Журнал «» 5 (7) 2009

Бремя инсульта, влияние гипертензии и первичная профилактика

В мире ежегодно регистрируется около 15 млн инсультов, причем как минимум половина инсультов и треть смертей от инсульта отмечается у людей в возрасте моложе 70–75 лет [15, 108, 118]. С инсультами ежегодно связано около 10 % смертей (почти 6 млн людей), что делает инсульт причиной смерти № 2 на планете [120]. В ближайшие 25 лет прогнозируется рост смертности от инсультов, которые вместе с ишемической болезнью сердца останутся лидирующей причиной смерти [64, 119]. Бремя сосудистых заболеваний в современном мире несут преимущественно страны с низким и средним уровнем доходов на душу населения. Между некоторыми странами имеется 10-кратная разница в смертности от инсульта и количестве лет, прожитых с инвалидностью [46]. За четыре последних десятилетия частота новых случаев инсульта в странах с высоким уровнем благосостояния снизилась на 42 %, в то время как в странах с низким и средним достатком выросла более чем на 100 % и достигла порога эпидемии [25]. Из истории известно, что ни одну из эпидемий не удавалось победить за счет лечения, только путем профилактики, поэтому пришло время активных действий, направленных на профилактику острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [44].

Способствуя прогрессированию изменений в крупных и мелких церебральных сосудах, артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска ишемических и геморрагических инсультов, других форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), таких как «немые» инфаркты и поражение белого вещества [5, 61]. Прослеживается постоянная прямая зависимость между уровнем систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) и риском ЦВЗ [49, 84, 113]. Корреляционная связь между повышенным САД (> 140 мм рт.ст.) и вероятностью инсульта носит, по-видимому, непрерывный характер, не позволяющий выделить какие-либо пороговые уровни [62, 94]. Структурные и функциональные изменения стенки сосудов, возникающие при АГ, увеличивают тяжесть ишемического повреждения. Гипертрофия и ремоделирование церебральных сосудов, эндотелиальная дисфункция и секреция вазоконстрикторов нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока в сторону более высоких значений АД и делают паренхиму мозга более уязвимой. Начиная с уровня 115/70 мм рт.ст., при повышении САД на каждые 20 мм рт.ст. и ДАД на каждые 10 мм рт.ст. риск сосудистых событий удваивается [12]. Увеличение АД на 10 мм рт.ст. приводит к повышению риска инсульта на 20–30 % [14]. В связи с этим международные руководства рекомендуют антигипертензивное лечение как основное профилактическое мероприятие для предупреждения ОНМК (класс I, уровень доказательности А) [12, 32, 63, 85]. Уровень АД, а не характер фармакотерапии является главным фактором, определяющим исход, хотя нельзя исключить, что определенные группы антигипертензивных средств более эффективны в профилактике отдельных сосудистых заболеваний [53, 113].

Важным звеном реализации патологических эффектов АГ является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Активация РААС способствует прогрессированию атеросклероза, повышению риска атеротромботических осложнений, ремоделированию миокарда с развитием сердечной недостаточности [20]. Одним из способов уменьшить негативное влияние РААС является блокирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — пептидил-дипептидазы, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона и служит медиатором нескольких неблагоприятных эффектов. Ангиотензин II обладает способностью повреждать гематоэнцефалический барьер и нарушать механизмы увеличения регионарного кровотока для обеспечения повышенных потребностей активно функционирующих зон мозга [43]. За счет стимуляции ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ1) ангиотензин II повышает АД, индуцирует оксидантный стресс, стимулирует воспалительный ответ и нарушает равновесие между тромбообразованием и фибринолизом [19]. АПФ ассоциируется не только с продукцией ангиотензина II, но и с инактивацией брадикинина. Брадикинин является вазодилататором и мощным стимулятором продукции оксида азота клетками эндотелия, что вызывает уменьшение пролиферации клеток и воспалительного ответа [67]. Брадикинин восстанавливает благоприятное соотношение активности тромбообразования и фибринолиза за счет увеличения синтеза тканевого активатора плазминогена [111]. Активность АПФ обнаруживается, помимо крови, в надпочечниках, кровеносных сосудах, паренхиме мозга, сердца, почек и легких. Все лекарственные средства из группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) действуют на АПФ, циркулирующий в плазме, однако лишь некоторые из них, такие как рамиприл, снижают активность АПФ в тканях [23]. Снижение активности РААС с помощью ИАПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) позволяет уменьшить количество не только ангиотензина II, но и альдостерона. Применение лекарственных средств, уменьшающих активность РААС, позволяет снизить не только АД, но и темп развития изменений в артериях [43]. Кроме того, снижение активности РААС и концентрации ангиотензина II сопровождается следующими эффектами [83]:

— менее выраженная вазоконстрикция и симпатическая активация;

— менее активная пролиферация гладкомышечных клеток сосудов;

— снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек;

— улучшение функции клеток эндотелия;

— усиление фибринолиза;

— менее интенсивное окисление холестерина липопротеидов низкой плотности;

— снижение продукции свободных радикалов;

— регрессирование гипертрофии левого желудочка.

АГ встречается у 30–60 % людей в возрасте старше 60 лет и является ведущим модифицируемым фактором риска ОНМК и других сосудистых событий. Контроль АД позволяет снизить риск инсульта на 30–40 % [5, 32, 52, 61]. Этого результата можно добиться как с использованием старых (диуретики и b-адреноблокаторы), так и с помощью новых (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов) классов антигипертензивных средств [52, 98]. Для некоторых классов антигипертензивных средств (ИАПФ и БАР) было показано, что величина их профилактического эффекта превосходит влияние на уровень АД. По-видимому, β-блокаторы уступают в безопасности другим классам антигипертензивных средств при использовании с целью первичной профилактики [58, 63]. Результаты исследования VALUE продемонстрировали важность как можно более ранней нормализации АД для предотвращения ОНМК [47]. Обобщение данных исследований позволяет сделать вывод, что в профилактике ЦВЗ наиболее результативны ИАПФ, БАР и дигидропиридиновые антагонисты кальция, однако этот вывод пока не может считаться окончательным [33]. Руководство по первичной профилактике ишемических инсультов (2006) настоятельно рекомендует проводить скрининг на АГ (не реже 1 раза в 2 года у всех взрослых и 1–2 раза в год у пожилых пациентов) и при ее выявлении рекомендовать пациентам соответствующие мероприятия, включая изменение диеты, модификацию образа жизни и фармакотерапию (класс I, уровень доказательности А). С целью первичной профилактики инсульта при САД = 140–159 мм рт.ст. или ДАД = 90–99 мм рт.ст. рекомендуется монотерапия (ИАПФ, тиазидный диуретик, антагонист кальция или БАР), при САД і 160 мм рт.ст. или ДАД і 100 мм.рт. — комбинированное лечение антигипертензивными средствами (обычно комбинация двух препаратов первой линии, включающая тиазидный диуретик) [32].

Вторичная профилактика инсульта

Большинство инсультов не приводит к смерти, и в 2005 г. в мире насчитывалось свыше 62 млн людей, живущих с последствиями инсульта [2]. В развитых странах острый период инсульта переживают 80–85 %, в Украине — 60–70 % пациентов [1, 34]. Все пациенты, которые перенесли ОНМК, считаются группой очень высокого риска сосудистых событий, самым частым из которых являются повторные инсульты. Повторные инсульты, которые составляют 1/4–1/3 всех ОНМК, представляют серьезную медико-социальную проблему, поскольку ассоциируются со значительным повышением риска смерти, инвалидности и сосудистой деменции [16, 38, 85]. Помимо риска повторных инсультов, для пациентов, перенесших ОНМК, характерен высокий риск кардиальных и других сосудистых событий [4, 21, 115]. В течение одного года после ишемического инсульта у 8–15 % пациентов развивается повторное сосудистое событие, причем их вероятность наиболее высока в раннем периоде. Например, у пожилых пациентов, которые перенесли ТИА и имеют несколько факторов риска, самый высокий риск сосудистых катастроф отмечается на протяжении первых 3 дней [41]. В течение первого года после внутримозгового кровоизлияния повторный геморрагический инсульт развился у 2,1 %, но был повышен риск ишемических инсультов [36].

Поскольку АГ является независимым фактором риска повторных инсультов, контроль АД — краеугольный камень вторичной профилактики [5, 21, 37, 85]. В первые часы и дни инсульта более чем у половины больных АД > 160 мм рт.ст., но затем оно обычно спонтанно снижается. Уровень АД в первые дни и влияние вмешательств по его коррекции на исход заболевания зависят от подтипа инсульта [107]. Между уровнем АД в начале заболевания и вероятностью смерти или зависимости от посторонней помощи обнаруживается U-образная зависимость — как очень высокий, так и низкий уровни АД негативно влияют на исход [72, 112]. Анализ данных Международного исследования инсульта (International Stroke Trial) свидетельствовал, что риск смерти в раннем периоде возрастал тем больше, чем сильнее АД отличалось от 150 мм рт.ст. (увеличивался на 18 % при снижении АД на каждые 10 мм рт.ст. и на 4 % — при увеличении АД на каждые 10 мм рт.ст.). Авторы сделали вывод, что как низкое, так и высокое АД являются независимыми предикторами плохого исхода [55]. Следует отметить, что данные о пороговых уровнях мозгового кровотока были получены в исследованиях на животных и их применимость к человеку не доказана [6]. Все предлагаемые целевые уровни АД были выбраны произвольно и не имеют достаточного научного обоснования, поэтому оптимальное время начала антигипертензивной терапии и целевой уровень АД в раннем периоде инсульта пока неизвестны [3]. Результаты последнего систематического обзора безопасности и эффективности вмешательств, направленных на изменение (главным образом снижение) АД в остром периоде инсульта у 1153 участников рандомизированного контролируемого клинического исследования (РККИ), продемонстрировали, что наиболее безопасными являются ИАПФ и БАР. Вместе с тем ни одно из оцениваемых лекарственных средств не оказывало значимого влияния на 14-дневные исходы, поэтому авторы сделали вывод, что пока недостаточно данных, чтобы оценить влияние коррекции АД на исход заболевания [30]. Таким образом, однозначных рекомендаций относительно коррекции АД в раннем периоде ишемических инсультов в настоящее время дать нельзя, но существует консенсус относительно того, что в первые сутки АД необходимо снижать очень осторожно и не более чем на 10–15 % от исходного уровня, наблюдая за динамикой неврологических функций [10, 11, 18]. Клинические руководства различных научных обществ в части снижения АД в раннем периоде ишемических инсультов совпадают не полностью, но преобладает точка зрения, что антигипертензивные вмешательства в острейшем периоде ишемических инсультов показаны только при АД > 185/110 мм рт.ст. у кандидатов для тромболитической терапии, при очень высоких значениях АД (> 220/120 мм рт.ст.) и неотложных состояниях, таких как гипертоническая энцефалопатия, острая почечная или левожелудочковая недостаточность, инфаркт миокарда и эклампсия [4, 13, 68]. При внутримозговых кровоизлияниях целевым уровнем АД в раннем периоде заболевания является 160/90 мм рт.ст. [8].

В большинстве случаев через 3–7 дней от начала заболевания церебральный кровоток стабилизируется [61]. Поэтому некоторые эксперты предлагают начинать антигипертензивную терапию с целью вторичной профилактики уже в ранние сроки [75]. Учитывая тот факт, что некоторые антигипертензивные средства оказывают церебропротективное действие, в некоторых случаях лечение действительно следует начинать как можно раньше. Опубликованы результаты маленького клинического исследования, свидетельствующие, что прием периндоприла (2 или 4 мг в сутки), начатый при нормальном уровне АД на протяжении первой недели после нетяжелого ишемического инсульта, не сопровождается снижением локального кровотока в средней мозговой артерии и клубочковой фильтрации [69]. Первым исследованием БАР в раннем периоде ишемического инсульта стало РККИ ACCESS. В группе пациентов с АГ (АД > 160/100 мм рт.ст.), которые получали кандесартан (4 мг в первый день и 8–16 мг со второго дня) в течение первых семи дней от начала заболевания (после семи дней испытуемые с АГ, принимавшие плацебо, начали также принимать кандесартан) была ниже частота сосудистых событий на протяжении 12 месяцев, хотя статистически значимой разницы по летальности и функциональному исходу через 3 месяца не было. В первые семь дней лечения значимые различия по уровню АД между основной и контрольной группой отсутствовали [89]. Таким образом, хотя механизмы, посредством которых кандесартан оказывал свое действие, не совсем понятны, эти данные продемонстрировали безопасность назначения антигипертензивных средств уже с первых суток после появления симптомов ишемического инсульта.

В настоящее время продолжаются несколько исследований, целью которых является изучение коррекции АД в первые 3 дня от начала ОНМК. В июне 2005 г. было начато РККИ SCAST, в которое предполагается включить 2500 пациентов с инсультом и САД > 140 мм рт.ст., его дизайн сходен с ACCESS [86]. РККИ COSSACS, которое начато в 2002 г., направлено на поиск ответов на ряд важных вопросов, в частности, следует ли прерывать антигипертензивное лечение, которое пациент принимал до ОНМК [101]. Цель исследования CHIPPS состояла в уточнении, каким образом коррекция относительной гипотензии (САД Ј 140 мм рт.ст.) или гипертензии (САД > 160 мм рт.ст.) с помощью лизиноприла или лабеталола (внутривенно и внутрь) влияет на раннюю (на 14-е сутки) летальность и инвалидность и позднюю (по итогам трех месяцев) летальность [100]. Результаты этого РККИ недавно опубликованы [79]. Исследователи изначально планировали включить 1650 пациентов с АГ, но смогли включить только 179 пациентов, так как большинство не страдали дисфагией и принимали антигипертензивное лечение до инсульта, что делало их кандидатами для включения в РККИ COSSACS (http://www.le.ac.uk/cv/research/COSC SACS/COSSACShome.html). Основная находка CHHIPS состоит в том, что антигипертензивное лечение (САД в среднем снижалось на 10 мм рт.ст.) в первые дни инсульта не сопровождается неблагоприятными событиями и не оказывает отрицательного влияния на неврологический исход заболевания. Лизиноприл сублингвально вызывал небольшое и устойчивое снижение АД и хорошо переносился пациентами с дисфагией. В группе активного лечения (испытуемые, принимавшие лизиноприл или лабеталол) 90-дневная летальность была значимо ниже, однако столь малая выборка не позволяет сделать каких-либо окончательных выводов.

Антигипертензивная терапия рекомендована всем пациентам, которые перенесли транзиторные ишемические атаки (ТИА) или инсульт, по окончании острого периода (класс I, уровень доказательности А) [85]. Антигипертензивные препараты назначаются с первых суток при геморрагических и с 7–14-го дня при ишемических инсультах пациентам как с АГ, так и без АГ в анамнезе. Перед назначением гипотензивных средств обязательно необходимо исследовать степень окклюзии сонных артерий, наличие грубого стеноза (> 70 %) требует особенной осторожности при проведении антигипертензивного лечения. В качестве гипотензивных препаратов первой очереди в целях вторичной профилактики рекомендуются тиазидные диуретики, ИАПФ (периндоприл, рамиприл), блокаторы кальциевых каналов и БАР. В течение 1-го года после инсульта рекомендуется достижение целевого уровня АД < 130/90 мм рт.ст. [63]. Оптимальными лекарственными средствами для начала антигипертензивного лечения могут быть ИАПФ или ИАПФ в сочетании с тиазидным диуретиком (класс I, уровень доказательности А) [5, 85].

Несмотря на признание важности вторичной профилактики, пока недостаточно исследований, в которых изучалось влияние контроля АД у пациентов после инсульта или ТИА [27, 52]. Например, никогда не исследовалась эффективность немедикаментозных методов контроля АД после инсульта [54, 85]. Исследования в области инсульта уже много лет получают явно недостаточное финансирование, и объем данных об эффективности антигипертензивного лечения при вторичной профилактике инсульта ограничен [76]. Сравнительная эффективность различных антигипертензивных средств до сих пор не установлена [22, 50, 71]. Большинство данных относительно АД были получены в ходе исследований, где первичные конечные точки были иными, чем контроль АД. В клиническом испытании UKCTIA была установлена тесная связь между АД и риском повторного инсульта. При снижении ДАД на 5 мм рт.ст. или САД на 12 мм рт.ст. риск инсульта уменьшался на 34 % [82]. Результаты этого исследования свидетельствуют, что взаимосвязь между АД и риском повторного инсульта сходна с таковой в первичной профилактике. Систематический обзор семи опубликованных РККИ (15 527 участников) у пациентов с ишемическим инсультом, ТИА или внутримозговым кровоизлиянием выявил эффективность антигипертензивной терапии как средства профилактики повторных инсультов, инфарктов миокарда и других сосудистых событий. Примечательно, что участниками этих исследований были пациенты как с АГ, так и без нее [81].

Данные о ситуации в клинической практике очень ограничены. В исследовании CASPR изучалась антигипертензивная терапия, которая была назначена пациентам с ишемическим инсультом на момент выписки из стационара в 11 больницах Калифорнии в 2003–2004 гг. Частота назначения антигипертензивной терапии — 69 %. Из числа назначаемых препаратов доля ИАПФ составила 40 %, β-блокаторов — 30 %, диуретиков — 25 % и антагонистов кальция — 15 % [74]. Отдельного внимания заслуживают суточные колебания АД. Известно, что у многих пациентов с инсультом происходит недостаточное снижение АД в ночное время, что сопровождается повышенным риском кардио- и цереброваскулярных событий [122]. В связи с этим амбулаторный мониторинг АД играет важную роль при ведении пациентов, которые перенесли инсульт. Данные нескольких исследований указывают на преимущества мониторинга перед офисными измерениями АД [78, 90].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов

ИАПФ являются классом препаратов, который оказывает самое разностороннее влияние на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Лечение ИАПФ имеет доказанные преимущества при различных состояниях: АГ, симптомная и асимптомная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия, инсульт и поражение периферических артерий. ИАПФ изначально использовались для лечения АГ, но впоследствии оказались ключевым нейрогуморальным (реадаптивным) вмешательством при сердечной недостаточности. Уже в первых исследованиях было показано, что ИАПФ позволяет значительно снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты РККИ подтвердили наблюдения, которые свидетельствовали о преимуществах ИАПФ. Однако не все ИАПФ продемонстрировали эффективность в РККИ. Так, в РККИ PEACE не было выявлено преимуществ трандолаприла перед плацебо у пациентов с ишемической болезнью сердца [105]. Объединенный анализ данных нескольких РККИ (НОРЕ, ЕUROPA, PEACE) продемонстрировал, что ИАПФ статистически значимо снижают абсолютный риск смерти от всех заболеваний (~ 1 %, р = 0,0004), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (~ 1 %, р = 0,0002), а также риск нефатального инфаркта миокарда (~ 1 %, р = 0,0001) и риск инсульта (~ 0,6 %, р = 0,0004) [17]. Примечательно, что в двух РККИ (НОРЕ и EUROPA), где были продемонстрированы наибольшие преимущества ИАПФ, снижение АД составило 3/2 и 5/2 мм рт.ст. соответственно. Снижение АД, вероятно, сыграло свою роль, хотя в обоих исследованиях значительное количество участников не страдали АГ, и при этом их лечение ИАПФ было столь же результативным, как и для пациентов с АГ. Результаты недавнего метаанализа подтвердили, что исходы у пациентов, получавших лечение ИАПФ, были лучше, чем можно было бы ожидать на основании влияния на АД [113]. Можно предположить, что эффекты ИАПФ могут быть обусловлены антиатеросклеротическим действием. Все больше внимания привлекают возможности лекарственных средств, действующих на РААС, в профилактике ЦВЗ.

В настоящее время у нас нет оснований утверждать о сколько-нибудь существенных преимуществах какого-либо одного антигипертензивного средства перед другими во вторичной профилактике инсульта, однако накапливается все больше доказательств эффективности ИАПФ и БАР [92]. При ОНМК мозговые сосуды и эндотелий претерпевают различные изменения, которые могут вызывать активацию РААС [45]. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о положительном влиянии некоторых антигипертензивных средств, угнетающих РААС, на размер инфаркта и неврологический дефицит [24]. PROGRESS было первым крупным проспективным РККИ антигипертензивной терапии при вторичной профилактике у пациентов с инсультом. Данные этого РККИ продемонстрировали, что сочетание ИАПФ (периндоприл) с диуретиком (индапамид) позволяет снизить риск повторного инсульта на 43 % по сравнению с плацебо. Такой результат, по-видимому, обусловлен снижением АД (в среднем 12/5 мм рт.ст.), хотя многие испытуемые на момент включения в исследование не страдали АГ. Важно подчеркнуть, что когда периндоприл назначался в виде монотерапии, различия с плацебо не были статистически значимыми [80].

Заслуживает внимания вопрос о сравнении эффективности и безопасности ИАПФ и БАР у пациентов с высоким риском сосудистых событий. Длительное блокирование рецепторов АТ1 сопровождается многократным повышением концентрации ангиотензина II в плазме и неконтролируемой стимуляцией ангиотензиновых рецепторов 2-го типа (АТ2). Результаты первых исследований свидетельствовали, что стимуляция рецепторов АТ2 сопровождается благоприятными эффектами, противоположными эффектам воздействия на рецепторы АТ1. Однако сейчас есть повод усомниться в правильности таких представлений. В недавнем обзоре был сделан вывод, что избыточная стимуляция рецепторов АТ2 может вызывать клеточную пролиферацию, усиление фиброза и апоптоза, и сопровождается нарушением ангиогенеза, что ведет к повышению риска сосудистых событий в долгосрочной перспективе [57]. Результаты крупнейшего на данный момент РККИ PRoFESS, посвященного вторичной профилактике инсульта (20 332 пациента, из которых 70 % страдали АГ), не выявили преимуществ добавления БАР телмисартана к традиционной антигипертензивной терапии, обеспечивающей хороший контроль АД (S. Yusuf, 2008). Результаты метаанализа РККИ ИАПФ и БАР (140 000 пациентов) свидетельствуют, что эффективность ИАПФ в предотвращении инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сосудистых заболеваний на 9 % выше, чем БАР, причем преимущества не зависят от уровня АД [109]. Авторы одной работы пришли к заключению, что БАР могут увеличивать заболеваемость инфарктом миокарда. Основанием послужили результаты метаанализа данных более 50 000 участников РККИ, в которых БАР сравнивались с плацебо, ИАПФ или другими лекарственными средствами. Эти результаты указывали на статистически значимое 8% увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов, которые получали лечение БАР [96]. Объяснением такой находки может быть тот факт, что представители группы, с которой сравнивали группу БАР, получали лечение лекарственными средствами, оказывающими более мощное профилактическое действие (ИАПФ и β-блокаторы). По-видимому, физиология рецепторов АТ2 значительно сложнее, чем полагали ранее, и пока у нас нет достаточных оснований считать, что стимуляция рецепторов АТ2 при лечении БАР эквивалентна эффектам ИАПФ, включая влияние на брадикинин и оксид азота.

Существенно дополняют наши знания по этой проблеме данные РККИ ONTARGET и TRANCSCEND. В РККИ ONTARGET и TRANSCEND изучалась роль БАР при использовании в качестве монотерапии и в комбинации с ИАПФ у пациентов высокого риска. Основной задачей РККИ ONTARGET было определить, является ли комбинация телмисартана (80 мг/сут) и рамиприла (10 мг/сут) более эффективной, чем рамиприл, и оценить, сопоставима ли эффективность телмисартана и рамиприла. В исследование ONTARGET в 730 центрах 40 стран были включены 25 620 пациентов (средний возраст — 66,4 года, среднее АД на момент рандомизации — 142/82 мм рт.ст.) [104]. Дизайн исследования изображен на рис. 1. Соответствующие критериям отбора пациенты начинали вводный период, в течение которого они открыто принимали изучаемые препараты в возрастающих дозах. Пациентов, которые выполняли назначения и хорошо переносили лечение, рандомизировали в одну из групп сравнения. Период наблюдения составил 3,5–5,5 года (в среднем 56 месяцев), регистрируемые события включали первичные и вторичные конечные точки. Клиническое испытание ONTARGET обладало высокой статистической мощностью для выявления того, что эффективность телмисартана составляет как минимум 50 % эффективности рамиприла, и того, что комбинация телмисартана с рамиприлом превосходит рамиприл. Основные выводы, которые были сделаны на основании результатов ONTARGET, состояли в том, что эффективность ИАПФ рамиприла и БАР телмисартана существенно не отличается, и на практике можно использовать любой из этих препаратов, но комбинировать их нецелесообразно. Данные не подтвердили повышения риска инфаркта миокарда при лечении БАР. Одна из ключевых фигур в исследовании, проф. Peter Sleight из Оксфордского университета (Соединенное Королевство) так прокомментировал полученные данные: «Я не думал, что телмисартан окажется лучше, чем рамиприл, поскольку результаты лечения рамиприлом просто фантастические; полученные результаты соответствуют моим ожиданиям, за исключением неблагоприятных эффектов комбинированной терапии» [104]. Обращает на себя внимание повышение частоты гипотензии, синкопе и гиперкалиемии на фоне комбинированного лечения, что в повседневной работе может представлять опасность для пациентов. Кроме того, дополнительное снижение АД, зарегистрированное у пациентов, которые принимали телмисартан + рамиприл, не транслировалось в клинически значимые преимущества, что в совокупности с результатами ENHANCE, HOPE и EUROPA заставляет усомниться в адекватности АД как конечной точки и побуждает искать более валидные исходы для оценки эффективности лечения. Таким образом, с учетом результатов этого мега-трайла можно утверждать, что ИАПФ являются средством выбора при лечении АГ у пациентов с высоким риском сосудистых событий, причем среди ИАПФ предпочтение следует отдавать таким средствам, как рамиприл, которые хорошо изучены и имеют наиболее доказанные преимущества. Некоторые авторы высказывают точку зрения, что рамиприл достоин называться лучшим ИАПФ [35].

Фармакокинетика, безопасность и клиническая эффективность рамиприла

Рамиприл активно всасывается в течение часа после перорального приема и быстро превращается в свою активную форму рамиприлат в печени [65, 110]. Воздействие рамиприлата на АПФ примерно в 6 раз сильнее, чем рамиприла. Из желудочно-кишечного тракта всасывается 50–60 % принятой дозы препарата. Пик плазменной концентрации достигается через 2–4 ч после приема. Приблизительно 60 % метаболитов рамиприла выводится с мочой, остальные — с калом [114]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность рамиприла [28]. Время полужизни в плазме составляет 13–17 ч при приеме в дозе 5–10 мг/сут [110, 116].

Однократный прием рамиприла в дозе 2,5–20 мг приводит к подавлению активности 60–80 % АПФ через 4 ч и 40–60 % АПФ — через 24 ч. В результате многократного перорального приема снижается активность АПФ более чем на 90 % через 4 ч после приема очередной дозы и более чем на 80 % — через 24 ч [28, 88, 106]. Однократный прием рамиприла вызывает снижение АД через 1–2 ч, максимальное снижение наблюдается в промежутке от 3 до 6 часов после приема внутрь. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает феномена отдачи. У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корригировать дозу; хотя пик концентрации в плазме наступает позже, максимальный уровень препарата не изменяется. Однако при нарушении функции почек концентрация рамиприлата в крови несколько возрастает, и по мере прогрессирования почечной недостаточности дозу необходимо снижать [83].

Рамиприл безопасен и хорошо переносится. В большинстве РККИ частота прекращения лечения в группе рамиприла и группе плацебо не имела существенных отличий. Самым частым (5–6 % пациентов) из побочных действий препарата был сухой кашель. Другие побочные эффекты встречались намного реже и были сходными с побочными эффектами прочих ИАПФ. Ангионевротические отеки зафиксированы у 0,4 % пациентов, принимавших рамиприл. Появление ангионевротических отеков является характерным побочным действием всех ИАПФ, которое требует прекращения приема данного препарата. Рамиприл противопоказан пациентам, которые ранее переносили тяжелые анафилактические реакции или ангионевротический отек, вызванный ИАПФ. Гиперкалиемия развивается приблизительно у 1 % пациентов, принимающих рамиприл. Требуется осторожность при назначении препарата на фоне низкого АД, почечной недостаточности и стеноза почечных артерий [83]. Имеются данные многочисленных небольших клинических испытаний, в которых была продемонстрирована эффективность рамиприла в дозе 2,5–10 мг/день как антигипертензивного средства [28, 88]. Монотерапия рамиприлом в дозе 2,5–5 мг/день на протяжении 3–6 недель вызывает адекватный ответ у 53–83 % пациентов [88]. Стандартные дозы (2,5–10 мг/сут) оказывают такое же действие, как и стандартные дозы других ИАПФ (эналаприл — 5–20 мг/сут, каптоприл — 50 мг 2 раза в день, лизиноприл — 10 мг/сут). Рамиприл и другие ИАПФ уменьшают выраженность гипертрофии мио­карда левого желудочка в большей степени, чем другие антигипертензивные средства [9, 51, 70]. Важным достоинством препарата является его способность уменьшать жесткость стенки артерии [48]. Анализ объединенных данных шести небольших РККИ, в которых сравнивали рамиприл и плацебо у пациентов с сердечной недостаточностью, продемонстрировал снижение смертности в группе рамиприла (отношение шансов 0,67) [29]. Величина эффекта была сопоставима с таковой у эналаприла в двух крупных РККИ CONSESUS и SOLVD.

Имеются данные ряда РККИ (ATLANTIS, REIN, AASK, MICC ROCHOPE), которые свидетельствуют, что рамиприл уменьшает протеинурию и темп снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической и недиабетической хронической почечной недостаточностью [99, 102, 103, 121].

В РККИ «Оценка профилактики сердечных исходов» (Heart Outcome Prevention Evaluation — НОРЕ) 9297 пациентов из группы высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний методом рандомизации распределили в группу лечения рамиприлом (10 мг/день) или в группу плацебо, продолжительность периода наблюдения составила 5 лет [125]. Рамиприл пациенты принимали один раз в день на ночь. В исследование включались пациенты с подтвержденным сосудистым заболеванием или сахарным диабетом плюс один сосудистый фактор риска (АГ, гиперхолестеринемия, курение или микроальбуминурия). Первичная конечная точка была комбинированной (сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт). Исследование было прекращено досрочно через 4,5 года ввиду значительного положительного эффекта рамиприла. Лечение приводило к снижению частоты первичной конечной точки на 22 %. Важно отметить, что снижение относительного риска было статистически значимым для каждого из компонентов конечной точки: риск сосудистой смерти в группе рамиприла был ниже на 26 % (р < 0,001), инфаркта миокарда — на 20 % (р < 0,001) и инсульта — на 32 % (р < 0,001). Кроме того, лечение рамиприлом сопровождалось снижением частоты хирургических вмешательств на сосудах с целью реваскуляризации на 15 %, развития сердечной недостаточности — на 23 % и осложнений сахарного диабета — на 16 % (в каждом случае р < 0,001). Указанные преимущества были зарегистрированы во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с низким, умеренным и высоким риском смерти от сосудистых заболеваний [35]. Минимальная разница АД между основной и контрольной группой (3/2 мм рт.ст.) послужила основанием для предположений, что эффекты рамиприла обусловлены не столько влиянием на АД, сколько другими механизмами (в частности, прямым действием на сердце и сосуды). После окончания НОРЕ 4528 участников в 174 центрах согласились продолжить наблюдение еще около 2,5 года. В течение дополнительного наблюдения у испытуемых из группы рамиприла наряду с сохранявшимися преимуществами лечения, зафиксированными в период РККИ, было документировано дополнительное снижение риска инфаркта миокарда и сахарного диабета, частоты хирургических реваскуляризаций [42]. У 62 % участников исследования НОРЕ на момент включения не было сахарного диабета 2-го типа. На протяжении периода наблюдения диагноз диабета был установлен у 3,6 % испытуемых из группы рамиприла и у 5,4 % представителей контрольной группы (снижение относительного риска на 34 %, р < 0,001) [124]. Данная находка породила множество гипотез о влиянии ИАПФ на патогенез сахарного диабета. ИАПФ могут улучшать кровоснабжение островковых клеток поджелудочной железы и уменьшать инсулинорезистентность в скелетных мышцах за счет увеличения продукции оксида азота [39, 117]. В настоящее время продолжается крупное РККИ DREAM, в котором изучаются эффекты рамиприла и розиглитазона у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [31].

Результаты этого исследования помогут нам лучше понять, каким образом рамиприл предупреждает развитие сахарного диабета.

Одним из субисследований НОРЕ было изучение ультразвуковых особенностей сонных артерий (SECURE) у 732 пациентов, которых рандомизировали в группы низкой дозы рамиприла (2,5 мг/сут), высокой дозы рамиприла (10 мг/сут) или плацебо. В группе активного лечения по итогам 4,5 года наблюдения документировано статистически значимое уменьшение прогрессирования толщины комплекса интима-медиа. В группе лечения рамиприлом в высокой дозе толщина комплекса интима-медиа увеличивалась медленнее, чем в группе лечения рамиприлом в низкой дозе [60]. Это было важное исследование, которое подтвердило дозозависимое влияние рамиприла на развитие атеросклероза в прецеребральных артериях.

В исследовании HOPE сравнивалась эффективность ингибитора ИАПФ рамиприла и плацебо у 1013 пациентов, которые перенесли ТИА или инсульт. Результаты исследования свидетельствуют, что прием рамиприла позволяет снизить риск инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти на 24 % [125]. В субисследовании НОРЕ с использованием амбулаторного мониторинга АД было показано, что в группе рамиприла снижение АД было более значительным, чем сообщалось (10/4 мм рт.ст. в течение суток и 17/8 мм рт.ст. в ночное время) [97]. Таким образом, большой объем научных фактов убедительно показывает, что рамиприл должен занять ведущее место в лечении пациентов с высоким риском сосудистых событий.

Прием рамиприла рекомендуется начинать с 2,5 мг/сут однократно и затем титровать дозу до 10 мг/сут. Оптимальная схема повышения дозы не разработана. Исходя из опыта, представляется более целесообразным осторожный подход к повышению дозы — на 2,5 мг каждую 1–2 недели под контролем АД. Стандартная доза — 10 мг/сут. Назначение более высоких доз рамиприла не сопровождается дополнительными преимуществами. Препарат показан для контроля АД и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из группы высокого риска. На основании результатов НОРЕ можно выделить категорию пациентов, у которых следует ожидать высокой эффективности рамиприла — люди старше 55 лет, имеющие подтвержденное поражение коронарных, церебральных или периферических артерий и/или сахарный диабет в сочетании с дополнительными сосудистыми факторами риска, такими как АГ, гиперхолестеринемия, курение, микроальбуминурия.

Заключение

Пациенты, которые перенесли ОНМК, подвержены угрозе новых сосудистых событий. АГ является ведущим фактором риска всех подтипов первичных и повторных инсультов. Антигипертензивная терапия рекомендуется для профилактики как повторных инсультов, так и других сосудистых событий после перенесенного инсульта или ТИА (класс I, уровень доказательности А). Накапливаются сведения о церебропротективных эффектах лекарственных средств, действующих на РААС (ИАПФ и БАР). Оптимальное время начала антигипертензивного лечения и целевой уровень АД в остром периоде инсульта пока не известны. Оптимальный уровень АД при вторичной профилактике составляет < 130/80 мм рт.ст. Вторичная профилактика инсульта экономически более эффективна, чем первичная профилактика, и оказывает значительно большее влияние на общественное здоровье, чем любые высокотехнологичные вмешательства. Очень жаль, что в развивающихся странах, включая Украину, пока отсутствует институт вторичной профилактики инсульта. Хотя многие вопросы относительно лечения АГ у пациентов с инсультом пока остаются без ответа и существует потребность в дальнейших исследованиях, мы знаем уже достаточно, чтобы действовать более результативно. ИАПФ играют ключевую роль в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Существует большой массив данных РККИ, доказывающих клиническую эффективность рамиприла. Научные факты свидетельствуют, что рамиприл обладает высокой эффективностью в профилактике инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти. Кроме того, препарат снижает риск развития сахарного диабета и прогрессирования почечной недостаточности у сосудистых больных. Эффекты рамиприла значительно превосходят его влияние на уровень АД. Препарат хорошо переносится. Трудно сказать, в какой мере эффекты рамиприла характерны для всего класса ИАПФ, но можно с уверенностью утверждать, что рамиприл является представителем ИАПФ, который оказывает наибольшее влияние на клинически значимые исходы у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, включая тех, кто перенес инсульт или ТИА.