Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (299) 2009 (тематический номер)

На сегодняшний день сочетанная патология вызывает все больший интерес исследователей. Одним из наиболее приоритетных направлений в ангионеврологии является кардионеврология. Это новое интегративное направление в медицине, основной целью которого является исследование сердца при различных формах поражений головного мозга или исследование мозга при болезнях сердца и нарушениях центральной гемодинамики. Большая роль в кардионеврологии отводится нарушениям сердечного ритма, которые приводят к различным формам цереброваскулярных заболеваний [1, 2].

Еще с древнейших времен наличие у пациента нерегулярного пульса расценивалось как проявление болезни. Первое документированное наблюдение о нарушении ритма сердца человека принадлежит личному врачу китайского императора Хуанг Ти Ней Чинг Су Вену, жившему примерно за 2000 лет до нашей эры. В своем фундаментальном трактате «Внутренняя медицина» он писал: «Когда пульс больного нерегулярный, слабый, едва ощутимый, то импульс жизни человека угасает». Приоритет описания фибрилляции предсердий (ФП) принадлежит Уильяму Харвею, который в 1628 году наблюдал подобное нарушение ритма и решил дать ему вышеупомянутое название. Огромный прорыв в диагностике ФП произошел после открытия Уильямом Эйнтховеном в 1900 году электрокардиографии. Первая электрокардиографическая запись ФП у человека произведена в 1909 году, ее выполнили Ротбергер и Винтерберг [3]. С тех пор были сделаны существенные шаги в понимании патогенеза ФП и поиске оптимальных схем ведения пациентов, страдающих таким нарушением ритма сердца.

По частоте встречаемости ФП уступает только экстрасистолии. Распространенность ФП составляет 0,4–1,0 % в популяции и зависит от возраста. Треть пациентов, которые госпитализируются по поводу нарушения ритма сердца, имеют ФП.

Распространенность ФП увеличивается с возрастом. Так, у людей в возрасте 40–50 лет ФП встречается у 0,5 % населения, 50–60 лет — у 1,0 %, 60–70 лет — у 4,0 %, 70–80 лет — у 8,0 %, 90 лет и старше — у 14,0 %. Таким образом, распространенность ФП удваивается на каждое десятилетие после 55 лет. В связи со старением населения планеты эксперты ВОЗ предполагают в ближайшее десятилетие рост распространенности этой патологии [4, 5].

Сегодня доказано, что ФП является мощным фактором риска развития мозгового инсульта. В качестве отдельной проблемы при ФП выделяется ситуация с ишемическими инсультами, в основном как следствие тромбоэмболий (ТЭ). Степень риска развития мозгового инсульта при ФП определяется формой ФП, длительностью заболевания, а также наличием других факторов риска [6].

Частота ишемических инсультов у пациентов с неревматической ФП составляет в среднем 5 % в год, что в 2–7 раз больше, чем у пациентов без ФП. У пациентов с ревматизмом и ФП риск инсульта в 17 раз выше, чем у их сверстников, не страдающих этой патологией, и в 5 раз выше, чем у пациентов с неревматической ФП [7]. Уровень смертности больных ФП вдвое выше, чем у их сверстников с синусовым ритмом, и зависит от тяжести структурной патологии сердца. Известно, что вообще каждый шестой инсульт происходит у больного с ФП. Можно рассматривать несколько вариантов развития ишемического инсульта.

Из 16 % всех ишемических инсультов, обусловленных ФП, 10 % возникает вследствие ТЭ из ушка левого предсердия. Остальные 6 % обусловлены эрозией и/или отрывом атеросклеротических бляшек, расположенных в дуге аорты, сонных артериях, поражением мелких сосудов [8].

Кроме того, ФП является и фактором риска развития транзиторных ишемических атак (ТИА), которые в настоящее время рассматриваются как неотложные состояния. Транзиторные нарушения мозгового крово­обращения регистрируются у пациентов с неклапанной ФП с частотой 7 % в год [9].

В соответствии с рекомендациями, разработанными экспертами Американского и Европейского общества кардиологов, выделяют следующие формы ФП: пароксизмальная, персистирующая и перманентная. В зависимости от этиологии различают ФП ревматическую (клапанную) и неревматическую (неклапанную). ФП не доброкачественная аритмия, а состояние, которое ассоциируется со значительным риском осложнений и смертью.

Связь между фибрилляцией предсердий и риском развития тромбоэмболии и инсульта признана давно. Патогенез образования тромба (тромбогенез) при фибрилляции предсердий является многофакторным и связан не только со стазом крови в полости слабо сокращающегося левого предсердия. В действительности существует все больше данных в поддержку наличия протромботического состояния и повышенной свертываемости крови [10].

Более 150 лет назад Рудольф Вирхов предложил триаду факторов, необходимых для возникновения тромба, а именно — аномальные изменения стенки сосуда, кровотока и компонентов крови. Сегодня, в XXI веке, мы признаем триаду Вирхова как повреждение, дисфункцию эндотелия и эндокарда (и связанные с ними аномальные изменения); аномальный стаз крови; аномалии гемостаза, тромбоцитов и фибринолиза. Обширные аномальные изменения этих факторов четко выражены при фибрилляции предсердий. Таким образом, фибрилляция предсердий фактически может приводить к протромботическому состоянию и повышенной свертываемости крови, развивающейся в соответствии с триадой тромбогенеза Вирхова [11].

В дополнение к стазу вследствие недостаточности систолы предсердий наличие неклапанной фибрилляции предсердий, по-видимому, способствует развитию прогрессивной дилатации левого предсердия (ЛП) [12], таким образом усиливая потенциал стаза. При наличии митрального стеноза дилатация ЛП нарастает и приводит в дальнейшем к стазу и склонности к тромбозу. Вклад дилатации ЛП в тромбогенез (по крайней мере, при неклапанной ФП) свидетельствует, что размер предсердия с поправкой на площадь поверхности тела является независимым фактором риска возникновения инсульта [13].

Таким образом, при ФП активируются сложные тромбоэмболические механизмы, включающие в себя взаимодействие факторов, связанных с застоем крови в левом предсердии, ушке левого предсердия, эндотелиальной дисфункцией и общим повышением свертываемости.

Кроме того, при ФП обнаруживается достоверное возрастание числа эпизодов «немых» инфарктов мозга. Такие асимптомные «немые» инсульты часто приводят к развитию сосудистой деменции. У части больных с ФП развиваются хронические нарушения мозгового кровообращения — дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) [14–16]. Однако этот вопрос в литературе освещен недостаточно.

Проведенные нами исследования на базе ГУ «ИНПН АМН Украины» 138 больных с неклапанной формой ФП показали, что характерной особенностью клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии у больных с ФП является прогредиентное течение заболевания с быстрым формированием когнитивного дефицита и наличием частых пароксизмальных состояний в виде синкопальных, вестибулярных кризов и пароксизмов, вегетовисцеральных пароксизмов, эпилептиформных, синдрома Морганьи — Адамса — Стокса.

Характерной особенностью когнитивного дефицита у больных с ФП является более быстрый темп его формирования. В структуре эмоциональных нарушений вместе с чертами ипохондризации, астенизации, тревожности, раздражительности четко выявлены кардиофобические проявления (страх остановки сердца, страх наступления приступа и его исхода).

Особенностью морфофункциональных изменений у больных с ФП являются лакунарные инфаркты, часто «немые», которые локализуются преимущественно в базальных ганглиях, подкорковом белом веществе, а также явления лейкоареозиса. Также у этих больных отмечаются нарушения церебральной гемодинамики в виде гипоперфузии мозга, асимметрии кровотока и стенозирующих процессов магистральных артерий головы.

Проведенные биохимические исследования показали, что у больных с ФП достоверно повышается активность тромбоцитарного звена гемостаза — увеличивается индекс агрегации тромбоцитов, выявлена повышенная активность тромбоксансинтезирующей системы тромбоцитов, а также увеличивается концентрация эндоперекисных соединений в крови.

Проведенные исследования позволили выявить основные патогенетические механизмы развития ДЭ у больных с неклапанной формой ФП. Большую роль в развитии и прогрессировании ДЭ у больных с ФП играет гипоперфузия мозга, одной из основных причин которой является нарушение общей гемодинамики. Важно наличие стенозирующих процессов магистральных артерий головы и шеи, которые приводят к снижению показателей линейной скорости кровотока, а с другой стороны, наличие атеросклеротических бляшек, которые могут быть источником атеротромбоэмболии. Также одним из механизмов развития ДЭ является поражение интрацеребральных артерий за счет артериальной гипертензии, которая наблюдается у большинства больных с ФП. Большое значение имеет нарушение активности тромбоцитарного звена гемостаза в виде повышения индекса агрегации тромбоцитов, активности тромбоксансинтезирующей системы тромбоцитов и концентрации эндоперекисных соединений в крови.

В начале сентября 2006 года в Барселоне (Испания) состоялся Мировой кардиологический конгресс, совместно организованный Мировой федерацией сердца (World Heart Federation) и Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology). На нем обсуждался целый ряд согласительных документов, в том числе и новые совместные рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ФП [17].

В соответствии с новыми рекомендациями, независимо от того, имеем ли мы дело с постоянной или с пароксизмальной формой ФП, при наличии дополнительных факторов риска у всех пациентов показано проведение профилактики тромбоэмболий. К факторам высокого риска относят ранее перенесенный мозговой инсульт, ТИА или другие тромбоэмболические осложнения, митральный стеноз, а также наличие у пациента протеза клапана сердца. Наличие любого из этих факторов является показанием к назначению варфарина в дозе, которая определяется индивидуально в соответствии с показателем международного нормализационного отношения (МНО). Об эффективности терапии свидетельствует его значение в пределах 2,0–3,0, а целевым следует считать 2,5.

Факторами умеренного риска являются: возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка ниже 35 %, сахарный диабет. Варфарин следует назначать, если пациент имеет больше одного фактора умеренного риска. Если в наличии лишь один из факторов умеренного риска, целесообразно применять с целью профилактики тромбоэмболий аспирин в дозе 81–325 мг/сут или варфарин. В этом случае решение о назначении того или иного препарата принимается индивидуально, но следует помнить о том, что прием аспирина не требует проведения периодического лабораторного контроля, как в случае с варфарином. В нашей стране более реальным у данной категории пациентов представляется назначение аспирина.

Менее значимыми (или хуже проверенными) факторами риска ТЭ у пациентов с ФП являются: женский пол, возраст 65–74 года, наличие коронарного атеросклероза и тиреотоксикоза. Степень риска развития инсульта при наличии этих факторов не настолько высока, чтобы оправдать назначение варфарина, но достаточна для того, чтобы назначить больным постоянный прием аспирина. Прием аспирина также показан молодым пациентам с ФП без дополнительных факторов риска, поскольку ФП, особенно ее персистирующая и постоянная формы, сама по себе является значительным предиктором возникновения в будущем тромбоэмболических осложнений.

Важным направлением является вторичная профилактика инсульта.

Антитромботическая терапия [18]

Рекомендации

Пациентам, перенесшим инсульт, рекомендуется антитромботическая терапия.

Больные, которым не показана антикоагулянтная терапия, должны получать антитромбоцитарную терапию. Рекомендуется назначение комбинации аспирина и дипиридамола или клопидогреля. В качестве альтернативы возможно использование аспирина или трифлюзала.

Комбинация клопидогреля и аспирина не рекомендована для пациентов после недавно перенесенного инсульта, за исключением специальных показаний (например, нестабильная стенокардия, или не-Q-образующий инфаркт миокарда, или недавнее стентирование) с продолжительностью терапии до 9 месяцев.

Пациентам, перенесшим инсульт на фоне приема антитромбоцитарных препаратов, необходима повторная оценка патофизиологических механизмов и факторов риска инсульта.

Терапия пероральными антикоагулянтами (МНО 2,0–3,0) рекомендована больным после перенесенного ишемического инсульта, связанного с ФП. Прием пероральных антикоагулянтов не рекомендован больным с частыми падениями, низкой приверженностью к терапии, неконтролируемой эпилепсией, желудочно-кишечными кровотечениями. Пожилой возраст не является противопоказанием для терапии пероральными антикоагулянтами.

Пациенты с кардиоэмболическим инсультом, не связанным с ФП, должны получать пероральные антикоагулянты (МНО 2,0–3,0) при высоком риске повторного инсульта.

Антикоагулянтная терапия не рекомендована пациентам после не-кардиоэмболического инсульта, за исключением некоторых ситуаций, таких как атерома аорты, фузиформная аневризма основной артерии, диссекция артерий шеи или открытое овальное окно в сочетании с доказанным тромбозом глубоких вен голени или с аневризмой межпредсердной перегородки.

При наличии противопоказаний к терапии пероральными антикоагулянтами рекомендована терапия низкими дозами аспирина в сочетании с дипиридамолом.

Антитромбоцитарная терапия

Антитромбоцитарная терапия уменьшает частоту развития сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сосудистую смерть у пациентов, перенесших инсульт или ТИА (ОР — 0,78; 95% ДИ — 0,76–0,80).

Аспирин

Прием аспирина снижает риск сосудистых событий независимо от дозы (50–1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг/сут) увеличивают риск побочных эффектов. У больных с симптомным атеросклерозом интракраниальных артерий прием аспирина так же эффективен, как и терапия пероральными антикоагулянтами, и сопровождается меньшими осложнениями.

Клопидогрель

Клопидогрель незначительно более эффективен по сравнению с аспирином в профилактике сосудистых событий (ОР — 0,91; 95% ДИ — 0,84–0,97). Клопидогрель может быть более эффективен у пациентов с высоким сосудистым риском (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или диабетом).

Дипиридамол

Эффективность дипиридамола в снижении риска повторных инсультов близка к аспирину.

Трифлюзал

Эффективность трифлюзала в снижении риска повторных инсультов близка к аспирину, однако характерно меньшее количество побочных эффектов.

Комбинация дипиридамола и аспирина

Комбинация аспирина (38–300 мг/сут) и дипиридамола замедленного высвобождения (200 мг 2 раза в сутки) снижает риск сосудистой смерти, инсульта или инфаркта миокарда по сравнению с аспирином (ОР — 0,82; 95% ДИ — 0,74–0,91). Прием дипиридамола может вызывать головную боль, для снижения частоты которой рекомендуется постепенное увеличение дозы.

Комбинация клопидогреля и аспирина

Комбинация клопидогреля и аспирина не снижает риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти или частоты повторных госпитализаций по сравнению с приемом одного клопидогреля, однако приводит к увеличению частоты жизнеугрожающих и выраженных кровотечений. В исследовании CHARISMA было выявлено, что комбинация клопидогреля и аспирина не приводит к снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин по сравнению только с аспирином. У больных с острым коронарным синдромом в течение 12 месяцев или после коронарного стентирования комбинация клопидогреля и аспирина снижает риск новых сосудистых событий.

Пероральные антикоагулянты

Терапия пероральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию аспирином, однако приводит к большему количеству кровотечений. Пероральные антикоагулянты (МНО 2,0–3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной ФП (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо продолжать длительное время или как минимум в течение 3 месяцев после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого инфаркта миокарда. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После ТИА или малого инсульта терапия должна начинаться немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта, по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна СМА), антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с ФП и стабильной ИБС не следует комбинировать пероральные антикоагулянты с аспирином. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительнее у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии или диссекцией артерий шеи. В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH проводится сравнение комбинации клопидогреля и аспирина с пероральными антикоагулянтами во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением дуги аорты.

Тактика лечения больных ДЭ

Механизмы развития ДЭ у больных с ФП стали основой для разработки лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития мозгового инсульта и сосудистой деменции. Лечение больных ДЭ с ФП в первую очередь должно включать лечение нарушений сердечного ритма при помощи анти­-аритмической терапии. Для улучшения церебральной гемодинамики рекомендовано применение вазоактивных препаратов (оксибрал, сермион, инстенон и др.). С целью улучшения когнитивных функций и предотвращения развития сосудистой деменции необходимо применение препаратов вторичной нейропротекции (пирацетам, прамирацетам, церебролизин, препараты гинкго билобы, антихолинэстеразные препараты и др.). Также больным с ФП показано лечение неврологических симптомов и синдромов, которые превалируют в клинической картине заболевания.

Таким образом, как показывают анализ литературных источников, собственные данные, ФП является независимым фактором риска развития всех форм цереброваскулярных заболеваний: мозгового инсульта, транзиторных ишемических атак, хронических нарушений мозгового кровообращения.