Газета «Новости медицины и фармации» Нефрология (297) 2009 (тематический номер)

Многие заболевания, вызываемые бактериями, вирусами, паразитами, риккетсиями и грибами, ассоциируются с острыми и хроническими поражениями почек.

Среди постинфекционных гломерулонефритов (ГН) наиболее изучены так называемые острые постстрептококковые ГН (ОПСГН), развитие которых связывают с β-гемолитическим стрептококком группы А, штаммы 1, 3, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 и др. различной локализации (прежде всего в носоглотке и коже).

В связи с этим в данном обзоре основное внимание будет уделено проблеме ОПСГН.

Эпидемиология

ОПСГН развивается преимущественно в детском и юношеском возрасте (пик заболевания между 6 и 10 годами). Среди взрослых частота ОПСГН составляет около 15 %. Очевидно, истинная частота ОПСГН в 14–19 раз выше, так как в большинстве случаев заболевание протекает субклинически с изолированным мочевым синдромом при отсутствии жалоб, артериальной гипертензии (АГ), отеков и часто без макрогематурии. Кроме того, изменения в моче нередко носят кратковременный характер. В таких ситуациях реальная диагностика острого ГН возможна только при неоднократном качественном исследовании мочи, а окончательное уточнение диагноза обычно требует проведения прижизненного морфологического исследования почки (ПМИП). Сегодня в Европе и США отмечено повышение заболеваемости ОПСГН у взрослых. Причем повышенный риск развития ОПСГН наблюдается у больных сахарным диабетом и алкоголизмом.

ОПСГН может быть представлен как спорадическими случаями, так и эпидемическими вспышками при эпидемиях стрептококковой инфекции с доказанной нефритопатогенностью. При этом частота развития ОПСГН колеблется от 12 до 38 %. Очевидно, по указанным выше причинам также маловероятно установить истинную частоту случаев острого постинфекционного гломерулонефрита (ОПИГН).

Последние четыре десятилетия характеризуются существенным снижением заболеваемости ОПСГН в индустриально развитых странах. В то же время распространенность ОПСГН в развивающихся странах остается довольно высокой, о чем свидетельствуют приведенные нами ниже цифры. Определенное представление о распространенности ОПСГН в странах с различным социальным уровнем дает недавно опубликованный Caparetis et al. (2005) метаанализ 11 популяционных исследований: частота заболевания в развивающихся странах составила у детей и взрослых соответственно 24,3 и 2,0 случая на 100 тыс. человек/год против соответственно 6,0 и 0,3 случая на 100 тыс. человек/год в индустриально развитых странах. Исследователи B. Rodriquez-Itirbe и B. Musser в обзорной статье «The current state of poststreptococcal glomerulo-nephritis» (2008), посвященной современным проблемам ОПСГН, оценивают ежегодную частоту ОПСГН в 7 развивающихся странах существенно выше: 9,5–28,5 случая на 100 тыс. населения. Причем это касается тяжелых случаев заболевания, протекающих с различными клиническими проявлениями. Важно, что такие тяжелые клинические варианты ОПСГН составляют менее 1 % всех случаев ОПСГН. В последние два-три десятилетия в США и в Западной Европе отмечается увеличение удельного веса ОПИГН у взрослых.

Морфологическая картина ОПСГН

Широкое использование в клинической практике прижизненного морфологического исследования почек у больных ОПСГН существенно обогатило наши представления об особенностях гистологической картины в почках и процессах патоморфоза при этом заболевании.

Световая микроскопия. В течение заболевания морфологическая картина претерпевает изменения. На ранних стадиях ОПСГН в клубочковом аппарате наблюдается существенная гиперклеточность, обусловленная инфильтрацией нейтрофилами, моноцитами и эозинофилами, а также эндокапиллярной пролиферацией эндотелиальных и мезангиальных клеток. Все это сопровождается увеличением в размерах клубочков и нарушением проходимости их капилляров. Стенки капилляров тонкие, за исключением участков, где располагаются «башнеобразные» депозиты. Описанные изменения носят диффузный, глобальный характер. У части больных имеет место формирование полулуний обычно в небольшом проценте клубочков. Интенсивное развитие полулуний наблюдается редко.

Кроме гломерулярных поражений, выявляется инфильтрация интерстиция преимущественно мононуклеарными лейкоцитами и его отек, а также дистрофические изменения в эпителиальных клетках канальцев. В просвете канальцев и в просвете Боумена могут выявляться эритроциты. Кровеносные почечные сосуды обычно не изменены.

Описанные изменения обозначаются как эндокапиллярный диффузный пролиферативный ГН. Наличие при этом выраженной инфильтрации нейтрофилами служит основанием для добавления «экссудативный».

По мере разрешения заболевания, обычно наблюдаемого на протяжении нескольких недель, исчезает инфильтрация нейтрофилами и разрешается эндотелиальная гиперклеточность, восстанавливается проходимость капилляров, но в течение длительного времени может сохраняться умеренная мезангиальная гиперклеточность при полной клинической ремиссии.

Несмотря на довольно однотипные морфологические изменения, выявляемые при световой и электронной микроскопии у больных ОПСГН, результаты иммуноморфологического исследования почечной ткани довольно вариабельны, что послужило основанием для K. Sorger et al. выделить три его варианта, определяемых как подтипы с картиной «звездного неба» (starry sky), «мезангиальный» и «гирляндный» (garland) подтипы.

Картина «звездного неба» выявляется приблизительно у 30 % больных ОПСГН и характеризуется диффузным неравномерным отложением гранулярных депозитов иммуноглобулинов (преимущественно IgG и в меньшей мере IgM и IgA), а также третьей фракции комплемента (С3). В последующем по мере разрешения заболевания отмечается окрашивание в основном С2 относительно длительное время. Длительное сохранение окрашивания IgG свидетельствует о пролонгации и хронизации заболевания. При этом типе ОПСГН обычно протекает без тяжелых клинических проявлений и прогноз благоприятный.

«Мезангиальный» подтип, наблюдаемый у 45 % больных, характеризуется депозицией иммуноглобулинов (преимущественно IgG) и С3 в осевой части сосудистых долек. Клиническая картина и прогноз при этом варианте напоминают такие же, как и при подтипе «звездного неба».

«Гирляндный» подтип наблюдается в 25 % случаев. Его особенностью является наличие в периферических капиллярных петлях плотно прилежащих друг к другу отложений иммуноглобулинов G (и в меньшей мере IgM и IgA) и С3. При этом подтипе обычно развивается нефритический синдром.

Электронная микроскопия. Характерной особенностью ОПСГН является наличие субэпителиальных «куполо­образных» плотных депозитов («горбов»). Подобные образования не являются патогномоничными для ОПСГН; они выявляются у части больных с мезангиокапиллярным ГН и ГН при геморрагическом васкулите (геноховском ГН) (P. Nachman et al., 2007). Кроме того, наблюдаются маленькие субэндотелиальные и мезангиальные депозиты и увеличение мезангиального матрикса.

По мнению A. Cybulsky et al., при ОПСГН антигены и IgG антитела формируют преходящие субэндотелиальные депозиты, где они индуцируют воспалительный ответ, а затем распадаются и мигрируют кнаружи, преобразуюясь и аккумулируясь в качестве субэпителиальных «горбов».

Этиология ОПИГН

Согласно современным представлениям, в большинстве случаев ОПИГН развивается после стрептококковой инфекции (группа А β-гемолитического стрептококка, штаммы 1, 3, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 и др.) различной локализации, прежде всего в носоглотке и коже. Подтверждением этому служат результаты многочисленных клинических, серологических, бактериологических и морфологических исследований. В частности, сообщается об эпидемических вспышках ОПСГН при инфицировании кожи или носоглотки стрептококковой инфекцией. У многих больных ОПСГН в разгаре заболевания выявляются высокие титры антител (антистрептолизин-О, антистрептокиназа, антигиалуронидаза) к продуктам жизнедеятельности стрептококка.

Достаточно обоснованными представляются данные, свидетельствующие о роли стафилококковой, вирусной и микоплазменной инфекции в развитии ОПИГН. По мнению K. Sorger et al., вследствие однотипного ответа гломерулярных структур на различные антигены (Аг) при широком спектре инфекционных агентов может развиваться сходная морфологическая картина ОПИГН. Не связанные со стрептококковой инфекцией ОПИГН обычно протекают субклинически, проявляясь изолированным мочевым синдромом, хотя у части больных может развиваться классический вариант ОПСГН.

Патогенез ОПИГН

Несмотря на широкое разнообразие инфекционных агентов, способных вызывать ОПИГН, основные этапы поражения почечных структур довольно однотипны при его различных этиологических вариантах. К наиболее распространенным и интенсивно изучаемым ОПИГН относят ОПСГН.

Однако до настоящего времени остается неясной природа исходного (пускового) фактора, индуцирующего начало почечного поражения, что в немалой степени связано со сложностями в создании экспериментальных моделей ОПИГН (и, в частности, ОПСГН) у животных.

По мнению S. Holm, развитие ОПСГН может быть обусловлено или непосредственным токсическим эффектом на гломерулярные структуры стрептококкового протеина, или воздействием продуктов жизнедеятельности стрептококков. При этом развивается иммунокомплексное повреждение гломерулярного аппарата, что может осуществляться различными механизмами, включающими:
1) поступление Аг в гломерулы (встроенный Аг — planted Ag);
2) депозицию в гломерулярные структуры циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
3) изменение структуры нормального почечного Аг, становящегося аутоантигеном;
4) индуцирование аутоиммунного ответа неизмененными Аг, но близкими по структуре к протеинам стрептококка (феномен антигенной мимикрии).

Возможно, что несколько стрептококковых Аг участвуют в патогенезе ОПСГН.

Общепринята точка зрения, что исход­ным звеном в цепи патологических реакций, вызывающих развитие ОПИГН, является так называемые «нефритогенные агенты». На протяжении многих лет эта роль при ОПСГН отводилась М-протеину (особенно I, V, VI, XII, XIX типам). В последние годы активно обсуждаются в качестве «нефритогенных агентов» при ОПСГН такие Аг стрептококка, как GADPH (glyceraldehydes phosphate dehydrogenises), SpeB (streptococcal cationic proteinaze exotoxin B) и его предшественник — зимоген (zymogen). Представлены доказательства, что эти протеины имеют аффинность к компонентам гломерул, способны связываться с плазмином, индуцировать альтернативный путь активации комплемента. Антитела к GADPH и SpeB выявляются с ОПСГН как в острой фазе заболевания, так и на протяжении длительного времени после ремиссии. Для других вариантов ОПИГН (не связанных со стрептококковой инфекцией) характер «нефритогенных антигенов» остается неустановленным.

Формирование иммунных комплексов (ИК) in situ или их депонирование ведет к запуску серии биологических событий, опосредующих иммунное повреждение гломерулярных структур. При этом основные этапы включают: связывание ИК с плазмином или плазминогеном, активацию ранее латентных протеиназ и/или коллагеназ, взаимодействие ИК с протеинами экстрацеллюлярного матрикса — фибронектином и витронектином, прямое связывание SpeB с антигенами II класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеток с их последующей активацией (без участия антигенпредставляющих клеток), синтез Тн1 цитокинов и другие. Представлены доказательства патогенетической роли нефрит-ассоциированного рецептора плазмин-плазминового комплекса в развитии ОПСГН.

Важная, но недостаточно изученная роль в развитии ОПИГН отводится также особенностям индивидуальной чувствительности больного к инфекции (возможно, генетически детерминированным).

Клиническая картина ОПИГН

В последние 40–50 лет отмечается отчетливое увеличение удельного веса субклинических форм ОПИГН, которые часто не диагностируются, если не производится анализ мочи.

Клинические проявления ОПИГН отличаются существенной вариабельностью — от субклинических форм, протекающих с изолированным мочевым синдромом и диагностируемых только при лабораторном исследовании мочи, до классического варианта, когда в ряде случаев развивается олигоанурическая острая почечная недостаточность.

Субклинические варианты ОПИГН наблюдаются в 4–5 раз чаще, чем случаи с развернутой клинической картиной, а по данным Sagel et al. — в 19 раз чаще. Такие субклинические варианты ОПИГН ассоциированы с острыми инфекциями, вызванными бактериями, вирусами или паразитами. При этом отсутствуют какие-либо жалобы, артериальная гипертензия и отечный синдром не развиваются, функция почек остается сохранной (то есть уровни креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не претерпевают заметных изменений). Мочевой синдром характеризуется минимальной или реже умеренной протеинурией, микрогематурией и реже макрогематурией. В осадке мочи превалируют (> 80 %) измененные эритроциты и эритроцитарные цилиндры, также встречаются гиалиновые цилиндры.

Классический вариант ОПИГН (острый нефритический синдром). Частота ОПИГН, протекающего с развернутой клинической картиной, то есть с нефритическим синдромом (так называемый классический вариант ОПИГН), существенно снизилась в индустриальных странах в последние 3–4 десятилетия.

Стрептококковая инфекция (фарингеальной или кожной локализации) является наиболее частой, хорошо изученной причиной развития классического варианта — острого нефритического синдрома ОПИГН.

Между стрептококковым фарингитом или кожной стрептококковой инфекцией и началом ОПСГН наблюдается латентный период, составляющий в первом случае около 10 дней (с индивидуальными колебаниями от 7 до 21 дня) и более продолжительный во втором случае — от 14 до 21 дня и свыше.

Классический вариант ОПСГН характеризуется острым развитием нефритического синдрома, проявляющегося АГ, олигурией и отеками, протеинурией, гематурией и цилиндрурией. В ряде случаев развивается олигурическая острая почечная недостаточность.

Протеинурия (в большинстве случаев — минимальная или умеренная, реже — около 20 % больных — большая) носит неселективный характер. В моче обычно выявляются продукты деградации фибрина и фибринопептиды.

Часто наблюдается микрогематурия и приблизительно у 30 % больных гематурия достигает макроскопического уровня. При макрогематурии возможны дизурические явления, что иногда ошибочно трактуется как инфекция мочевой системы. В моче существенно преобладают (> 80 %) измененные (гломерулярные) эритроциты. Для осадка мочи характерно наличие эритроцитарных цилиндров, также могут быть представлены гиалиновые и зернистые цилиндры.

В начальной стадии заболевания наблюдаются олигурия и развитие отечного синдрома, выраженность которого довольно вариабельна — от периорбитальных отеков до анасарки. Персистенция олигурии или развитие анурии обычно ассоциируются с экстракапиллярной пролиферацией и интенсивным формированием полулуний (в более чем 50 % клубочков).

Развитие олигурии и отеков обусловлено снижением скорости клубочковой фильтрации и увеличением реабсорбции Na+ и H2O в канальцевом аппарате почек.

Артериальная гипертензия чаще легкая или умеренная и обычно не сопровождается развитием ретинопатии. Важную роль в развитии АГ играет увеличение сердечного выброса вследствие повышения внеклеточного (в частности, внутрисосудистого) объема жидкости.

В клинической картине у части больных (особенно пожилого возраста) доминируют проявления острой сердечной недостаточности, прежде всего кардиальная астма, обусловленная развитием застойных явлений в малом круге кровообращения. Основными причинами острой сердечной недостаточности являются быстро развивающиеся гиперволемия и АГ, обусловливающие перегрузку левого желудочка сердца объемом и давлением, приводящие в конечном итоге к существенному повышению как ударной, так и общей работы сердца, а следовательно, и энергозатрат. Важным фактором в развитии острой сердечной недостаточности при ОПИГН является острота развития вышеперечисленных патофизиологических механизмов, в связи с чем компенсаторные механизмы оказываются недостаточно эффективными.

Течение ОПИГН может осложняться развитием энцефалопатии, проявляющейся головной болью, сонливостью, спутанностью сознания, иногда судорогами.

В ряде случаев выявляются умеренная анемия и гипоальбуминемия, обусловленные развитием гиперволемии.

В острой стадии заболевания нередко отмечается умеренное снижение СКФ и небольшое повышение уровней мочевины и креатинина крови (у лиц старше 50–55 лет может наблюдаться более существенное ухудшение этих параметров). Почечный кровоток может оставаться нормальным или снижаться в меньшей мере, чем СКФ, в связи с чем фильтрационная фракция заметно уменьшается.

Снижение СКФ и гипоренинемический гипоальдостеронизм могут обусловливать развитие легкой или умеренной гиперкалиемии.

У больных ОПСГН в острой фазе выявляются антитела к стрептококковой инфекции (прежде всего фарингеальной локализации), включающие антистрептолизин-О, антистрептокиназу, антигиалуронидазу.

Динамическое изучение различных компонентов комплемента (С3) занимает важное место в диагностике ОПСГН и прогнозировании характера его течения. В острой фазе заболевания снижены уровни гемолитической комплементарной активности (СН-50 и С3), а также конечных компонентов комплемента (С5b-9). При благоприятном течении ГН через 7–8 недель эти показатели возвращаются к норме. Не получено доказательств существования связи между выраженностью депрессии С3 и тяжестью заболевания или его прогнозом. Вместе с тем персистенция (более 2 месяцев) низких уровней С3 требует исключения ренальной патологии, обусловленной сепсисом, инфекционным эндокардитом, системной красной волчанкой и др.

В большинстве случаев острого ГН в сыворотке крови выявляются ЦИК, криоглобулины и повышенные уровни фибриногена и фактора VIII, коррелирующие с тяжестью заболевания. В моче больных острым ГН определяются высокие уровни продуктов деградации фибрина/фибриногена.

Быстропрогрессирующий нефритический синдром. У небольшой части больных ОПИГН, клинически протекающим с нефритическим синдромом, последний быстро прогрессирует, что характеризуется персистенцией олигурии, протеинурии, АГ, прогрессирующим снижением СКФ и нарастанием уровней креатинина и мочевины крови. При этом морфологически выявляются экстракапиллярная пролиферация и интенсивное формирование полулуний. Ранняя диагностика обсуждаемого клинического варианта ОПИГН, базирующаяся на данных ПМИП, существенно улучшает прогноз при своевременном назначении агрессивной иммунодепрессивной терапии, включающей пульс-терапию глюкокортикоидами в комбинации с препаратами цитостатического действия (прежде всего циклофосфамид).

Лечение ОПИГН

Сегодня мы не располагаем убедительными доказательствами эффективности каких-либо вариантов патогенетической терапии у больных ОПИГН и, в частности, ОПСГН. Это объясняется трудностями диагностики острого ГН, нередко требующими проведения ПМИП, разнообразием факторов, влияющих на прогноз и течение ОПИГН, высокой частотой спонтанного выздоровления, а также отсутствием контролируемых рандомизированных исследований, посвященных оценке различных лечебных подходов, включающих применение глюкокортикоидов и/или препаратов цитостатического действия, и/или антикоагулянтов, и/или антитромбоцитарных препаратов, и/или плазмафереза. Вместе с тем назначение этих препаратов при классическом (нефритическом) варианте ОПИГН ассоциируется с высоким риском развития серьезных побочных эффектов.

Персистенция протеинурии, гематурии, олигурии, отеков и АГ у больных ОПИГН требует проведения ПМИП с целью уточнения диагноза, а также наличия экстракапиллярной пролиферации и интенсивного формирования полулуний. При наличии последних показано проведение терапии, аналогичной таковой при быстропрогрессирующем (полулунном) ГН.

Таким образом, лечение больных ОПИГН подразумевает прежде всего применение симптоматической терапии, особенности которой определяются клиническими проявлениями заболевания. Персистенция инфекции, обусловливающей развитие ОПИГН, требует проведения адекватной эрадикационной терапии.

Прогноз ОПИГН

Непосредственный прогноз при ОПИГН представляется благоприятным. Летальность в острой стадии заболевания не превышает 0,5–1,0 %.

Данные относительно отдаленного прогноза ОПИГН довольно противоречивы, что можно объяснить неоднозначностью этиологических факторов, различной локализацией инфекционных агентов (носоглотка, кожа и др.), особенностями развития заболевания (спорадические или эпидемические случаи), различиями в возрасте, расовой принадлежности, материально-бытовых условиях, сбалансированности питания

и географической зоны проживания обследованных лиц. Сложность обсуждаемой ситуации объясняется и тем, что окончательная верификация ОПИГН возможна лишь при проведении ПМИП с использованием световой, иммуно-флюоресцентной и электронной микроскопии.

Во многих сообщениях отмечено более мягкое течение и высокая частота самостоятельного полного выздоровления у больных с нестрептококковым ОПИГН. Однако недавно S. Nasr et al. (2008) показали неблагоприятное течение и прогноз у взрослых больных (средний возраст 56 ± 16 лет) ОПИГН, обусловленного стафилококковой (Staphylococcus aureus) инфекцией.

В ряде исследований показано, что исход ОПИГН лучше в эпидемических случаях. Между тем результаты других исследований не подтверждают эту точку зрения.

Обсуждается значимость клинико-морфологических проявлений ОПИГН для отдаленного прогноза. Классический вариант ОПИГН, протекающий с нефритическим синдромом, не ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В то же время к критериям неблагоприятного прогноза относят персистенцию олигурии, протеинурии, отеков, АГ и снижения СКФ. Не установлено связи между выраженностью протеинурии или гематурии с исходом ОПИГН.

Однозначно признается менее благоприятное течение ОПИГН при «гирляндном» морфологическом варианте ОПИГН, а также серьезный прогноз у больных с экстракапиллярной пролиферацией и интенсивным формированием полулуний.

Более неблагоприятный непосредственный и отдаленный прогноз у взрослых, особенно в возрасте старше 50–55 лет при наличии серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, эссенциальная гипертензия и др.), а также алкоголизма.

Важная роль в прогнозе отводится особенностям индивидуального иммунного ответа, что, очевидно, генетически детерминировано.

Профилактика ОПИГН

ОПИГН является одним из заболеваний, при котором высока значимость первичной профилактики. В экономически развитых странах отмечается заметное снижение уровня заболеваемости ОПИГН (прежде всего, ОПСГН), что связывают с существенным улучшением жилищно-бытовых условий населения, гигиены, сбалансированности питания, а также со своевременными и адекватными профилактическими и лечебными мероприятиями в отношении инфекций, особенно стрептококковых. В эксперименте и в клинике показано, что свое­временное лечение стрептококковой инфекции существенно снижает риск развития ОПСГН. Однако уже при развитии ОПСГН антибактериальная терапия не оказывает заметного влияния на течение и прогноз заболевания. Вместе с тем при наличии очага инфекции у больного ОПИГН показана адекватная антибактериальная терапия.