Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

Известно, что при АГ развивается гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), что приводит к ремоделированию ЛЖ и увеличению размеров левого предсердия, нарушению проводимости. Все данные процессы способствуют развитию ФП, что повышает риск тромбоэмболических осложнений.

Итак, АГ — широко распространенный, независимый, но в то же время поддающийся коррекции фактор риска для развития ФП [1]. Относительный риск (ОР) ФП у пациентов с АГ определяется как 1,4–2,1, что является значительно более низким по сравнению, например, с остановкой сердца или клапанной болезнью, у которых относительные риски развития ФП составляют 6,1–17,5 и 2,2–8,3 соответственно [2]. Однако вследствие широкой распространенности АГ это самый важный фактор риска. Увеличение частоты сердечных сокращений было признано одним из наиболее прогностически неблагоприятных факторов риска. Определенный по Фрамингеймской базе данных уровень систолического давления был связан с ФП [3].

Среди методов эффективного контроля за АГ самым распространенным и действенным является индивидуально подобранная регулярная медикаментозная терапия в сочетании с немедикаментозными методами лечения. Но, к сожалению, разнообразие и существующий широкий выбор современных препаратов никак не решают проблему адекватного лечения АГ.

Современное антигипертензивное лечение. Что нового?

Прежде всего лечение артериальной гипертензии (АГ) включает рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы тела, уменьшение потребления алкоголя, соленой и жирной пищи, повышение физической активности, прекращение курения) и медикаментозное лечение.

Следует отметить, что последние рекомендации Европейского общества кардиологов (2007), как и Украинской ассоциации кардиологов (2008), оставили прежним перечень антигипертензивных препаратов. Однако изменились порядок их назначения и рекомендуемые сочетания.

Общепризнанными для лечения АГ в настоящее время являются следующие 5 классов антигипертензивных препаратов:
— тиазидовые диуретики;
— ингибиторы АПФ;
— блокаторы АТ1-рецепторов;
— антагонисты кальция;
— бета-адреноблокаторы.

При этом достаточно важным является рациональное сочетание препаратов антигипертензивной терапии. Какие комбинации целесообразно назначать больным? Итак, возможны следующие сочетания:
— тиазидовые диуретики + ингибиторы АПФ;
— тиазидовые диуретики + антагонисты рецепторов ангиотензина;
— антагонист кальция + ингибитор АПФ;
— антагонист кальция + антагонист рецепторов ангиотензина;
— антагонист кальция + тиазидовый диуретик;
— бета-адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый).

Какого эффекта мы ожидаем от антигипертензивного лечения?

Комбинация антигипертензивных препаратов должна не только быстро и ощутимо улучшать субъективное состояние больного (снижение АД, устранение симптоматики), но и эффективно защищать органы-мишени, а главное — улучшать долгосрочный прогноз пациента. И наконец, препарат должен быть доступным по цене и удобным для приема (один раз в день). Пациент должен знать и понимать, что лечение будет постоянным и длительным (пожизненным); следовательно, он должен быть уверен, что препарат безопасен и не вызовет у него каких-либо осложнений.

К сожалению, идеального средства для лечения АГ пока не существует. Прежде всего следует отметить, что, несмотря на все разнообразие антигипертензивных препаратов, применяемых для терапии АГ, лечение, проводимое одним лекарственным препаратом (монотерапия), имеет весьма низкую эффективность. При анализе результатов крупных многоцентровых клинических исследований (ABCD, STOP, UKPDS, HOТ) отмечено, что у 35–70 % больных, начинающих лечение с одного препарата любой группы, полученный эффект оказывается неудовлетворительным. При этом число таких больных тем больше, чем выше исходное АД, больше сопутствующих осложняющих факторов и т.д.

Что делать, если проводимое антигипертензивное лечение неэффективно?

Возможны три варианта действий: во-первых, смена одного препарата другим; во-вторых, увеличение дозы препарата; в-третьих, добавление к первому препарату второго (комбинация двух и более препаратов). Современные теория и практика лечения АГ однозначно свидетельствуют о том, что наиболее перспективным путем повышения эффективности контроля АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов.

Преимущества применения комбинированной терапии в лечении АГ можно объяснить следующим образом. Во-первых, это связано с различными механизмами действия, которые могут усилить эффект каждого отдельного препарата. Во-вторых, это активация физиологических компенсаторных механизмов обратной связи, возникающих при взаимодействии препаратов или развитии их побочных эффектов.

Таким образом, комбинируя по законам фармакодинамики два взаимодействующих препарата, можно потенцировать их влияние на контроль АД и предотвратить развитие побочных эффектов. Многочисленные клинические исследования показали, что контроль АД почти в 2/3 случаев требует назначения двух лекарственных препаратов.

Общепризнано, что наиболее рациональной в лечении АГ является комбинация иАПФ и тиазидовых диуретиков (ТД), которые являются одним из старейших классов антигипертензивных средств. Гипотензивное действие ТД основано на блокаде противотранспорта Na2+ и Cl– через люминарную мембрану начального сегмента дистальной части извитых канальцев, где в норме реабсорбируется до 5–8 % отфильтрованного Na2+. Вследствие этого уменьшается объем плазмы (к сожалению, вместе с ионами К+) и внеклеточной жидкости, уменьшается сердечный выброс и снижается АД. Однако длительное применение ТД сопровождается компенсаторной гиперренинемией, направленной на сохранение уменьшающегося объема плазмы и внеклеточной жидкости, и может привести к клинически значимой гипокалиемии.

К сожалению, при лечении ТД больной сталкивается с рядом проблем. Гиперренинемия и гипокалиемия — две главные проблемы ТД, эффективно решить которые могут только иАПФ. Ингибиторы АПФ — признанные лидеры среди антигипертензивных средств. Универсальный нейрогормональный механизм действия обеспечивает иАПФ позитивный эффект при различных сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) и экстракардиальных (сахарный диабет, нефропатии) заболеваниях.

Гипотензивное действие иАПФ основано на блокаде синтеза нейрогормона ангиотензина II (АII) — мощнейшего системного вазоконстриктора и стимулятора синтеза альдостерона. Известно, что одним из компонентов для синтеза АII является ренин, который с избытком вырабатывается организмом при длительном применении ТД. И чем выше концентрация ренина, тем сильнее гипотензивное действие иАПФ. Таким образом, длительное применение ТД благодаря гиперренинемии создает идеальные условия для реализации максимального гипотензивного действия иАПФ. Более того, снижая синтез АII, иАПФ уменьшают продукцию альдостерона, что приводит к задержке ионов К+ и устранению гипокалиемии, спровоцированной ТД.

Итак, гиперренинемия и гипокалиемия, поддерживаемая ТД, являются залогом того, что при правильном применении гипотензивный эффект иАПФ будет максимальным, а гиперкалиемия, нередко наблюдаемая при использовании иАПФ, никогда не разовьется.

В результате комбинирования ТД и иАПФ возникает уникальная ситуация, когда негативные эффекты одного препарата являются источником для усиления и пролонгации гипотензивного действия другого препарата (гиперренинемия) или нивелируются действием другого препарата (гипо-, гиперкалиемия).

Лизиноприл — эффективный антигипертензивный препарат, доступный в Украине

К сожалению, практический опыт показывает, что при всех теоретических плюсах комбинация иАПФ и ТД является мощным оружием, при неумелом обращении с которым можно нанести больному серьезный вред. Главная сложность заключается не только в тонкостях выбора диуретика и иАПФ, но и в проблеме подбора адекватной дозы каждого из компонентов.

Из диуретиков для сочетанного применения в настоящее время в Украине используются хлорталидон, индапамид или гидрохлортиазид (ГХТЗ). Доза ГХТЗ при сочетанном применении составляет 12,5 или 25 мг в день. В этом интервале гипотензивный эффект почти максимальный, а побочные эффекты все еще очень малы. С иАПФ сложнее в силу их многочисленности и разнообразия. Одним из наиболее соответствующих требованиям «цена — качество» в Украине является иАПФ лизиноприл.

Данные об эффективности применения даже небольших доз лизиноприла при лечении сердечной недостаточности были получены в крупном клиническом исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) [4].

При этом была отмечена безопасность применения высоких доз лизиноприла, что особенно важно для больных АГ, у которых для достижения необходимого антигипертензивного эффекта может потребоваться увеличение дозы иАПФ. Результаты вторичного анализа данных 3164 участников исследования ATLAS, имевших высокий риск развития осложнений ССЗ (включая больных СД), подтвердили безопасность применения высоких доз лизиноприла [4].

Еще одним основанием для широкого применения лизиноприла при лечении АГ, особенно у больных с метаболическим синдромом, являются данные исследования ALLHAT, свидетельствующие о том, что прием этого препарата приводил к снижению риска развития новых случаев СД на 32 % по сравнению с использованием хлорталидона (ОР 0,68 при 95% ДИ от 0,50 до 0,80; p = 0,01). При этом лизиноприл при профилактике развития СД оказался эффективнее амлодипина, лечение которым приводило к снижению риска развития СД только на 21 % [5].

Эффективность лизиноприла при АГ была доказана в нескольких рандомизированных клинических испытаниях. По данным многоцентрового плацебо-контролируемого исследования TROPHY (Treatment in Obese Patients With Hypertension), монотерапия лизиноприлом не уступала монотерапии ГХТ по эффективности снижения АД у больных АГ на фоне ожирения [6]. Однако следует отметить, что у 57 % больных в группе лизиноприла эффективной оказалась начальная доза препарата (10 мг/сут), в то время как в группе ГХТ половине пациентов потребовалось увеличить дозу препарата до максимальной (50 мг/сут).

Какова эффективность лизиноприла у больных с сахарным диабетом 2-го типа?

В последнее время при оценке эффективности антигипертензивных препаратов все чаще ориентируются на так называемые суррогатные критерии оценки. Результаты небольшого исследования свидетельствуют о том, что применение лизиноприла у больных пожилого возраста с систолической АГ приводило к выраженному гипотензивному эффекту, повышению скорости кровотока по мозговым сосудам и увеличению растяжимости сонных артерий, но не вызывало гипоперфузии головного мозга. При этом отмечалось снижение сосудистого сопротивления без нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения.

Микроальбуминурия считается одним из основных факторов риска развития осложнений ССЗ, а ее уменьшение сопровождается снижением частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Данные, полученные в исследовании EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) [7], указывают на эффективность применения лизиноприла для замедления прогрессирования нарушений функции почек у больных СД 1-го типа при наличии микроальбуминурии. При этом терапия лизиноприлом не приводила к увеличению риска развития гипогликемии.

Результаты исследования ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) [8], включавшего больных в возрасте 60–75 лет с впервые выявленной АГ, свидетельствуют о статистически значимом уменьшении суммарной толщины интимы-медии сонных артерий на фоне приема лизиноприла (на 0,065 мм) и амлодипина (на 0,089 мм). Эти данные указывают на антиатеросклеротическое действие препаратов.

Стоит ли назначать лизиноприл больным после инфаркта миокарда?

Почему из существующих иАПФ для лечения больных после инфаркта мы выбираем лизиноприл? Во-первых, лизиноприл характеризуется наличием подтвержденного в крупных исследованиях ATLAS и GISSI-3 благоприятного влияния на прогноз у больных с сердечной недостаточностью (в том числе с ишемической кардиомиопатией). Так, в исследовании GISSI-3 у 18 895 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, проводилась длительная терапия лизиноприлом. Показано, что препарат оказывал выраженное благоприятное влияние на прогноз (со снижением летальности в течение 6 месяцев), которое было более значительным у пациентов с распространенными инфарктами, при передней локализации инфаркта, а также у лиц с сахарным диабетом. Во-вторых, лизиноприл отличается пролонгированным (в течение 24 ч) действием, что обеспечивает плавный характер ингибирования ренин-ангиотензиновой системы и увеличивает приверженность пациента к лечению. В-третьих, у лизиноприла наряду с кардиопротекторными имеются отчетливые вазо- и ренопротекторные эффекты. Так, лизиноприл, лечение которым начинали в течение 24 часов от развития острого инфаркта миокарда, уменьшал общую смертность (OР 0,88 (95% ДИ 0,79–0,99)) и комбинированную точку смертности и тяжелой сердечной недостаточности (OР 0,90 (95% ДИ 0,84–0,98)) [9, 10].

Итак, преимущества применения комбинированной терапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом у больных с артериальной гипертензией для профилактики вызванного повышением АД каскада неблагоприятных изменений в геометрии сердца и, таким образом, профилактики развития фибрилляции предсердий являются доказанными принципами доказательной медицины. В связи с этим в настоящее время на рынке Украины появился новый комбинированный препарат Ко-Диротон (компания «Гедеон Рихтер»).