудистых осложнений у данной категории больных.

4. Фиксированная комбинация препаратов лизиноприл (10 мг) и амлодипин (5 мг) метаболически нейтральна, обладает хорошей переносимостью, что, несомненно, повышает комплайенс больных к постоянной антигипертензивной терапии, направленной на снижение риска сердечно­сосудистых катастроф и повышение продолжительности и качества жизни.