Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство, гинекология, репродуктология (296) 2009 (тематический номер)

І. Вступ

Вагітність характеризується глибокими змінами обміну речовин та іншими фізіологічними змінами, що залучають фактично кожну систему органів. Так, змінюються концентрації стероїдних і адренокортикотропного гормонів у крові та ліпідів у плазмі, відбуваються гемодинамічні зміни, наприклад зміни об''єму плазми, маси еритроцитів і в''язкості крові, а також анатомічні зміни, як-от вип''ячування нижніх ребер. Через ці обмінні процеси, якщо вони накладаються на хронічні захворювання, що передують вагітності, стан здоров''я жінки може погіршуватися чи поліпшуватися або ж ніяк не змінюватися. У позірно здорових жінок зміни обміну речовин під час вагітності можуть розкривати уразливість до хронічних обмінних порушень. Наявні клінічні й епідеміологічні дані підтверджують гіпотезу, що загальні медичні ускладнення вагітності, зокрема цукровий діабет вагітних (ЦДВ), спричинена вагітністю гіпертензія та пов''язані з вагітністю розлади щитоподібної залози, можуть становити, принаймні для деяких жінок, основний ризик розвитку з віком відповідних хронічних захворювань.

У цій роботі ми пропонуємо не всебічний огляд ускладнень вагітності, а скоріше стислий опис окремих фізіологічних змін, що відбуваються при медично неускладнених вагітностях. Ми, таким чином, подаємо резюме клінічних і епідеміологічних характеристик окремих хронічних розладів, поширених серед жінок репродуктивного віку, клінічні прояви яких можуть як загострюватися, так і пом''якшуватись або ж спостерігатися як результат фізіологічних потреб вагітності. Обговорюватимуться окремі хронічні захворювання, наприклад розсіяний склероз (РС), системний червоний вовчак (СЧВ), дисфункції щитоподібної залози й астма. Розглядатимуться хронічні розлади, що виникають у позірно здорових жінок, і можливий зв''язок цих станів з наступними хронічними розладами обміну речовин.

II. Фізіологічні зміни за нормальної вагітності

Під час вагітності відбуваються певні зміни в імунологічному статусі, зокрема, зсув від домінування клітинного імунітету до посилення гуморального імунітету [1, 2]. Зміна від домінування типу 1, тобто прозапального (Т-хелперних клітин), до домінування типу 2, тобто протизапального (Т-хелперних клітин), відіграє важливу роль у материнській толерантності до плоду. Інверсія цієї зміни в останню половину третього триместру вагітності певною мірою ініціює пологи.

Хоча характер і напрям впливу зміненого імунологічного статусу під час вагітності все ще широко обговорюються, досягається дедалі більша узгодженість стосовно того, що пов''язані з вагітністю імунопригнічувальні цитокіни можна розглядати як фактори модифікації перебігу автоімунних розладів. Імунологічні зміни протягом вагітності можуть пояснити варіабельність перебігу автоімунних розладів у цей період.

Вагітність впливає на кожен аспект ліпідного обміну [3]. Холестерин материнської сироватки або плазми і концентрації тригліцеридів зростають (відповідно у 1,5 і 2–3 рази), в основному це відбувається в другому і третьому триместрах [4]. На додаток до абсолютних змін у рівні ліпідів плазми, зміни у складі ліпопротеїнових фракцій [4–6] також спостерігаються при неускладненій вагітності. Деякі ліпопротеїни, наприклад, високої (ЛВЩ) і низької (ЛНЩ) щільності протягом вагітності ще більше збагачуються тригліцеридами. У ліпопротеїні дуже низької щільності збільшується співвідношення холестерину і тригліцеридів, що може в 5 разів перевищувати таке у невагітних жінок [7, 8].

Чимало змін, що спостерігаються у ліпідному обміні під час вагітності, пов''язують зі змінами гормонального статусу, хоча небагато дослідників уважно вивчали вплив гормонів на ліпіди і обмін ліпопротеїнів протягом вагітності [9]. Концентрації естрогену і прогестерону зростають відповідно в 16 та 7 разів на 30-му тижні вагітності [10]. Загалом, дослідження, в яких вивчаються ефекти екзогенних гормонів, свідчать про те, що естрогени впливають на ліпіди та ліпопротеїни зовсім інакше, аніж прогестагени [11]. Вважається, що безперервне зростання рівня тригліцеридів у всіх ліпопротеїнових фракціях спричинює збільшення концентрацій естрогену [5, 7, 12]. Крім того, зростання рівня ЛВЩ і відповідних ліпопротеїнових часток у перші два триместри вагітності пов''язане з підвищенням рівня естрогену [13], тоді як зниження рівня ЛВЩ-холестерину, що відбувається після 24-го тижня вагітності, пов''язане зі збільшенням концентрації інсуліну [10]. Ця комбінація гормональних і вуглеводних метаболічних змін при неускладнених вагітностях спричинює стан діабету вагітності. Специфічним є те, що неускладнена вагітність характеризується прогресивною інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією і зниженням толерантності до глюкози у третьому триместрі.

Як підсумували Кнопп (Knopp) і колеги [5], явна фізіологічна гіперліпідемія вагітності є суттєвою з кількох причин. По-перше, вірогідно, що завдяки зростанню рівня тригліцеридів плазми збільшується здатність незамінних і замінних жирних кислот до плацентарної передачі плоду, що, по суті, є фізіологічною адаптацією, яка сприяє харчуванню плода та його розвитку. По-друге, зростання рівня холестерину забезпечує надлишок, необхідний для синтезу плацентарного прогестерону і передачі холестерину через плаценту плоду. По-третє, збільшення рівня тригліцеридів плазми може бути барометром загальної адаптації обміну речовин вагітної до посиленої передачі поживних речовин плоду. По-четверте, гіперліпідемія може підсилити гомеостаз ліпідів вагітної жінки до такого рівня, коли субклінічну або помірну гіперліпідемію можна виявити клінічно, аналогічно тому, як розпізнаний у жінок переддіабетичний стан може розвинутись у діабет вагітності [14, 15]. Нарешті, гіперліпідемія багатьма ознаками нагадує деякі синдроми розладу ліпідного балансу в невагітних, а саме: збільшені рівні тригліцеридів і ЛНЩ та знижений рівень ЛВЩ, що самі по собі можуть бути факторами ризику атеросклерозу.

Вагітність значною мірою погіршує енергетичний баланс жінки, особливо в третьому триместрі, що є періодом швидкого розвитку плода. Лептин, продукт ob-гена, виробляється насамперед жировою тканиною і бере участь у регулюванні енергетичного балансу, через центральні механізми впливаючи на засвоєння їжі і витрати енергії [16]. У жінок концентрація лептину в крові корелює з ожирінням [17, 18] і зменшується після схуднення [18, 19], голодування [19] або при обмеженні калорій [19]. Деякі дослідження, однак, свідчать, що протягом вагітності лептин виробляють не лише жирові клітини. У період вагітності концентрації лептину сироватки збільшуються до значень, що перевищують такі при ожирінні [20–22]. Дослідження in vivo та in vitro засвідчили, що плацента, важливий ендокринний орган, здатна синтезувати і виділяти лептин у кров матері та плода, що може сприяти пов''язаному з вагітністю збільшенню концентрації циркулюючого лептину. Вважається, що продукований плацентою лептин також є джерелом лептину, що виявляється в амніотичній рідині та в артеріальній і венозній крові пуповини [23]. Хоча процеси контролю синтезу і секреції лептину у кров матері і плода під час вагітності не зовсім зрозумілі, два незалежних повідомлення вказують на те, що плацента є важливим джерелом лептину під час вагітності у людей. Непрямі імунофлюоресцентні аналізи плацентарної тканини першого і третього триместру виявили сильне забарвлення хоріонних ворсинок у тесті на виявлення імунореактивного лептину у першому триместрі та синцитіотрофобластів — у третьому [20]. Ці дані узгоджуються з результатами, отриманими Сенарісом (Senaris) і колегами [23], які продемонстрували, що лептин синтезується в клітинах синцитіотрофобластів, отриманих із народжених плацент. Дослідження на тваринах також демонструють збільшення у 2,7 раза рівня маткового рецептора лептину mRNA з одночасним збільшенням у 1,8 раза концентрації лептину протягом вагітності [24]. Отже, вагітна матка, ймовірно, суттєво впливає на рівень лептину в материнській крові. Необхідно провести лонгітюдні дослідження, щоб надалі пояснити процеси, за допомогою яких лептин може відігравати роль у регулюванні накопичення і мобілізації материнського жиру, так само як і у розвитку плода.

Протягом 40 тижнів нормальної неускладненої вагітності спостерігають численні гемодинамічні зміни. Серед них збільшення об''єму плазми, що відбувається з часу запліднення приблизно до 32-го тижня, перевищуючи вихідний рівень у невагітної на 40–50 % [25]. Це відбувається незважаючи на збільшення маси еритроцитів, що на 20–35 % перевищує вихідний рівень. Значне підвищення обсягу плазми пояснює пов''язану з вагітністю анемію і зменшення в''язкості крові. Незначне зменшення систолічного кров''яного тиску і більш суттєве зниження діастолічного кров''яного тиску є вторинним щодо зниження опору судинної системи, що відбувається при неускладненій вагітності. Частота серцевих скорочень збільшується протягом вагітності на 10–20 % [26]. Серцевий викид зростає наприкінці першого триместру, на початку другого триместру перевищуючи вихідний майже на 40 %, і може збільшитися й далі під час пологів (залежно від знеболювання та анестезії) [27]. Вагітність також пов''язана з помітним підвищенням концентрації фібриногену і факторів коагуляції крові [28].

Зміни ниркової гемодинаміки під час вагітності полягають, зокрема, у підвищенні рівня гломерулярної фільтрації і ниркового плазмотоку. Отже, кліренс креатиніну збільшується, а рівні креатиніну сироватки й азоту сечі зменшуються. При неускладнених вагітностях також спостерігаються зміни функції ниркових канальців та розширення системи збірних трубочок [28].

Більшість відомостей про обмін гомоцистеїну можна знайти в праці Стігерса-Теуніссена (Steegers-Theunissen) і колег [29–31] та інших учених [32], які досліджували співвідношення між зменшенням рівнів фолату та інших вітамінів групи В у крові матері у зв''язку з патогенезом дефектів нервової трубки плода. Концентрація гомоцистеїну під час вагітності зменшується приблизно на 50 % порівняно з концентрацією, виміряною в невагітному стані [32]. Вважається, що суттєве збільшення рівня стероїдних гормонів протягом вагітності пояснює зменшення концентрації гомоцистеїну в периферичній крові [33]. Це підтверджується спостереженнями, що жінки в період після менопаузи порівняно з жінками перед менопаузою мають високі концентрації гомоцистеїну в крові [34, 35]. Засвоєння гомоцистеїну плодом із крові матері також розглядається як інший потенційний механізм, унаслідок якого його концентрація у вагітних жінок може зменшуватись [36].

Неускладнена вагітність спричиняє збільшення споживання кисню на 20 % і підвищення рівня обміну речовин на 15 % [37]. Це пов''язано зі значними анатомічними і фізіологічними змінами. Анатомічні зміни грудної клітки у вагітних жінок включають випинання нижніх ребер [27]; підреберний кут збільшується, оскільки збільшується поперечний діаметр грудної клітки (приблизно на 2 см), і діафрагма піднімається приблизно на 4 см, щоб компенсувати збільшення матки, особливо в третьому триместрі. Гормони плаценти можуть також стимулювати зміни в дихальній системі протягом вагітності, що спричиняє компенсаторний респіраторний алкалоз. Прогестерон, рівень якого досягає максимуму в третьому триместрі, може стимулювати дихальні центри мозку щодо посилення дихання. Залишковий хвилинний об''єм може збільшитися на 40–50 % порівняно з вихідним. Гіпервентиляція може зумовлювати зменшення парціального тиску артеріального діоксиду вуглецю, що спричинює респіраторний алкалоз, зменшення рівня бікарбонату і зміни в артеріальному рН.

У підсумку відзначимо, що вагітність пов''язана з суттєвими змінами функціонування органів і фізіологічних рівнів порівняно з невагітним станом. Розуміння характеру розвитку і детермінант цих змін (тобто варіацій в об''ємі і часовому періоді) полягає у визначенні того, наскільки ці зміни, що відрізняються у жінок з ускладненою з медичної точки зору і неускладненою вагітностями, можуть створювати значну специфіку, що дозволяє класифікувати клінічно гетерогенні медичні ускладнення вагітності (наприклад, гіпертензійні розлади, спричинені вагітністю), а відтак вести їх у клініці. На додаток зауважимо, що розподілення суми (тобто синдрому) на частини допомагає визначити як основні генетичні й негенетичні детермінанти концентрацій гомоцистеїну або тригліцеридів плазми, наприклад, сприяють варіаціям, що спостерігаються при неускладнених і ускладнених вагітностях. Нарешті, при фенотипічно неоднорідних розладах, пов''язаних з вагітністю, наприклад прееклампсії, їх класифікація відповідно до метаболічних порушень, узгоджена з клінічним діагнозом, може сприяти визначенню гомогенних сукупностей випадків. Це може підвищити цінність висновків етіологічних досліджень розладів і прискорити процеси віднайдення прийнятних та ефективних стратегій їх запобігання.

III. Автоімунні розлади і вагітність

Відносно поширені в жінок автоімунні розлади загалом діагностуються в дітородному віці. Захворювання є гетерогенними щодо свого клінічного спектра, наявності антитіл і типу тканини, яку залучено до патології. Широко розлади можна класифікувати на дві групи. Перша група включає мультисистемні розлади, такі як розсіяний склероз і системний червоний вовчак. Друга група охоплює розлади з ураженням певної тканини, включаючи автоімунні захворювання щитоподібної залози, наприклад хворобу Грейвса, хворобу Хашімото, післяпологовий тиреоїдит і автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру.

Дослідження автоімунної хвороби в контексті вагітності зумовило важливість розуміння характеру процесу хвороби і відповідності автоантитіл у крові патологічним ефектам, що спостерігаються під час вагітності й поза нею [38]. Нижче ми стисло підсумуємо те, що нам відомо про вплив вагітності на клінічний перебіг окремих розладів, а також те, як ці розлади впливають на здоров''я жінки під час її вагітності. Крім того, по можливості, ми опишемо те, що хоч трохи відомо про фактори ризику або пускові механізми, що сприяють погіршенню або поліпшенню перебігу цих окремих розладів.

А. Розсіяний склероз

На розсіяний склероз — органо­специфічну автоімунну хворобу центральної нервової системи — хворіє приблизно 300 000 американців. Цей розлад діагностують принаймні вдвічі частіше серед жінок репродуктивного віку порівняно з чоловіками того самого віку. Клінічні характеристики розсіяного склерозу відбивають множинність ушкоджень. Перебіг хвороби може бути підгострим, з рецидивами після ремісії, або хронічним і прогресуючим. Патофізіологічно розсіяний склероз характеризується різноманітною комбінацією запалення, демієлінізацією і ушкодженням аксонів у центральній нервовій системі [39].

Результати кількох невеликих досліджень підтверджують, що погіршення стану зменшується під час вагітності і посилюється в післяпологовий період [40–42]. У європейському багатоцентровому проспективному дослідженні вагітності при розсіяному склерозі було досліджено 254 жінок з РС під час 269 вагітностей із порівнянням перебігу РС у цих жінок із перебігом хвороби протягом року перед заплідненням. Результати дослідження показали, що жінки мали зменшення частоти рецидивів протягом третього триместру на 70 % і таке саме (70 %) збільшення частоти загострень протягом перших трьох місяців після пологів [43]. Це спостереження підтвердили результати деяких інших досліджень [40–42, 44].

Імунологічні зміни під час вагітності можуть пояснити нестабільність перебігу автоімунних розладів у вагітних жінок із розсіяним склерозом. Перехід від ремісії до рецидиву може бути опосередкований змінами балансу прозапальних і протизапальних цитокінів. Наприклад, протизапальні цитокіни, такі як інтерлейкін-10, відомі тим, що зменшують вироблення інших передзапальних цитокінів, наприклад пухлиннонекротизуючого фактора альфа, здатні спричинювати пригнічення імунітету, що може пояснити толерантність вагітної до плода і спонтанну ремісію розсіяного склерозу в жінок у третьому триместрі вагітності. Інверсія балансу цитокінів, що відбувається під час пологів, може пояснити післяпологове загострення РС та інші автоімунні Т-клітинні розлади, наприклад ревматоїдний артрит [45]. Відповідно до цієї тези можна стверджувати, що автоімунні розлади, пов''язані з бета-клітинами, наприклад системний червоний вовчак, матимуть тенденцію до погіршення під час вагітності.

Б. Системний червоний вовчак

Системний червоний вовчак характеризується широким спектром імунної патології, пов''язаної з дефектами компонентів регулювання імунної реакції, що викликало особливу увагу імунологів, які займаються проблемою репродуктивного здоров''я [28, 46]. Основними патологічними особливостями хвороби є наявність автоантитіл, що безпосередньо і опосередковано (через формування імунних комплексів) викликають запальні процеси і ушкодження тканини, що спричинює клінічні прояви хвороби. Клінічними проявами є артрит, спленомегалія, тромбоцитопенія, нефрит і ушкодження шкіри.

Інші автоімунні бета-клітинні розлади здатні посилювати спектр клінічних проявів СЧВ у післяпологовому періоді й меншою мірою — в першій половині вагітності [38]. Однак такої закономірності не виявлено в усіх популяційних дослідженнях. Наприклад, Перті (Perti) і колеги не виявили жодної специфічності появи вовчакових ушкоджень під час вагітності [47]. Активність процесу хвороби під час запліднення передбачає її значну активність протягом вагітності: чим активніша хвороба під час запліднення, тим імовірніше її посилення протягом вагітності [48]. У пацієнток із вовчаковим нефритом спостерігається тенденція до посилення проявів хвороби під час вагітності, хоча неясно, є це безпосереднім результатом вагітності чи неминучим наслідком перебігу захворювання [28].

Вовчакові ушкодження, що визначають як зміну до 1,0 за Глобальною лікарською оцінкою, яка використовує візуальну аналогову шкалу від 0 до 3 [49], — поширене явище під час вагітності [49–51], що найчастіше зустрічається у вагітних афро-американських жінок [49]. Перті і колеги у своєму наступному дослідженні жінок із системним червоним вовчаком повідомили, що понад 60 % осіб під час вагітності мали ушкодження [47]. Дослідники також відзначили відмінності у розподілі вовчакових ушкоджень у системах органів; наприклад, ушкодження скелетно-м''язової системи менш поширене під час вагітності [45], тоді як ушкодження ниркової та гематологічної систем під час вагітності посилюється.

Вагітні жінки із СЧВ мають підвищений ризик передчасних пологів і народження мертвої дитини [28, 47]. Помічено, що частота викиднів сягає 50 % у пацієнток з активним вовчаковим нефритом [28]. Жінки з таким розладом мають у 2–7 разів більший ризик розвитку гіпертензії, спричиненої вагітністю (включаючи прееклампсію), інфекцій сечового тракту, цукрового діабету і гіперглікемії [47] порівняно з особами з контрольної групи. Результати дослідження когорти, проведеного Університетом Джонса Гопкінса, підтвердили, що 7 % вагітних жінок із СЧВ мали тяжкі клінічні ускладнення, наприклад розриви матки, двостороннє відшарування сітківки ока (під час пологів), тяжку ретинопатію, інсульт, гемоліз, цитоліз гепатоцитів і тромбоцитопенію (HELLP-синдром) та тромбоз глибоких вен [47].

В. Автоімунне захворювання щитоподібної залози

Диль (Diehl) [52] з''ясував, що дисфункція щитоподібної залози є другим із найпоширеніших ендокринних розладів (після діабету) у жінок дітородного віку. Автоімунні хвороби щитоподібної залози включають дві широкі категорії — хворобу Грейвса і автоімунний тиреоїдит (хвороба Хашімото). Разом ці два варіанти формують безперервний спектр імунопатологічних процесів [38]. Як й інші автоімунні розлади, хворобу щитоподібної залози частіше діагностують у жінок, ніж у чоловіків, і найчастіше у дітородному віці. Фізіологічні зміни та зміни обміну речовин, вторинні щодо вагітності, стимулюють як ремісію, так і погіршення деяких розладів щитоподібної залози. Більшість змін у фізіології щитоподібної залози, пов''язаних з вагітністю, стимулюються збільшенням естрогенів під час вагітності [53]. Гіперестрогенемія може спричинити збільшений синтез і постачання зв''язаного з тироксином глобуліну (тироксинзв''язуючий глобулін — ТЗГ). Збільшення ТЗГ згодом може спричинити зменшення зворотного захоплювання в нирках трийодтироніну (Т3) і збільшення концентрацій тироксину (Т4) та трийодтироніну сироватки [53].

1. Гіпертиреоз/хвороба Грейвса

Тиреотоксикоз, що спостерігається в одному випадку на 2000 вагітностей і спричинений, у першу чергу, хворобою Грейвса, — специфічний автоімунний процес, пов''язаний з активністю антитіла, що стимулює щитоподібну залозу. Вважається, що вагітність впливає на характер розвитку хвороби Грейвса. Наприклад, помічено, що захворювання має тенденцію виявлятися протягом року після пологів [54]. Дані стосовно того, що вагітні жінки з неактивною формою хвороби Грейвса можуть мати тимчасове підвищення вільного Т4 наприкінці першого триместру [53], підтверджують, що уражену щитоподібну залозу стимулює людський хоріонічний гонадотропін (ЛХГ). За результатами спостереження, жінки з трофобластичною хворобою, зі станом, що характеризується високими концентраціями ЛХГ у плазмі, мають збільшений ризик розвитку хвороби Грейвса [52]. Цю тезу також підтверджує спостереження, що невтримна блювота при вагітності пов''язана з тяжким гіпертиреозом при вагітності [55]. Зокрема, невтримна блювота при вагітності — це окремий, пов''язаний із вагітністю, розлад, який звичайно зникає протягом другої половини першого триместру вагітності, коли концентрація ЛХГ у сироватці починає зменшуватися.

Жінки з гіпертиреозом, які в період вагітності лишаються без лікування або лікуються недостатньо, мають збільшений ризик прееклампсії, серцевої недостатності і вад розвитку плода [56, 57]. Хоча клінічний перебіг хвороби Грейвса, ймовірно, змінюється протягом вагітності, дослідники звертають увагу на те, що під час вагітності цей стан можна контролювати [58].

2. Тиреотоксичний криз

Нелікований або недостатньо лікований тиреотоксикоз під час вагітності може спричинити серйозне ускладнення, що називають тиреотоксичним кризом. Стан є небезпечним для життя і характеризується психічними розладами, гіпертермією, діареєю і серцевою недостатністю [52, 56, 59]. Хоча криз може статися в період перед, під час або після пологів, найчастіше він пов''язаний з такими преципітуючими факторами, як інфекція, пологи або кесарів розтин [52]. Нелікований під час вагітності гіпертиреоз пов''язаний з десятикратним збільшенням ризику виникнення кризу щитоподібної залози з серцевою недостатністю [56].

3. Післяпологовий тиреоїдит

Післяпологовий період характеризується посиленням стимуляції щитоподібної залози [60]. Хоча причина такої сильної стимуляції щитоподібної залози невідома, вважається, що відновлення імунної системи жінки протягом післяпологового періоду може бути сприятливим фактором. Післяпологовий тиреоїдит спостерігається приблизно у 10 % вагітних жінок [38]. Наявність HLA-DR4-антигену, а також автоімунного захворювання щитоподібної залози в родичів жінки чи в неї в анамнезі, як відомо, є фактором ризику. Крім того, жінки, в яких розвивається післяпологовий тиреоїдит, мають вищі титри антитиреоїдних антитіл, ніж особи з контрольної еутиреоїдної групи [52]. Існує підтвердження, що післяпологовий тиреоїдит може бути провісником хвороби Грейвса [38].

4. Гіпотиреоз/хвороба Хашімото

Диль [52] з''ясував, що гіпотиреоз під час вагітності (подібно до гіпертиреозу) пов''язаний з автоімунною хворобою щитоподібної залози. Однак у випадку гіпотиреозу автоімунний процес руйнує залозу замість того, щоб її стимулювати [52]. Хвороба Хашімото, найпоширеніша причина гіпотиреозу, спостерігається в одному випадку на 3000 вагітностей. Явний гіпотиреоз рідко спостерігається як ускладнення вагітності, оскільки він пов''язаний зі зменшеною плідністю і безпліддям [53]. У жінок із гіпотиреозом, які завагітнили, вагітність пов''язана з високою частотою відшарування плаценти, прееклампсїї і серцевої недостатності [53]. Частота розладу збільшується втричі у жінок з діабетом типу 1 [61].

Краще розуміння біологічних механізмів, що є основою пов''язаних із вагітністю посиленням і послабленням автоімунної активності, може сприяти розвитку нових терапевтичних стратегій щодо контролю над цими розладами під час вагітності й у післяпологовому періоді, коли хвороба матері може вплинути на її здатність приділяти відповідну увагу новонародженій дитині і доглядати за нею.

IV. Інші розлади під час вагітності

А. Астма

Майже 20 % жінок репродуктивного віку страждають від певних форм алергійного розладу, що впливає на функцію легенів [27, 62]. Починаючи з 1980-х років захворюваність на астму і смертність від неї зросла більше як на 40 %. Коротко кажучи, астма є гетерогенним хронічним захворюванням легенів. Розлад характеризується повторними нападами утруднення дихання і задишки, що завершуються перешкодами у доступі повітряного потоку, і є найпоширенішою респіраторною кризою, яка відбувається під час вагітності. Дослідники повідомили, що 4 % усіх вагітностей ускладнено астматичною кризою [63, 64]. Дихальні шляхи у хворих з астмою є надмірно чутливими до таких стимулів, як алергени, вірусні інфекції, повітряні забруднення і холодне повітря. Надмірна чутливість проявляється у спазмі бронхів, набряку слизової оболонки і закупорці слизом, що спричинює накопичення повітря і розширення легенів [27]. Причина астми невідома, хоча сюди залучено певні патофізіологічні механізми.

Вагітність впливає на перебіг астми по-різному. Помічено, що під час вагітності перебіг астми покращується, погіршується або залишається незмінним [62]. За результатами огляду понад 1000 вагітних жінок з астмою у 9 дослідженнях виявлено погіршення стану в 22 % осіб, поліпшення — у 29 % і не виявлено жодних змін у решти 49 % [65]. Досвід попередніх вагітностей у хворих на астму жінок може бути почасти прогнозуючим щодо наступних вагітностей. Шатц (Schatz) і колеги відзначили, що приблизно у 60 % жінок клінічний перебіг астми є подібним у наступних вагітностях [66]. Є певне підтвердження зв''язку між тяжкістю хвороби до вагітності й імовірністю погіршення стану під час вагітності. Вчені Дж. Глюк (J. Gluck) і П. Глюк (P. Gluck) відзначили, що жінки з тяжкою астмою до запліднення ймовірніше матимуть погіршення стану під час вагітності порівняно з жінками з такою хворобою помірної тяжкості [65]. Цей висновок підтвердили Вайт (White) і колеги [67]. Бікрофт (Beecroft) і колеги [68] відзначили, що на перебіг астми під час вагітності впливає стать плода. Жінки, що виношували дитину жіночої статі, ймовірніше матимуть від помірного до тяжкого погіршення порівняно з тими жінками, які виношують дитину чоловічої статі.

Методологічні проблеми, пов''я­зані з суб''єктивним характером виміру задишки і ясним усвідомленням жінки та її занепокоєнням щодо контролю хвороби під час вагітності, — на додаток до лікувальних препаратів, вторинних щодо занепокоєння стосовно можливої токсичної шкоди для плода, — важливі обмеження у багатьох із цих досліджень. Не визначено механізмів, що спричинюють зміни у перебігу хвороби під час вагітності. Пікові концентрації прогестерону плазми в третьому триместрі, що збігаються з поліпшенням перебігу астми в третьому триместрі, вказують на причину. Деякі дослідники [69–71], хоча й не всі [62], звертають увагу на те, що прееклампсія частіше виникає у вагітних жінок з астмою. Спостерігали, що жінки із тяжкою астмою і жінки, які під час вагітності не мали належного лікування, піддаються більшому ризику пологів шляхом кесарева розтину і післяпологової кровотечі.

Б. Цукровий діабет

Приблизно 4–6 % усіх вагітностей в Сполучених Штатах ускладнено цукровим діабетом. Значну кількість цих вагітностей (88 %) класифікують як гестаційний цукровий діабет (ГЦД), або діабет вагітності; решта 8 % і 4 %, відповідно, становлять випадки цукрового діабету типів 2 і 1 [72]. Заради мети цієї праці обмежимо наше обговорення досвідами жінок, які до вагітності вочевидь не мали цукрового діабету, але в яких хвороба розвинулася під час вагітності.

Вважається, що жінки, які страждають від гестаційного цукрового діабету, мають компромісну фізіологічну здатність пристосуватися до змін обміну речовин у останній період вагітності. Третій триместр характеризується глибокими обмінними стресами щодо гомеостазу ліпідів та глюкози внаслідок постачання поживних речовин плоду [5]. Зміни обміну речовин в організмі матері, що відбуваються у третьому триместрі, полягають у помітній інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, прогресуванні інтолерантності до глюкози [5] і гіперліпідемії (зокрема, гіпертригліцеридемії [4]). Зміни в ендокринній системі під час вагітності і фізіологічній адаптації до цих змін привели деяких дослідників до хибної думки, наче вагітність викриває схильність деяких жінок до розладів обміну глюкози [5]. Жінки з ГЦД в анамнезі мають більший ризик розвитку діабету типу 2 і порушення толерантності до глюкози пізніше в житті [14, 15]. Наприклад, О''Саллівен (O''Sullivan) і колеги повідомили, що приблизно у 50 % жінок, що перенесли ГЦД, протягом 25 років після ускладненої вагітності розвивається діабет типу 2 [15].

Ідентифіковано відносно небагато факторів ризику розвитку ГЦД [73–76]. Деякі з них, про які регулярно повідомляють, звичайні для діабету типу 2. Помічено, що жінки з високим індексом маси тіла перед вагітністю мають збільшений ризик розвитку ГЦД [74, 76]. Спостерігається прогресуюче збільшення ризику розвитку хвороби, якщо індекс маси тіла у період до вагітності становив 22 кг/м2 [74]. Індекс маси тіла 27,3 кг/м2 до вагітності, що відповідає 120 % ідеальної маси тіла, пов''язаний з удвічі більшим ризиком розвитку ГЦД порівняно з жінками з індексом маси тіла менше 20,0 кг/м2 [74]. Старший материнський вік, випадки цукрового діабету у родичів жінки і ГЦД під час минулих вагітностей — три добре визнані фактори ризику ГЦД [74, 76, 76а, 76b]. Помічено, що жінки за наявності випадків цукрового діабету в родичів матимуть у півтора-два рази більший ризик розвитку ГЦД порівняно з жінками без таких випадків [74, 76, 76b]. Паління цигарок не визнано певним фактором ризику ГЦД [74, 76]. Дані досліджень підтверджують, що ступінь будь-якого можливого зв''язку між палінням жінки під час вагітності і ГЦД може бути незначним [74]. Жінки азіатського та іспанського походження, а також корінні американки мають збільшений ризик розвитку хвороби порівняно з білими жінками неіспанського походження [74–76]. Деякі дослідники стверджують, що афро-американські жінки мають більший ризик ГЦД порівняно з білими жінками неіспанського походження [74, 75], однак інші дослідники цього не підтверджують [76].

Хоча роль генетичних факторів у сприйнятливості до ГЦД підтверджено спостереженнями збільшеного ризику розвитку діабету в найближчих родичів жінок із гестаційним діабетом [76b], гени, що відповідають за сприйнятливість до розладу, досі залишаються невідомими. Варіація в одному або більше генах-кандидатах, що або безпосередньо, або непрямо регулюють обмін вуглеводів, включаючи інсуліновий ген, перемінне число тандемних повторень, інсуліноподібний фактор росту II, рецептор інсуліну і гени передачі глюкози сприяють інтолерантності до глюкози при ГЦД [76с], хоча результати ранніх досліджень щодо цього виявилися суперечливими [76с–76е].

З огляду на силу і щільність зворотного зв''язку між розміром дитини при народженні і ризиком порушення толерантності до глюкози та діабетом типу 2 пізніше у житті [76f–76i] ми й інші дослідники [76k] висунули гіпотезу, що затримка внутрішньоматкового розвитку плода пов''язана зі збільшеним ризиком розвитку ГЦД. Дослідження, проведене з використанням свідоцтв про народження когорти жінок, народжених 1974 року в штаті Пенсильванія, дало можливість Планте (Plante) [76k] стверджувати, що білі жінки, які народилися недоношеними, мали відносний ризик ускладнення своєї вагітності ГЦД 4,3 (95% СІ 2,6–7,0) порівняно з жінками, які народилися доношеними. Результати триваючого дослідження жінок зі штату Вашингтон загалом збігаються з цими результатами [76l]. Наші результати і результати Планте [76k] сумісні з великою кількістю доказів, що документують важливість маси тіла дитини при народженні як детермінанти погіршення стану толерантності до глюкози і діабету у дорослому житті. Більше того, ці результати є ілюстрацією потенційних переваг, що надає розгляд медичних ускладнень вагітності жінки в широкому контексті жіночого здоров''я щодо загальної тривалості її життя, оскільки жінки, які вперше захворіли на діабет під час вагітності, є ймовірними кандидатами на розвиток діабету типу 2 пізніше у житті [15].

В. Прееклампсія

Гіпертензивні розлади, наприклад спричинена вагітністю гіпертензія (з протеїнурією та без неї) і спричинена вагітністю гіпертензія, що наклалася на хронічну гіпертензію, в Сполучених Штатах ускладнюють приблизно 12 % усіх вагітностей. Більшість жінок із гіпертензією під час вагітності мають прееклампсію (визначену як гіпертензія, діагностована після двадцяти тижнів вагітності з протеїнурією) — найпоширенішу хворобу під час вагітності [77, 78], а також основну причину материнської смертності і передчасних пологів у всьому світі [79].

Кардинальні особливості прееклампсії — це гіпертензія, протеїнурія і набряк. Якщо надалі ці вагітності ускладнюються приступами або комою, цей стан визначають загалом як еклампсію [80]. Високу гіпертензію без супутньої протеїнурії визначають загалом як гестаційну гіпертензію. Надалі поняття прееклампсії використовуватиметься для позначення протеїнуричної гіпертензії, спричиненої вагітністю. Спричинена вагітністю гіпертензія без протеїнурії визначається як гестаційна гіпертензія. Патологічні зміни, пов''язані з прееклампсією, включають погану адаптивність спіральних артерій плацентарного ложа [79], гіпертригліцеридемію [4, 81, 82], гіперхолестеринемію [4, 81, 82], надмірне перекисне окислення ліпідів [83], дисфункцію ендотеліальних клітин [84], підвищення реактивності симпатичної нервової системи [85], збільшення прозапальних цитокінів плазми [86–89], дисбаланс тромбоксану і простацикліну внаслідок звуження судин [90, 91], інтолерантність до глюкози або гіперінсулінемію [92], гиперурикемію [92], гіповолемію [93] і зменшення рівня ангіотензину II [93]. Гістологічні дослідження плацентарних артерій жінок з прееклампсією виявляють відкладення фібрину і комплементу та наявність макрофагів з пінистою цитоплазмою в атероматозних ушкодженнях, схожих на ті, що виявляються при нирковому алографічному відторгненні [79]. Провели кілька лонгітюдних досліджень, щоб: 1) визначити, чи є ці зміни причиною або наслідком прееклампсії; 2) визначити взаємозв''язки між цими явищами; і 3) визначити, наскільки ці явища пов''язані (якщо пов''язані) з особливостями поведінки вагітних, наприклад, зі звичками харчування. Майже нічого невідомо про зв''язок особливостей поведінки вагітної жінки з прееклампсією і вищезгаданими патофізіологічними особливостями.

Провели кілька клінічних і епідеміологічних досліджень, щоб ідентифікувати фактори ризику розвитку гіпертензії під час вагітності. Попередньо повідомлялося про деякі з цих факторів ризику, наприклад, відсутність дітей [80], першу вагітність [94], запліднення донорською спермою [95, 96], попередню прееклампсію вагітності [97], випадки прееклампсії в родині [98–100], належність до афро-американської популяції [97, 101, 102], молодий материнський вік (молодше 20 років) [103], старший материнський вік (понад 35 років) [80], високий індекс маси тіла [101, 104] і обмежений вплив антигенів сперми [105]. В одному з повідомлень стверджується, що споживання у великій кількості молока під час вагітності може бути пов''язане зі збільшеним ризиком прееклампсії, хоча ці дані ще потребують підтвердження [101].

Не всі епідеміологічні дослідження гіпертензії вагітності здатні відрізнити непротеїнуричну гіпертензію від протеїнуричної. Деякі, по суті, обмежені базами даних, доступних дослідникам. Наприклад, дані щодо діагнозу з історій хвороби та дані зі свідоцтв про народження рідко коли фіксують різні категорії гіпертензивних розладів [102, 106]. Результати деяких досліджень, які намагалися розрізнити прееклампсію і гестаційну гіпертензію, стверджують, що загалом сильніші зв''язки спостерігаються при прееклампсії [107–111]. Крім того, результати досліджень, що вивчали перинатальні проблеми у жінок із цими двома синдромами, вказують на те, що протеїнурія пов''язана зі збільшеним ризиком поганих наслідків для плода, наприклад збільшенням удвічі його смертності [112]. Однак подібне спостерігається тому, що включення в дослідження прееклампсії осіб з непротеїнуричною гіпертензією призводить до заниження результатів.

Деякі з вищезгаданих факторів ризику прееклампсії також передбачають імовірність розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) у невагітних осіб. Крім того, багато із захисних факторів щодо прееклампсії також захисні й щодо ІХС. Можливо, слід зазначити, що найбільшою мірою збігаються фактори ризику, які належать до поведінкових характеристик та особливостей обміну, що, як відомо, пов''язані з ліпідним і вуглеводним обміном.

Оприлюднено деякі результати досліджень генетичного контролю сприйнятливості до прееклампсії. Дані з Великобританії і Сполучених Штатів свідчать про те, що розлад має сімейну тенденцію, хоча генетична основа сприйнятливості досі неясна [113]. Результати досліджень пробандів з токсикозом (прееклампсією) і жінок, які мали нормальний кров''яний тиск під час вагітності, виявили, що 29 % пробандів самі народилися у матерів, які мали токсикоз вагітності, порівняно з 17 % осіб із контрольної групи [99]. Це спостереження пізніше підтвердили результати дослідження генеалогії жінок із еклампсією [113]. Чеслі (Chesly) і Купер (Cooper) [98] повідомили, що прееклампсія й еклампсія частіше спостерігаються у сестер і дочок жінок із прееклампсією порівняно з жінками із загальної сукупності населення. Є докази того, що прееклампсія також частіше зустрічається у дочок жінок із хворобою, ніж у невісток [114].

Ризик повторення прееклампсії дуже високий. Жінки з прееклампсією в анамнезі приблизно у 7 разів імовірніше матимуть ускладнену цим розладом наступну вагітність порівняно з жінками без пре­еклампсії в минулому [98, 100, 101]. Це свідчить про те, що є підгрупа жінок, які можуть бути схильними до розвитку цього дуже небезпечного ускладнення вагітності.

Нагромадження епідеміологічних і клінічних доказів свідчить на користь тези, що вагітність є метаболічним викликом для обміну речовин осіб, схильних до обмінних розладів. Наприклад, є такі повідомлення про випадки серйозних ліпідних змін у вагітних жінок, генетично схильних до гіперліпідемії. Ма (Ma) і колеги [115, 116] повідомили, що мутації людського гена ліпопротеїнової ліпази (ЛПЛ) пов''язані зі спричиненою вагітністю хіломікронемією і що цей стан може погіршуватися при наявності єдиного алеля аполіпопротеїну Е2. Активність Е2 стосовно зв''язування рецептора становить лише 2 % такої у алеля Е3 [117]. Це дослідження, хоч і зосереджене на вивченні винятково рідкого ускладнення вагітності, служить одним із яскравих прикладів потенційної важливості систематично оцінюваної індивідуальної генетичної схильності жінки до порушення ліпідного обміну в контексті вагітності [115, 116]. Насправді спостереження Ма і колег [115] підтвердили тезу про те, що пов''язана з вагітністю гіперліпідемія може настільки обтяжувати ліпідний гомеостаз, що субклінічна або помірна гіперліпідемія стає клінічно помітною [5, 7].

Наші власні дослідження пре­еклампсії включають пілотне вивчення взаємозв''язку між материнським фенотипом ApoE і ризиком розвитку прееклампсії [118]. П''ятдесят сім жінок із прееклампсією і 56 вагітних жінок із нормальним тиском, які народили доношених дітей, відібрали відповідно в групи дослідження випадків і контролю. Фенотипи ApoE визначалися методом ізоелектричного фокусування. Білі жінки принаймні з одним алелем Е2 мали у 12,9 раза більший ризик розвитку прееклампсії (95% СІ 3,2–51,8) порівняно з жінками з Е3/Е3 фенотипом. Ризик розвитку прееклампсії також позитивно пов''язаний з алелем Е4 (OR = 3,8; 95% CI 1,3–11,2). Зв''язки зберігалися після коректування за масою тіла жінки до вагітності, діабетом, віком і плідністю (OR = 11,0; 95% CI 1,5–82,5 і OR = 3,2; 95% CI 0,9–10,9 для Е2 і Е4 відповідно). Ці експериментальні дані надалі підтвердили, що АроЕ алелі, які встановлюють генетичні маркери ризику дисліпідемії у чоловіків і у невагітних жінок, можливо, також пов''язані з прееклампсією. Ці попередні результати підтвердили дослідження Нагі (Nagy) і колег [119], які повідомили, що частота АроЕ алеля Е2 статистично значно вища для випадків прееклампсії порівняно з вагітними жінками з конт­рольної групи (16,6 % проти 12,9 %, р < 0,001). Не спостерігалося жодної відмінності щодо частоти розподілу АроЕ алеля Е4 в жінок із груп дослідження і контролю. Останнім часом в літературі з''являються результати подібних досліджень взаємозв''язків між точкою мутацій в генах-кандидатах, специфічних щодо порушень обміну, і ризиком розвитку прееклампсії [120–122]. Наприклад, дослідники повідомили, що порушення у системі ренін-ангіотензину і, ймовірно, варіанти гена ангіотензиногену можуть бути важливими у патогенезі прееклампсії [122].

V. Історичний розвиток/тенденції і майбутній напрям

Починаючи з 1950-х років дитяча смертність суттєво знизилася головним чином завдяки загальному поліпшенню жіночого здоров''я і значному технічному прогресу в неонатології. Спостерігається прогрес і в діагностуванні та лікуванні медичних розладів, що ускладнюють вагітність. Однак порівняно мало відомо про екологічні і генетичні детермінанти багатьох фізіологічних змін, що відбуваються під час вагітності, а також про те, чи здатна маніпуляція з цими змінами (шляхом модифікації харчування і фізичної активності або шляхом застосування фармакологічної терапії) впливати на виникнення медичних ускладнень під час вагітності. Важливо звернути увагу на те, що висновки більшості існуючих даних обмежені невеликими розмірами вибірок, розбіжностями в оформленні протоколів клінічних досліджень (імовірно, як у випадку з ЦДВ) і браком об''єктивних способів оцінки складних гетерогенних результатів із перемінними клінічними проявами. Узагальнення результатів цих численних досліджень також обмежене, оскільки фактично в усій доступній літературі наведено результати досліджень жінок європейського походження і мешканців розвинених країн.

Яке значення вищезгадані обмеження мають для клініки та системи охорони здоров''я? Щоб відповісти на це запитання, ми маємо розглянути деякі важливі демографічні тенденції. По-перше, все більше жінок віддають перевагу тому, щоб відкладати народження дитини на потім. По-друге, удосконалення медичної репродуктивної технології спричинює стійке збільшення у пологових клініках кількості жінок із розладами обміну речовин. По-третє, перше покоління дітей, які мають інтенсивний неонатальний догляд, зокрема ті, які виживають після занадто передчасного народження, доживають до репродуктивного віку. Отже, ймовірно, що для таких жінок, якщо вони є плідними, це позначиться на результаті їхніх вагітностей. Як приклад наведемо красномовне свідчення того, що особи з малою масою тіла при народженні мають збільшений ризик розвитку широкого розмаїття хронічних розладів і несприятливих результатів вагітності [123–125]. Ці моменти, взяті разом, слугують усвідомленню нагальної потреби в грунтовному епідеміологічному дослідженні, що може забезпечити емпіричне підгрунтя адекватної оцінки ризику і протоколів клінічного ведення випадків.

Подяки

Цю роботу виконано частково за підтримки премій Національних інститутів здоров''я: HDRO 1-32562 і HDPO 1-34888.