Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (299) 2009 (тематический номер)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из самых частых причин смертности и заболеваемости в развитых странах Европы [33, 67]. Для многих пациентов первым клиническим проявлением атеросклероза становится церебральный инсульт, инфаркт миокарда или внезапная смерть. По данным Framingham Heart Study, в течение жизни риск развития симптомного заболевания сердечно-сосудистой системы составляет 52 % среди мужчин и 39 % среди женщин [65]. Более того, несмотря на увеличение объема знаний об эпидемиологии клинически значимого атеросклероза, число ССЗ остается очень большим и будет увеличиваться в течение последующих 20 лет [76]. Таким образом, профилактика сердечно-сосудистой (СС) патологии, а именно предупреждение или замедление клинической манифестации заболевания у индивидуумов асимптомных или высокого риска, остается основной целью современной превентивной и клинической медицины.

Абсолютное число ССЗ и их осложнений зависит от преобладания в популяции и клинической выраженности основных факторов риска СС патологии, которые вовлечены прямо или опосредовано в процесс развития и прогрессирования атеросклероза [13, 32, 70]. Своевременное выявление и оценка значимости факторов риска обеспечивают хорошую возможность выделить субъектов высокого риска ССЗ. Большинство факторов риска сосуществуют у одного индивидуума и совместно (кумулятивно) ответственны за развитие СС осложнений [73].

Не так давно была разработана концепция «суммарного сердечно-сосудистого риска» как оценка общей предрасположенности (склонности) субъектов выходить за границы среднего (чаще всего встречающегося) СС риска, основываясь на количестве и выраженности различных факторов риска [13, 32, 70]. Определение общего СС риска является решающим шагом в выявлении тех лиц, у кого профиль риска оправдывает превентивное лечение, включая тех субъектов, у которых выявляются только пограничные отклонения нескольких факторов риска. В частности, это позволяет удлинить стадию «предболезни», то есть период до клинической манифестации заболевания, у многих пациентов, которые не подлежат активной превентивной терапии согласно «традиционным» представлениям и менее всестороннему подходу к СС профилактике, основанной на выявлении и лечении только отклонившихся от нормы показателей — факторов риска.

Популяционные исследования показали, что основное бремя ССЗ на общество ассоциируется с пациентами низкого риска с относительно обычным набором факторов риска (таких как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия (АГ) и т.д.) [85]. Предполагается, что всесторонний подход к профилактике ССЗ должен основываться на количественном определении общего профиля риска развития ССЗ, рассчитанном на основании взаимодействия между модифицируемыми и немодифицируемыми факторами риска, независимо от понятий нормальности.

Шкалы риска являются перспективным направлением в прогнозировании вероятности развития и профилактике ССЗ. Большинство шкал были разработаны в соответствии с понятием о суммарном СС риске, что фактически представляет собой теоретическое рациональное основание для превентивного лечения. Одной из таких шкал, дающей приблизительную оценку риска ССЗ у лиц, у которых не выявлено коронарной болезни сердца, инсульта или иного атеросклеротического заболевания, являются номограммы риска Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) / Международного общества по гипертензии для 14 эпидемиологических субрегионов ВОЗ [103]. Номограммы для нашего субрегиона (EUR C) позволяют рассчитать 10-летний риск возникновения летального или не летального значительного сердечно-сосудистого эпизода (инфаркт миокарда или инсульт) в зависимости от пола, артериального давления (АД), факта курения, содержания общего холестерина (существует номограмма для случаев, когда определить уровень общего холестерина не представляется возможным) и наличия или отсутствия сахарного диабета (отдельные номограммы). Риск возникновения летальных и не летальных СС событий считается высоким, если согласно номограмме 10-летний риск ССЗ равен или больше 20 % [103].

Считается, что для европейской популяции большей точностью обладает шакала SCORE, которая дает возможность определить 10-летний риск возникновения фатальных сердечно-сосудистых событий, то есть вероятность умереть в ближайшие 10 лет от любого осложнения атеросклероза (ССЗ). Высоким считается риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет, если он составляет 5 % и более или превысит 5 % в возрасте 60 лет [24, 31].

Основными модифицируемыми факторами риска ССЗ являются курение, сахарный диабет, АГ и дислипидемия, но наибольшее значение, в частности для вероятности развития цереброваскулярной патологии, имеет повышенное АД [44].

В основе физиологического контроля уровня артериального давления (АД) лежит сложный механизм взаимодействия между сердцем, сосудами, почками, нервной и эндокринной системами, который регулируется генетическими, гуморальными и внешними факторами. Таким образом, артериальная гипертензия (АГ) — это патология, характеризующая длительным повышением АД больше общепринятого нормального (предположительно) уровня, обусловленная нарушением баланса этих регуляторных механизмов. Ряд гуморальных и эндокринных факторов оказывают наиболее значимое регулирующее влияние на АД, и, следовательно, различные нарушения их взаимодействия рассматриваются как потенциальные причины АГ [88]. К таким регуляторным системам в первую очередь относятся симпатический отдел автономной нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), которые играют ведущую роль в регуляции сосудистого тонуса. Кроме этих важных систем, ряд других гормонов и вазоактивных субстанций оказывают влияние на АД и могут вызывать АГ как посредством прямого влияния на сосудистую систему, так и опосредованно, например через изменение обмена натрия. В большинстве случаев эти гормоны взаимодействуют с РААС и симпатическим отделом автономной нервной системы. Так, АД может повышаться в результате увеличения активности вазоконстрикторной системы (повышение концентрации эндотелина, ангиотензина ІІ и др.) или уменьшения количества или биодоступности сосудорасширяющих факторов (оксида азота, простациклина и др.) [46, 86, 88].

Наиболее существенный вклад в формирование АД между аортой и венами вносит система микроциркуляции — мелкие артерии и артериолы (так называемые резистивные сосуды), которые в основном обусловливают общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот сегмент циркуляторной системы обычно включает все кровеносные сосуды диаметром до 150 μм. Капилляры имеют диаметр от 3 до 12 μм и обеспечивают только небольшой процент сопротивления кровотоку, их главной функцией является обеспечение обмена жидкостью и метаболитами между тканями и кровью [46].

Хронически повышенное АД провоцирует структурные изменения в сосудистой системе и органах-мишенях, которые способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, а следовательно, и сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта миокарда, церебрального инсульта и т.д. Доктор E.L. Schiffrin и его коллеги [79] пришли к заключению, что структура мелких артерий, которые поражаются еще до развития протеинурии или гипертрофии левого желудочка, является первоочередной мишенью при АГ. Структурные изменения в мелких артериях (сужение просвета и увеличение соотношения между толщиной стенки и диаметром сосуда в результате перестройки сосудистых гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда) лежат в основе повышения ОПСС на фоне АГ [46, 90]. Помимо изменения структуры и функции сосудистых гладкомышечных клеток важное место в патологическом ремоделировании мелких артерий у пациентов с АГ занимает перестройка внеклеточного матрикса. В процессе хронической вазоконстрикции некоторое количество клеток мигрирует, активируется секреция фибриллярных и нефибриллярных компонентов, что приводит к перестройке экстрацеллюлярного матрикса [42, 43, 90]. Перемещение коллагена и других белков обусловливает уплотнение и утолщение медии и реорганизацию компонентов сосудистой стенки вокруг просвета сосуда (гипертрофия и ремоделирование) [90]. Не так давно увеличение соотношения «толщина стенки/диаметр сосуда в мелких артериях» было предложено использовать как прогностический признак у пациентов с АГ [84].

В 1933 году доктор A.D. Ruedemann выявил, что у пациентов с АГ наблюдается ненормально малое количество мелких конъюнктивальных сосудов [88]. Подобные данные были получены многими исследователями, которые изучали состояние микроциркуляции в различных органах и тканях [12]. Доказательства, полученные как в результате экспериментов на животных, так и в ходе наблюдений за людьми с АГ, показали, что разрежение артериол и капилляров предшествует клиническим проявления АГ [12, 77, 98]. Причина и последствия микрососудистого разрежения при АГ до сих пор дискутируются. Разрежение микрососудов (уменьшение плотности сосудов в микрососудистой сети (другими словами, количество капилляров в единице объема вещества) может быть функциональным или структурным [63, 96]. Функциональное разрежение заключается в ненормально большей доле анатомически существующих, но не кровоснабжаемых микрососудов. Структурное разрежение капилляров представляет собой ситуацию, когда микрососуды просто анатомически отсутствуют. Это может быть связано либо с активной элиминацией (тромбоз, облитерация в результате липогиалиноза и т.п.) капилляров, либо с недостаточным их ростом в процессе развития микроциркуляторной сети [62].

Исследования на экспериментальных животных показали, что АГ вызывает разрежение микроциркуляторной сети во многих тканях, но в отличие от большинства других органов в головном мозге отсутствует резерв капилляров (т.е. какое-то определенное количество капилляров, потеря которых не отражается на перфузии ткани) и слабо развита система анастомозов между ними. Другими словами, утрата даже небольшого количества микрососудов отражается на перфузии головного мозга, особенно белого вещества [35, 96].

Таким образом, микрососудистое разрежение приводит к ряду последствий: во-первых, уменьшение плотности артериол обусловливает повышение сосудистого сопротивления [41], во-вторых, нарушается доставка к тканям кислорода и питательных веществ, что способствует повреждению органов-мишеней на фоне АГ [27].

В свою очередь, крупные артерии при АГ становятся более жесткими, что приводит к повышению пульсового давления. Увеличение артериальной жесткости и пульсового давления — предикторы кардиоваскулярных событий [60]. В зависимости от возраста и кардиоваскулярного риска увеличение жесткости аорты обусловлено рядом феноменов, включающих потерю волокон эластина, накопление коллагена, фиброз, воспаление, некроз мышечных волокон медии, кальцификацию и диффузию макромолекул в артериальную стенку [28, 56, 59].

Жесткость крупных артерий, в первую очередь аорты, обусловливает способность демпфировать (глушить) пульсовую волну, выбрасываемую из желудочков сердца, и трансформировать ее в пульсовое давление и ток крови в восходящей части аорты, а затем постоянное давление и кровоток в нисходящей ее части и далее до артериол. По мере старения, развития АГ и/или сахарного диабета (СД) крупные артерии становятся более жесткими и пульсовое давление (САД — ДАД) повышается на уровне центральных и периферических артерий [87].

Увеличение жесткости аорты предусматривает перестройку сосудистой стенки, а следовательно, сопровождается поражением в местах отхождения коронарных и/или каротидных артерий. Считается, что повышение аортальной жесткости увеличивает риск инсульта посредством нескольких механизмов, включающих повышение центрального пульсового АД, ремоделирование как экстра-, так и интракраниальных сосудов, увеличение толщины стенки каротидных сосудов, поражение белого вещества головного мозга, развитие стеноза и образование атеросклеротических бляшек [17, 87].

Повышение артериальной жесткости, вызывающей преждевременное возвращение отраженной волны в поздней систоле, сопровождается увеличением центрального пульсового давления и, соответственно, САД. Повышение САД приводит к увеличению нагрузки на левый желудочек, его гипертрофии и повышению потребности миокарда в кислороде. В свою очередь, повышение центрального пульсового давления и снижение ДАД могут напрямую вызывать субэндокардиальную ишемию [18, 74, 87, 89].

Как говорилось ранее, головной мозг и его сосуды чаще всего поражаются при АГ. В процессе развития и поддержания постоянно повышенного АД возникает церебральная ангиопатия как вторичное адаптационно-репаративное изменение на всех структурных и функциональных уровнях церебральной сосудистой системы. Так, АГ вызывает специфические адаптационные изменения в церебральной микроциркуляции, включающие повышение сопротивления сосудов головного мозга (что связано с сужением мелких артерий вследствие липогиалиноза или микроатеросклероза) и утрату физиологических механизмов ауторегуляции мозгового кровотока [3]. В результате внезапного длительного повышения АД до уровня, превышающего верхнюю границу ауторегуляции мозгового кровотока, возникает гипертензивная энцефалопатия. К менее выраженному хроническому повышению АД церебральная циркуляция адаптируется ценой изменений, которые предрасполагают к инсульту посредством артериальной окклюзии или разрыва сосуда. При этом повреждающим действием обладают различные варианты нарушения биоритма АД: неконтролируемая АГ, гипертонические кризы, высокая вариабельность АД в течение суток, ночная гипертензия или гипотензия, чрезмерное снижение АД, включая ятрогенное, высокое пульсовое АД. Основываясь на циркадном ритме АД, доктор К. Kario и его коллеги [50] показали, что нондипперы и определенно дипперы (extreme dippers) имеют достоверно больше «немых» церебральных очагов (учитывая лакуны и перивентрикулярные очаги) по сравнению с умеренными дипперами. Доктором I.B. Goldstein [40] было выдвинуто предположение, что у пациентов с очагами в белом веществе при пробуждении стандартное отклонение САД более выражено [92].

Патоморфологические исследования показали, что очаги в белом веществе, которые мы видим на МРТ у пациентов с АГ, ассоциируются с дегенеративными изменениями в артериолах и связаны с артериолосклерозом. В результате хронического снижения перфузионного давления у пациентов с АГ или, что может быть более вероятным, повторных преходящих эпизодов гипоперфузии в глубинных слоях белого вещества полушарий развиваются так называемые неполные инфаркты, характеризующиеся демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов, утратой аксонов, глиозом, но в отличие от ишемического инсульта не происходит формирование очага некроза. Кроме того, в зонах диффузного поражения белого вещества при патоморфологическом исследовании обнаруживаются множественные мелкие инфаркты и кисты, расширение периваскулярных пространств с развитием etat crible, периваскулярный отек, валлеровская дегенерация, ангиоэктазии и другие изменения [1, 6]. Преимущественное страдание глубинных отделов белого вещества при церебральной гипоперфузии объясняется особым характером его кровоснабжения, обеспечиваемого сосудами терминального типа, не имеющими коллатералей [5]. Это наводит на мысль, что артериолосклероз пенетрирующих сосудов является основным элементом патогенеза ишемических очагов в белом веществе головного мозга при АГ [78].

Поражение мелких пенетрирующих сосудов на фоне АГ, приводящее к диффузному поражению белого вещества, характеризуется не только их стенозом, но и, что не менее важно, их ареактивностью, в основе которой, вероятно, находится дисфункция эндотелия. Это приводит к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения, обеднению гемодинамического резерва и сужению «коридора» допустимых изменений перфузии. Из-за того, что в результате эндотелиальной дисфункции и последующего склероза мелкие сосуды утрачивают способность расширяться, становится невозможным перераспределение кровотока в пользу активно работающих отделов мозга, а это, в свою очередь, приводит к их функциональному истощению, инактивации, а затем — и к необратимому повреждению [5].

АГ приводит к смещению как нижней, так и верхней границ ауторегуляции в соответствии с более высоким АД, в результате чего гипертензивные пациенты становятся особенно уязвимыми к эпизодам гипотензии. Ремоделирование мелких церебральных кровеносных сосудов под влиянием хронически повышенного АД ослабляет ауторегуляцию, что в основном отражается на перфузии белого вещества головного мозга. В связи с этим была выдвинута теория, что колебания церебральной гемодинамики могут играть ключевую роль в развитии очагов в белом веществе головного мозга [77].

Со времени внедрения МРТ более чем 25 лет назад благодаря высоким разрешающим способностям тамографа повысился уровень доказанности того, что «асимптомные» гипертензивные изменения в головном мозге, преимущественно очаги в белом веществе, распространены у предположительно здоровых лиц среднего и пожилого возраста. Ниже обобщены возможные патофизиологические процессы, лежащие в основе раннего цереброваскулярного поражения, и их ассоциация с функциональными изменениями.

Основные патофизиологические цереброваскулярные изменения, ассоциирующиеся с АГ:
— механический стресс (повреждение эндотелия);
— эндотелиальная дисфункция (потеря способности к вазодилатации);
— повышенная сосудистая проницаемость;
— открытие ионных каналов;
— гипертрофия гладкомышечных клеток сосуда (сужение просвета сосуда);
— сокращение гладкомышечных клеток сосудов (повышение сосудистого сопротивления);
— синтез волокон коллагена (увеличение жесткости сосуда);
— транссудация компонентов плазмы в сосудистую стенку.

Раннее цереброваскулярное повреждение, ассоциирующееся с АГ:

Функциональные нарушения:
— уменьшение церебрального кровотока;
— повышение цереброваскулярного сопротивления;
— снижение центральной вазомоторной реактивности;
— начинающийся когнитивный дефицит.

Структурные нарушения:
— сосудистое ремоделирование;
— лакунарные инфаркты: мелкие глубокие инфаркты, вызванные окклюзирующим процессом в пенитрирующих артериолах;
— очаги в белом веществе: поражение перивентрикулярного белого вещества в результате заболевания мелких субкортикальных сосудов на фоне АГ.

Главной современной гипотезой относительно ассоциации между повышенным АД и ишемическими очагами в белом веществе головного мозга является длительная гипоперфузия на фоне липогиалиноза меди и утолщения стенки сосуда, сужения просвета мелких перфорирующих артерий и ­артериол, которые питают глубинные отделы белого вещества головного мозга [78]. Перфорирующие сосуды имеют относительно слабую систему анастомозов, что делает белое вещество уязвимым к церебральной ишемии. Основной причиной гипоперфузии является низкое АД, точнее эпизоды гипотензии у пациентов, страдающих АГ [78].

У лиц пожилого и старческого возраста достаточно часто встречается ортостатическая гипотензия — до 20 % в возрасте 65 лет и старше и до 30 % в возрасте 75 лет и старше. Причин для этого несколько: снижение чувствительности барорецепторов, дегидратация различного происхождения, более продолжительный период нахождения в горизонтальном положении, а также побочные эффекты проводимой по различным показаниям терапии. Быстрое вставание приводит к тому, что под действием силы тяжести до четверти объема крови (от 500 до 1000 мл) депонируется в сосудах брюшной полости и нижних конечностей. Снижение венозного возврата и уменьшение заполнения желудочков приводит к падению сердечного выброса и снижению АД. При этом у клинически здоровых людей систолическое АД может снижаться на 5–10 мм рт.ст., а диастолическое АД — увеличиваться на 5–10 мм рт.ст., частота сердечных сокращений может возрастать на 10–25 ударов в минуту. Ключевым признаком для диагностики ортостатической гипотензии служит связь клинических проявлений с вертикальным положением больного. Критериями ортостатической гипотензии являются снижение систолического АД на 20 мм рт.ст. или диастолического АД на 10 мм рт.ст. при вставании или подъеме головы на более чем 60 градусов в течение трех минут. Следует учитывать и то, что после вставания низкое АД может сохраняться довольно продолжительный промежуток времени — более 20 минут. Ряд факторов может влиять на выраженность ортостатической гипотензии — скорость, с которой осуществляется вставание, время суток (в утренние часы ортостатическая гипотензия выражена более значительно), высокая температура окружающей среды, употребление алкоголя, физические упражнения и др. Причиной ортостатической гипотензии могут быть ятрогенные воздействия (препараты леводопы, нитраты и др.), приводящие к нарушению симпатической вазоконстрикции. У больных сахарным диабетом, осложнившимся развитием автономной полиневропатии, назначение инсулина может приводить к уменьшению объема крови из-за повышения транскапиллярной потери альбуминов или из-за вазодилатирующего эффекта, что усиливает имеющуюся ортостатическую гипотензию [2].

Ряд сосудистых факторов риска больше других ассоциируются с очагами в белом веществе, и вероятно, что чем большее число факторов риска цереброваскулярной патологии присутствует у пациента, тем больше распространенность и тяжесть поражения белого вещества головного мозга. Доктора L. Pantoni и J.H. Garcia [78] в обзоре более чем 160 исследований, посвященных изучению очагов в белом веществе, показали, что СД и АГ ассоциируются с очагами в белом веществе головного мозга, в то время как связи с нарушением липидного спектра крови и курением выявлено не было. Было обнаружено, что очаги в белом веществе головного мозга связаны с анамнезом инсульта, лакунарных инфарктов, заболеваний сердца и фибрилляции предсердий [78].

Итак, пожилой возраст и АГ однозначно определяются как основные факторы риска возникновения очагов в белом веществе головного мозга [78]. Гипертоники имеют большее количество и общую площадь очагов в белом веществе по сравнению с нормотензивными лицами [64, 78]. Последние данные показали, что наличие очагов в белом веществе у пациентов с АГ должно рассматриваться как ранний «немой» маркер повреждения головного мозга.

Было выявлено, что у пациентов с леченой АГ и контролируемым АД выявляется меньше очагов в белом веществе головного мозга по сравнению с гипертониками, у которых АГ не лечилась либо лечение не позволяло контролировать АД [64].

Длительное существование АГ запускает в ткани головного мозга основные механизмы нейродегенеративного процесса: хроническое воспаление, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), аутоиммунизацию организма к собственным нейроспецифическим белкам с последующим вторичным аутоиммунным повреждением вещества мозга, митохондриальную дисфункцию, оксидантный стресс, дефицит трофических факторов и программированную клеточную смерть (апоптоз) [9]. Под влиянием протеолитических ферментов и других вредных веществ, которые проникают через поврежденную стенку сосуда — основной элемент ГЭБ, происходит поражение белого вещества головного мозга [78, 102]. Установлено, что при нарушениях микроциркуляции и ишемии ткани головного мозга микроглия начинает продуцировать широкий спектр токсичных для ткани мозга со­единений [11]. Есть мнение, что нейротоксическое влияние микроглиальных клеток осуществляется по трем основным механизмам: образование прямых нейротоксических факторов; продукция микроглиальных факторов, запускающих патобиохимические каскады, которые приводят к клеточной смерти; а также индукция местного воспалительного ответа [14].

Не следует забывать, что важными дополнительными факторами повреждения мозга на фоне АГ являются сердечная недостаточность, приводящая к ограничению притока крови к головному мозгу; изменение реологии и свертываемости крови (например, вследствие распространенной эндотелиальной дисфункции, полицитемии, тромбоцитоза, гиперфибриногенемии, гиперлипидемии и т.д.); нарушение венозного оттока при стенозе или окклюзии глубинных мозговых вен или правожелудочковой недостаточности; апноэ во сне, вызывающие гипоксемию, нарушения сердечного ритма; сахарный диабет; вторичные ликвородинамические нарушения.

На основании результатов крупномасштабных обсервационных (основанных на наблюдениях) исследований сложилось общее представление, что уровень АД линейно, положительно и непрерывно связан с риском инсульта [44]. Эта связь между АД и риском инсульта держится в широком диапазоне, начиная с уровня САД 115 мм рт.ст. и ДАД 70 мм рт.ст. [44]. Данные, полученные в ходе проспективного обсервационного исследования, показали, что уровень АД прямо и непрерывно связан с риском возникновения первого инсульта, а длительное снижение АД на 9/5 мм рт.ст. ассоциируется с уменьшением риска инсульта приблизительно на 1/3 с одинаковым прогностическим эффектом как у нормотоников (АД в диапазоне 130–139/85–89 мм рт.ст. — высокое нормальне АД согласно классификации ВОЗ 1999 г.), так и у пациентов с повышенным АД [22, 68].

Церебральный инсульт — одна из основных причин смерти и инвалидности в развитых странах мира. Практически 75 % всех инсультов развивается у людей в возрасте 65 лет и старше. Известно, что АГ увеличивает относительный риск инсульта в 6 раз [72]. Как систолическое, так и диастолическое АД у мужчин и женщин являются доказанными факторами риска развития ишемического и геморрагического инсульта.

Инсульт — это термин, который определяет клинический синдром, включающий фокальный инфаркт или кровоизлияние в головной мозг и/или субарахноидальное пространство. Головной мозг чрезвычайно уязвим перед повреждающим воздействием АГ [53]. АГ — основной фактор риска двух отдельных вариантов сосудистых катастроф: осложнение атеросклероза, включающее церебральный инфаркт, и осложнение собственно АГ вследствие поражения мелких сосудов головного мозга, включающее внутримозговое кровоизлияние, лакунарный инфаркт и очаги в белом веществе. В ряде случаев некоторые из таких проявлений, например лакунарные инфаркты и очаги в белом веществе головного мозга, могут быть «немыми» и обнаруживаться только при нейровизуализационном исследовании.

Патогенетические механизмы повышения риска развития инсульта на фоне АГ:
— эндотелиальная дисфункция с преобладанием сократительного тонуса и изменение автономных механизмов регуляции тонуса мозговых сосудов;
— формирование гипертензивной микроангиопатии (липогиалиноз мелких артерий);
— стимуляция процессов гипертрофии и ремоделирования в сосудах головного мозга;
— инициирование и усугубление атеросклеротического поражения артерий крупного и среднего калибра;
— дестабилизация атеросклеротических бляшек и возникновение эмболов;
— истончение сосудистой стенки вследствие дистрофических процессов при сохранной базальной мембране (формирование микроаневризм);
— нейродегенеративные процессы — хроническое воспаление, изменение проницаемости ГЭБ, аутоиммунизация организма, оксидантный стресс, дефицит трофических факторов и апоптоз.

АГ положительно связана как с ишемическим, так и геморрагическим инсультом, но ассоциация более сильная для событий геморрагического характера. Взаимосвязь между АД и риском инсульта остается практически неизменной после статистической поправки на уровень холестерина, курение, злоупотребление алкоголем или анамнез кардиологической патологии [44].

Подобная ассоциация наблюдается между АД и риском повторного инсульта, она выявлена в более мелких обсервационных и когортных исследованиях [44]. Данные, полученные в ходе работы United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK TIA) Collaborative Group, показали, что снижение на 10 мм рт.ст. САД приводит к уменьшению риска повторного инсульта на 28 % [86].

Систематический обзор данных, полученных в ходе 7 рандомизированных контролируемых исследований, охвативших в общей сложности 15 527 участников с ишемическим или геморрагическим инсультом, показал, что лечение гипотензивными препаратами ассоциируется с достоверным снижением риска инсульта и всех сосудистых событий, что зависит от степени достигнутого снижения АД. В обзоре 17 рандомизированных исследований по изучению эффективности антигипертензивного лечения доктор S. MacMahon [69] продемонстрировал, что достигнутое снижение САД на 10–12 мм рт.ст. и ДАД на 5–6 мм рт.ст. дает возможность уменьшить риск развития инсульта на 38 % с аналогичным снижением числа как фатальных, так и нефатальных событий [23, 82]. Поскольку пропорциональность эффекта от лечения была схожей у пациентов и высокого и низкого риска, абсолютный эффект лечения зависел от соотношения фонового риска инсульта в популяции. Наибольший потенциальный эффект был достигнут среди лиц с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе.

В ходе работы Lowering Treatment Trialists'' Collaboration [16] было показано, что, по данным плацебо-контро-лируемых исследований, блокаторы кальциевых каналов снижают риск инсульта на 39 % (95% ДИ 15–43), а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают инсульт на 30 % (95% ДИ 15–43) без достоверной разницы гипотензивного эффекта в этих группах. Более интенсивная терапия ассоциировалась с 20% уменьшением риска инсульта (95% ДИ 2–35) в сравнении с обычным снижением АД. Разница в достигнутом АД при двух гипотензивных стратегиях (обычная и интенсивная) составляла только 3 мм рт.ст. Более поздний метаанализ рандомизированных контролируемых исследований подтвердил приблизительно 30–40% уменьшение риска инсульта путем снижения АД [61]. Согласно рекомендациям International Society of Hypertension (ISH) [44], нет приоритетности при выборе препарата для снижения АД с целью профилактики инсульта ни для одного из пяти классов гипотензивных средств — диуретики, ББ, БКК, иАПФ, БРА, поскольку снижение АД является приоритетным per se.

Инсульты можно систематизировать на основании клинической картины, клинико-радиологической корреляции и в меньшей степени на основании нейровизуализационных находок. Короче говоря, учитывая топографическое положение инфаркта, инсульт может быть кортикальным (в зоне кровоснабжения передней, средней или задней мозговых артерий, наружные инфаркты в зонах смежного кровоснабжения) и субкортикальным (лакунарный, стриокапсулярный, в зоне кровоснабжения передней хороидальной артерии, в белом веществе ствола головного мозга и внутренний инфаркт в зонах смежного кровоснабжения) [61].

На фоне АГ чаще возникают субкортикальные инфаркты (лакуны). Лакунарный инфаркт — это подтип ишемического инсульта, который наиболее близко и прямо ассоциируется с АГ и по данным патоморфологических исследований связан с липогиалинозом в пенитрирующих артериях [37]. Следует помнить, что лакуны — это не только мелкие инфаркты, но изредка геморрагии, связанные с разрывом микроаневризм Чаркот — Боучарда (Charcot — Bouchard). При других подтипах инфарктов влияние АГ не такое прямое и обусловлено воздействием АД на процесс атерогенеза в крупных экстракраниальных или интракраниальных артериях.

Как отмечалось ранее, АГ известна как основной фактор риска развития макрососудистых церебральных осложнений, таких как инсульт, а следовательно, и сосудистой деменции [49]. Предполагается, что церебральные микрососудистые изменения, которые вызывает АГ, способствуют развитию сосудистого когнитивного дефицита [101]. Результаты перекрестных [20] и продольных [21, 30, 52, 57] исследований показали корреляционную связь между АД и когнитивными функциями у пожилых пациентов. Эти исследования продемонстрировали также связь между высоким САД (исследование Honolulu — Asia Aging Study) [57], высоким ДАД (исследование Uppsala Study) [52] и АГ (исследование National Heart, Lung, and Blood Institute Twin Study) [21] у лиц средних лет со снижением когнитивных функций в пожилом возрасте. К тому же существуют доказательства того, что лечение гипотензивными препаратами может предупреждать развитие когнитивного дефицита [34] и сосудистой деменции [38] посредством контроля АД [45].

Когнитивный дефицит и деменция представляют собой одну из принципиальных проблем, касающихся пожилой части населения. Старение ассоциируется с повышенной распространенностью дегенеративной и сосудистой деменции. Доля деменции среди людей в возрасте 65 лет и старше составляет около 8 % и среди тех, кому больше 80 лет, — 15–20 % [81]. Болезнь Альцгеймера (БА) (Alzheimer''s disease) — одна из наиболее распространенных форм деменции (в зависимости от источника литературы — 50–60 %), следующей идет сосудистая деменция (приблизительно 30 %). Традиционно БА рассматривалась как преимущественно нейродегенеративный процесс, не связанный с заболеваниями сосудов. Тем не менее доказательства свидетельствуют в пользу того, что как факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и поражение сосудов часто присутствуют при БА [58]. Последние данные указывают на то, что повышенное пульсовое давление ассоциируется с повышенным риском БА [81]. Поскольку повышенное пульсовое АД является клиническим индикатором жесткости артерий, можно предположить, что функциональные и структурные изменения в артериях играют не последнюю роль в патогенезе дегенеративной деменции. Результаты одного исследования показали взаимосвязь между жесткостью артерий, повышенной скоростью сонно-бедренной пульсовой волны и когнитивными функциями у пожилых людей (n = 308) с ухудшением памяти [98].

Существуют убедительные доказательства того, что АГ в среднем возрасте, особенно нелеченая или леченная неэффективно, отрицательно влияет на когнитивные функции и обусловливает развитие деменции или даже БА в более старшем возрасте. Повышенное АД в среднем возрасте предполагает длительное кумулятивное воздействие, приводящее к увеличению тяжести атеросклероза и большему числу сопутствующих сосудистых заболеваний в пожилом возрасте. Несколько меньше доказательств негативного влияния АГ на познавательные функции в пожилом возрасте.

В то же время ряд данных указывают на повышение числа случаев деменции и БА у индивидуумов с низким ДАД и САД, особенно в старческом возрасте (старше 80 лет) [81]. С возрастом увеличивается выраженность атеросклероза, что приводит к повышению ДАД и САД. Выраженный атеросклероз у старых людей сочетается с эпизодами длительной гипотензии, в том числе в результате чрезмерной антигипертензивной терапии, что может вызывать церебральную гипоперфузию и ишемию. Надо полагать, у пожилых и старых людей, учитывая стенотические изменения в церебральных сосудах, АД не должно опускаться ниже определенного уровня, обеспечивающего адекватную перфузию головного мозга, достаточную для поддержания его функций, в том числе и когнитивных. Тем не менее оптимальный уровень АД неизвестен.

Наличие очагов в белом веществе головного мозга является важным прогностическим фактором риска развития инсульта [54, 98], повторного события [39, 71, 91], когнитивного снижения [19, 26, 66] и деменции [80]. Ряд исследований показали ассоциацию между наличием очагов в белом веществе головного мозга и когнитивными функциями как в нормотензивной, так и гипертензивной пожилой популяции [25, 26, 55, 66, 93, 98]. Корреляция между очагами в белом веществе и повышенным АД является непрямым доказательством того, что структурные и функциональные изменения в головном мозге на фоне отсутствия или недостаточного контроля АД раньше времени приводят к снижению когнитивных функций. Доктор I. Skoog и коллеги [94] показали, что пациенты с очагами в белом веществе в возрасте 85 лет имели более высокое АД в возрасте 70 лет, и предположили, что первично повышенное АД может увеличивать риск деменции путем провоцирования заболеваний мелких сосудов и возникновения очагов в белом веществе головного мозга. Также доктор G.E. Swan и соавт. [97] выявили, что систолическое АД в среднем возрасте является достоверным предиктором возникновения очагов в белом веществе и снижения когнитивных функций.

Итак, существует ряд взаимоотношений, объединяющих АГ с очагами в белом веществе, инсультом, когнитивным дефицитом и деменцией. Тем не менее механизм, который объяснил бы эту взаимосвязь, остается не до конца раскрытым.

Возраст и артериальное давление являются наиболее важными факторами риска возникновения функциональных и структурных церебральных изменений, приводящих к инсульту, когнитивному дефициту и деменции. Пациенты с АГ имеют большую распространенность и площадь поражения белого вещества головного мозга по сравнению с нормотензивными лицами. К тому же наличие в белом веществе очагов является важным прогностическим признаком развития инсульта, когнитивных нарушений и деменции. Механизм, который объяснил бы эти взаимосвязи, остается не до конца раскрытым, и только доступные данные показывают, что артериолосклероз (липогиалиноз) пенетрирующих артерий головного мозга является морфологической основой патогенеза мелких ишемических очагов в головном мозге. Результаты нескольких исследований указывают, что антигипертензивная терапия и контроль АД могут предотвращать прогрессирование поражения белого вещества головного мозга, когнитивное снижение и деменцию. С другой стороны, хорошо известно, что антигипертензивная терапия эффективна в профилактике инсульта, а новые исследования показали, что снижение АД успешно предотвращает повторный инсульт, даже среди пациентов без АГ в анамнезе. Согласно имеющимся доказательствам, раннее лечение повышенного АД может предотвратить прогрессирование «немого» функционального и структурного церебрального поражения, а длительное (постоянное) снижение АД важно как первичная и вторичная профилактика инсульта и сосудистой деменции.

В условиях современной медицины и научно-техничесокого прогресса мы больше доверяем данным инструментально-лабораторных обследований, например нейровизуализационным методикам исследования головного мозга. В эру преимущественно клинической оценки состояния пациента функциональные и структурные изменения в головном мозге на ранних стадиях развития процесса ассоциировались с так называемыми начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения головного мозга (НПНКГМ). Своевременное выявление основных признаков данного клинического феномена наряду со знанием того, что АГ всегда рано или поздно оказывает повреждающее влияние на головной мозг, является залогом наиболее раннего и всестороннего предупреждения цереброваскулярного повреждения, а следовательно профилактики инсульта и сосудистой деменции. По данным эпидемиологических исследований, свое­временное диагностирование НПНКГМ в 60–75 % всех случаев цереброваскулярных заболеваний может помочь предупредить острые нарушения мозгового кровообращения, что подтверждается длительными проспективными исследованиями [4, 7].

НПНКГМ включают признаки основного сосудистого заболевания (клинические и лабораторно-инструментальные данные, свидетельствующие в пользу АГ и/или атеросклероза) и частые (не реже одного раза в неделю на протяжении последних трех месяцев) жалобы: 1) на головные боли; 2) несистемное головокружение; 3) шум в голове; 4) нарушение памяти (на текущие события, тогда как профессиональная память и память на прошлое не снижается); 5) снижение работоспособности (часто астенический, ипохондрический, тревожно-депрессивный и другие неврозоподобные синдромы). Причем основанием для диагностирования НПНКГМ является сочетание двух или более из пяти перечисленных возможных жалоб больных [7, 10]. Кроме того, следует особо отметить, что у пациента не должно быть симптомов очагового поражения центральной нервной системы, преходящих нарушений мозгового кровообращения, церебральных гипертонических кризов, поражений мозга другого происхождения, таких как последствия черепно-мозговой травмы, нейроинфекции, опухоли и др., а также тяжелых психических и соматических заболеваний [10]. Другими словами, при НПНКГМ отсутствуют объективные признаки органического поражения мозга. Ухудшение состояния этих больных, появление и нарастание жалоб могут быть связаны с различными неблагоприятными факторами, пере­утомлением, эмоциональным, умственным или физическим перенапряжением, перенесенными заболеваниями и другими явлениями [4].

Считается, что основную роль в патогенезе НПНКГМ играют функциональные изменения: нарушение нервной регуляции сосудов; морфологические, гемодинамически незначимые изменения экстра- и интракраниальных сосудов (стенозы и извитость); изменения биохимических и физико-химических свойств крови — увеличение вязкости, адгезии и агрегации форменных элементов крови; заболевания сердца [4, 7].

Итак, структурные изменения в сердце и кровеносных сосудах играют важную роль в обусловленном АГ повреждении органов-мишеней. Следовательно, лечение АГ преследует чрезвычайно важную цель — предупреждение повреждения органов-мишеней, развития ССЗ и смертности от них. Вероятно, определенные терапевтические подходы могли бы защитить наиболее уязвимые органы от структурных изменений на фоне АГ, которые приводят к таким грозным и часто фатальным осложнениям, как инсульт, инфаркт миокарда и внезапная сердечно-сосудистая смерть. Головной мозг является одним из наиболее уязвимых органов-мишеней при АГ. Отсюда следует, что пациенты с АГ помимо гипотензивной терапии могли бы получить выгоду от превентивного лечения, позволившего замедлить или не допустить развития тех изменений в головном мозге и его сосудах, которые предрасполагают к инсульту, транзиторным ишемическим атакам или сосудистой деменции — основным причинам смерти и инвалидизации пациентов с АГ.

Можно предположить, что такое превентивное лечение должно осуществляться препаратом с патогенетически обоснованным механизмом действия, хорошей переносимостью, в удобной простой дозировке. Одним из таких препаратов, является винкамин (Оксибрал) — натуральный алкалоид барвинка малого (Vinca minor), который обладает сбалансированным комплексным, преимущественно регулирующим действием на головной мозг и его сосуды. Препарат обладает избирательной тропностью к центральной нервной системе — его концентрация в головном мозге примерно в 5 раз превышает концентрацию в плазме [83]. В основе многопрофильного действия лежит способность препарата оказывать вазорегулирующее, нейрометаболическое, нейромедиаторное действие, влиять на венозный отток и реологические свойства крови. Винкамин уменьшает резистентность (ОПСС) и улучшает мозговой кровоток [29]. Особенностью препарата, которая определяет патогенетическую обоснованность его применения при АГ, является преимущественное влияние на сосуды резистивного типа, которые больше всего подвержены воздействию основного заболевания. В основе данного механизма действия лежит прямое влияние винкамина на гладкую мускулатуру сосудистой стенки путем блокады потенциал-зависимых кальциевых каналов [48]. Винкамин избирательно действует на сосуды с чрезмерно повышенной резистентностью и не влияет на нормально функционирующие участки сосудистого русла, что обусловливает регулирующий эффект препарата и отсутствие так называемого феномена обкрадывания.

Наряду с регулирующим влиянием на кровоснабжение головного мозга улучшается утилизация принесенных артериальной кровью кислорода и глюкозы (улучшается энергообеспечение нейронов за счет накопления макроэргических соединений, повышается включение фосфора в АМФ и АДФ в процессе их биосинтеза, а также активируется пентозофосфатный путь, активируется дыхательная функция митохондрий, снижается коэффициент лактат/пируват, что обеспечивает оптимизацию функционирования нейронов в условиях хронической ишемии и позволяет повысить устойчивость нервной ткани к неблагоприятному воздействию внешних факторов [51, 75]. Дополняет это воздействие на мозговую гемодинамику и метаболизм непосредственное влияние винкамина на реологические свойства крови за счет нормализации эластичности мембран эритроцитов, предотвращения их адгезии [15] и улучшения венозной циркуляции в головном мозге.

Винкамин активирует холинергическую рецептор-эффекторную передачу, то есть усиливает холинергические влияния [47]. На сегодняшний день предполагается, что именно нарушение различных звеньев холинергической нейромедиации в головном мозге лежит в основе нарушения познавательных функций и деменции [36].

Специфической особенностью винкамина является активация норадренергических нейронов голубого пятна (Locos coeruleus), которое представляет собой билатеральный участок синеватого цвета, находящийся в дорзальных отделах ромбовидной ямки стволовой части головного мозга. Составляя основное подкорковое ядро норадренергической системы, нейроны голубого пятна распределяют свои норадреналин-секретирующие окончания диффузно, по всей коре головного мозга, оказывая влияние на такие сложные механизмы, как высшая нервная деятельность (мышление, способность к планированию, интегрирование заданий), являются составляющей системы поощрения (центра «удовольствия») и определяют уровень вигильности, другими словами «бдительности», активности и подвижности психических процессов. Функциональная активность голубого пятна сказывается на эмоциональном фоне, контролирует состояние сна и бодрствования и участвует в автономной регуляции, определяя вегетативные влияния центральной нервной системы. Вероятно, именно с этим связана способность Оксибрала помимо благоприятного влияния на когнитивные функции эффективно устранять симптомы апатии, вегетативных расстройств и улучшать качество сна [3].

Под влиянием 3-месячной терапии Оксибралом (по 1 капсуле всего 2 раза в день) отмечается улучшение памяти, ориентации, повышается внимание, ослабляются проявления психомоторной заторможенности и психической астении, происходит оптимизация психоэмоционального состояния [8, 95].

Можно сделать вывод, что АГ оказывает негативное влияние на структуру и функции головного мозга, приводящие наряду с атеросклерозом церебральных сосудов к его преждевременному старению. Вероятно, следует задуматься о рутинном применении наряду с контролем повышенного АД превентивной терапии, направленной на защиту головного мозга от пагубного влияния основного заболевания, особенно на ранних стадиях АГ. Хотелось бы еще раз отметить, что эффективность лечения АГ состоит не только в контроле

АД, но и в предотвращении поражения органов-мишеней, а следовательно, в уменьшении смертности от сердеч-но-сосудистых заболеваний вообще и церебрального инсульта в частности.

Cтатья печатается при поддержке компании ГСК
OXRL/10/UA/16.09.2009/2542