Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

За характером кашель може бути сухим (непродуктивним), що не супроводжується виділенням мокротиння, та вологим (продуктивним) — з виділенням мокротиння. За тривалістю симптому кашель класифікують на гострий (триває до 3 тижнів), підгострий (3–6 тижнів) та хронічний (тривалість більше ніж 6–8 тижнів). А.Г. Чучалін та співавт. [6] описують 53 фактори, що провокують виникнення кашлю. Серед основних із них при виникненні гострого кашлю розглядають подразники, що активують рецептори, локалізовані поза органами дихання, зокрема у слуховому проході, стравоході, шлунку, кишечнику, на шкірі — інфекційні агенти, хімічні подразники, сторонні тіла та алергени, а також збудження центральної нервової системи.

До найчастіших (у 80–90 % випадків) причин хронічного кашлю зараховують: паління, хронічне обструктивне захворювання легенів, транзиторну гіперреактивність бронхів, бронхіальну астму, синдром післяназального дренажу, шлунково-стравохідний рефлюкс. До нечастих (у 10–20 % випадків) причин хронічного кашлю належать: туберкульоз, рак легенів, інтерстиційні захворювання легенів, абсцес легенів, муковісцидоз, рецидивуюча аспірація, сторонні тіла бронхів, серцева недостатність, застосування ряду медикаментів, психогенний кашель [7].

Для раціонального призначення фармакотерапії надзвичайно важливо враховувати деякі особливості кашлю в різних вікових груп пацієнтів. Так, у дітей раннього віку внаслідок анатомо-фізіологічних особливостей дихальної системи кашльовий рефлекс здебільшого різко пригнічений, а кашель характеризується гіперпродуктивністю та не виконує дренажної функції. Тому немовлятам слід з обережністю призначати препарати, що стимулюють утворення мокротиння. У дітей дошкільного віку може спостерігатися нічний кашель, що частіше буває наслідком розростання аденоїдних вегетацій, а зрідка — початком бронхіальної астми, що потребує призначення базисної терапії даного захворювання [9].

Вибір препарату для лікування кашлю є складним завданням не тільки для лікаря. На фармацевтичному ринку України представлена велика кількість препаратів, що застосовують при даній патології.

Сьогоднішня проблема пов''язана також і з тим, що більшість препаратів, що застосовуються при даній патології, належать до групи безрецептурних лікарських засобів і пацієнти, які бажають придбати дані засоби, становлять значну частину відвідувачів аптек. При відпусканні засобів для лікування кашлю провізор має пам''ятати, що самолікування можливе тільки на першому етапі гострих респіраторних захворювань (неускладнений перебіг). Обов''язкової участі лікаря у призначенні медикаментозної терапії потребують гострий бронхіт (тяжкий перебіг), загострення хронічного бронхіту, пневмонія, бронхіальна астма, туберкульоз, плеврит, абсцес та пухлини легенів.

У даній публікації ми наведемо сучасні класифікації препаратів, що застосовуються при даній патології.

Для лікування кашлю найбільш часто призначаються лікарські засоби таких фармакологічних груп:
1. Протикашльові засоби.
2. Відхаркувальні засоби.
3. Бронхолітичні препарати.
4. Протиалергійні та протизапальні препарати.

Протикашльові засоби — препарати, що пригнічують кашльовий рефлекс.

Дану групу медикаментів застосовують при сухому, надсадному, виснажуючому, непродуктивному кашлі. Такий кашель може підвищувати артеріальний, внутрішньогрудний та внутрішньоочний тиск, що є неприпустимим при супутній артеріальній гіпертензії, глаукомі, порушенні мозкового кровообігу й загрожує гіпертензивним кризом, інсультом, розвитком легенево-серцевої недостатності, емфіземи [10].

Протикашльові препарати впливають на центральні та периферичні ланки кашльового рефлексу, їх класифікують залежно від локалізації дії.

Класифікація протикашльових засобів за механізмом дії
1. Протикашльові засоби центрального типу дії (препарати, що пригнічують центральні ланки кашльового рефлексу — центр кашлю):
1.1. Наркотичні препарати:
— Метилморфін (кодеїну фосфат) та комбіновані препарати на його основі (кодтерпін, кодесан, кафетин та ін.).
— Декстрометорфан та комбіновані препарати на його основі (акодин, атусин, робітусин, колдрекс найт, грипекс та ін.).
1.2. Ненаркотичні препарати:
— Глауцину гідрохлорид (глаувент) та комбіновані препарати на його основі (бронхолітин).
— Окселадин (тусупрекс, пакселадин).
— Бутамірату цитрат (синекод) та комбіновані препарати на його основі (стоптусин).
2. Протикашльові засоби периферичного типу дії (препарати, що пригнічують периферичні ланки кашльового рефлексу — блокують рецептори дихальних шляхів):
— Преноксдіазин (лібексин, глібексин).

Протикашльові засоби центрального типу дії

В основі дії протикашльових препаратів центрального типу дії лежить їх властивість пригнічувати активність кашльового центру довгастого мозку, які залежно від розвитку можливих ускладнень (розвиток ейфорії та медикаментозної залежності) поділяють на наркотичні та ненаркотичні препарати. На сьогодні не втратили актуальності препарати, що містять алкалоїди опію, зокрема метилморфін (кодеїн). Окрім цього, застосовується синтетичний аналог метилморфіну — декстрометорфан [3].

Фармакологічна дія препаратів даної групи розвивається внаслідок їх взаємодії з опіатними рецепторами кашльового центру довгастого мозку. Препарати можуть викликати пригнічення дихального центру (що особливо небезпечно в дітей), сонливість, запори. При тривалому застосуванні призводять до розвитку толерантності та медикаментозної залежності. Саме тому відпуск даних засобів у вигляді монопрепаратів дозволений тільки за рецептами.

Протипоказане застосування даних препаратів та комбінацій, що їх містять, під час вагітності, дітям до 2 років, одночасно з алкогольними напоями, снодійними, анальгезуючими та психотропними засобами [11]. Є дані, що свідчать про протикашльову активність похідних опію лише у великих дозах [3]. Автори даних публікацій пов''язують лікувальну дію наркотичних речовин при кашлі з ейфорією та анальгезією, що змінює емоційне ставлення до кашлю.

Протикашльові засоби центральної наркотичної дії мають обмежене застосування при коклюші, сухому плевриті, загрозі аспірації та онкопроцесах, призначаються коротким курсом.

При сухому кашлі, що зумовлений подразненням верхніх дихальних шляхів («горловий» кашель), метилморфін та декстрометорфан комбінують із відхаркувальними засобами. Такі комбінації широко представлені на фармацевтичному ринку України (кодтерпін, кодесан та ін.). Однак слід пам''ятати, що використання протикашльових препаратів із кодеїном, декстрометорфаном призводить до пригнічення ЦНС (кашльового центру) та дихання, а дія відхаркувальних засобів полягає в утворенні мокротиння, тому при застосуванні такої комбінації воно не виводиться. Це небезпечно — може виникнути асфіксія мокротинням, розвинутися аспіраційна пневмонія.

Ненаркотичні протикашльові засоби центральної дії (глауцину гідрохлорид, окселадин та бутамірату цитрат) мають сильніший, ніж у кодеїну, протикашльовий ефект, але не пригнічують дихання, не гальмують діяльність шлунково-кишкового тракту, не викликають розвитку медикаментозної залежності [10]. Глауцину гідрохлорид та окселадин показані для лікування коклюшу, застосовуються в педіатричній практиці в дітей для профілактики нічного кашлю. Застосування глауцину гідрохлориду та препаратів, що його містять (бронхолітин), може призвести до зниження артеріального тиску та запаморочення, що пов''язано зі спазмолітичною активністю даного медикаменту, тому обмежено застосовуються в пацієнтів із гіпотонією. При використанні окселадину можливі ускладнення у вигляді нудоти, блювання та сонливості.

Бутамірату цитрат — (синекод, стоптусин) синтетичний протикашльовий засіб, що вибірково пригнічує кашльовий центр. Виявляє помірний відхаркувальний та протизапальний ефекти, зменшує опір дихальних шляхів, покращує показники зовнішнього дихання. Препарат призначають перед їжею. Можливі нудота, пронос, запоморочення, гіпотонія. Зареєстровано випадки передозування з ознаками пригнічення функцій ЦНС.

Не рекомендований препарат дітям до 3 років, вагітним першого триместру та жінкам під час лактації.

При надходженні секрету ці препарати все ж можуть сприяти його застою, тому призначати їх слід нетривало з подальшим переходом на експекторанти.

Протикашльові засоби периферичного типу дії

Дана група протикашльових засобів представлена преноксдіазином (лібексин, глібексин) — синтетичним препаратом з комбінованою дією. Медикамент слабо пригнічує кашльовий центр, блокує периферичні рецептори верхніх дихальних шляхів (місцевоанестезуюча дія) та виявляє спазмолітичну дію, що дозволяє запобігати бронхоспазму. При застосування даного препарату можливі сухість у роті та горлі, розвиток артеріальної гіпотензії. При розжовуванні преноксдіазину можливі оніміння та втрата чутливості слизової рота та горла.

Одним із патогенетичних механізмів виникнення кашлю у хворих із патологією бронхів та легенів є утворення в''язкого мокротиння, що погано виводиться та призводить до порушення бронхіальної прохідності. Протикашльові препарати при цьому протипоказані, тому що пригнічення вологого кашлю може призвести до затримки мокротиння та прогресування інфекційного процесу [9]. При продуктивному кашлі необхідно покращувати евакуацію мокроти з верхніх дихальних шляхів і тому доцільно застосовувати відхаркувальні засоби — препарати, що розріджують мокротиння та полегшують його виведення [12].

Класифікація відхаркувальних засобів за механізмом дії
1. Секретомоторні відхаркувальні засоби.
1.1. Препарати рефлекторного типу дії (галенові препарати з трави мишатнику, коріння солодки, алтею, подорожника, плюща; терпінгідрат, гвайфеназин; ефірні олії лікарських рослин та ін.).
1.2. Препарати резорбтивного типу дії (натрію йодид, калію йодид, натрію гідрокарбонат та ін.).
1.3. Препарати змішаного типу дії (мукалтин).
2. Муколітичні засоби.
2.1. Ферментні препарати (трипсин кристалічний, рибонуклеаза та ін.).
2.2. Синтетичні муколітики (ацетилцистеїн; карбоцистеїн).
2.3. Стимулятори синтезу сурфактанту (бромгексин, амброксолу гідрохлорид).
2.4. Замінники сурфактанту (екзосурф).
3. Комбіновані препарати

На сьогодні всі відхаркувальні засоби за механізмом дії умовно поділяють на 2 групи. Препарати першої групи розріджують бронхіальний секрет за рахунок збільшення секреції бронхіальних залоз (переважно водного компоненту слизу) і тому називаються секретомоторними відхаркувальними засобами.

Муколітики, препарати другої групи, зменшують в''язкість мокротиння за рахунок порушення структури мукополісахаридів, що зумовлюють специфічну консистенцію бронхіального секрету [13].

Секретомоторні засобі з рефлекторним типом дії, потрапляючи в шлунок, подразнюють рецептори слизової оболонки, що активує парасимпатичну нервову систему. Фізіологічна вагусна відповідь респіраторної системи проявляється у збільшенні секреції бронхіальних залоз, підвищенні активності миготливого епітелію та перистальтичних скорочень бронхіальних м''язів.

Дана група відхаркувальних засобів переважно представлена рослинними препаратами, діючими речовинами яких є алкалоїди, сапоніни та ефірні олії [14]. Тому деякі з препаратів даної групи, окрім секретомоторного ефекту, виявляють фармакологічну активність наведених класів хімічних сполук — протизапальну, протиалергійну (коріння солодки, екстракт плюща, екстракт ісландського моху) та антисептичну (ефірні олії) дії. Відвари та настої рослин (солодка, коріння алтею, аніс, фенхель, чебрець) містять мікроелементи, вітаміни та біогенні стимулятори й тому сприяють регенерації ушкодженої слизової оболонки верхніх дихальних шляхів [15].

При застосуванні даних препаратів рекомендується вживати додатково до звичайної норми до 1,5–2 літрів напоїв для компенсації фізіологічних витрат. Не бажано одночасно приймати медикаменти, що призводять до зневоднення (сечогінні, проносні та ін.).

Рослинні відхаркувальні засоби мають м''яку дію та можуть використовуватися у комплексному лікуванні патологічних процесів верхніх дихальних шляхів, зокрема інфекційних, що супроводжуються кашлем [16]. Проте секретомоторні засоби з рефлекторним типом дії протипоказані при гастритах та виразковій хворобі шлунка. Збільшення разової дози може призвести до нудоти та блювання.

Секретомоторні відхаркувальні засоби резорбтивного типу дії (натрію та калію йодид, натрію гідрокарбонат та ін.) швидко і легко всмоктуються в травному каналі та виводяться всіма екскреторними залозами, зокрема і бронхіальними. Через слизову бронхів справляють місцеву подразнюючу дію, стимулюють секрецію, розріджують мокротиння та полегшують його евакуацію. Збільшення мокротиння та посилення кашлю в перші дні лікування, що свідчить про ефективність лікування, може стати причиною, особливо в дітей, порушення дренажної функції легенів та реінфекції. З обережністю призначають препарати що містять йодиди, при захворюваннях щитоподібної залози, вагітності, гострих інфекційних процесах. При тривалому застосуванні йодиди можуть призвести до розвитку йодизму (нежить, кропив''янка, набряк Квінке) та порушень функції щитоподібної залози з ознаками гіпертиреозу.

Змішаний тип дії мукалтину пов''язаний із механізмом дії компонентів, що входять до його складу (висушений слиз алтею та натрію гідрокарбонат).

Секретомоторні відхаркувальні засоби не комбінують із протикашльовими засобами та антигістамінними препаратами, особливо 1-ї генерації, у яких проявляється значна м-холіноблокуюча дія (зменшення секреції бронхіальних залоз).

Муколітичні (секретолітичні) препарати змінюють хімічну структуру гель-фази бронхіального секрету і не змінюють його кількість [13]. Механізм дії окремих груп відрізняється, тому муколітики мають різну ефективність.

Протеолітичні ферменти (трипсин кристалічний, рибонуклеаза та ін.) зменшують в''язкість та еластичність мокротиння, зменшують набряк та явища запального процесу. Сьогодні ці препарати практично не застосовують, тому що на фоні їх дії досить часто розвиваються бронхоспазм, алергійні реакції та кровохаркання.

Синтетичні муколітики (ацетилцистеїн та карбоцистеїн) порушують структуру мукополісахаридів за рахунок розриву дисульфідних зв''язків та зменшують в''язкість мокроти.

Ацетилцистеїн (АЦЦ, АЦЦ лонг, ацетин, флуїмуцил та ін.) виявляє високу муколітичну активність, сприяє розрідженню гнійних мас, зменшує прояви запального процесу за рахунок збільшення синтезу глутатіону. Проте в нау­кових публікаціях до сьогодні ведеться дискусія щодо ефективності перорального застосування ацетилцистеїну [17, 18]. Експериментально доведена муколітична активність препарату лише при ендотрахеальному введенні.

Ацетилцистеїн у великих дозах може стимулювати гіперсекрецію мокротиння. Є повідомлення про можливість виникнення легеневих кровотеч, порушень функції печінки та нирок при лікуванні ацетилцистеїном. Препарат при тривалому застосуванні пригнічує синтез лізоциму та секреторного IgА. Досить часто лікарі призначають ацетилцистеїн несвоєчасно: не в період максимальної продукції в''язкого мокротиння, а непродуктивного кашлю, чим спричиняють цілу низку небажаних ефектів у вигляді бронхоспазму (особливо в молодшому дитячому віці) та пригнічення діяльності війчастого епітелію. Препарат протипоказаний у першому триместрі вагітності, а у ІІ та ІІІ триместрах призначається лише за суворими показаннями під контролем лікаря. Ацетилцистеїн порушує структуру більшості антибіотиків, тому дані препарати приймають з інтервалом, не меншим ніж 2 години.

Карбоцистеїн має однаковий механізм дії з ацетилцистеїном, проте позбавлений деяких його негативних ефектів: не викликає бронхоспазму, не пригнічує синтез лізоциму та імуноглобуліну. Слід додатково зазначити, що карбоцистеїн може застосовуватися при кашлі з продукцією харкотиння слизового чи слизово-гнійного характеру. Однак його не рекомендовано застосовувати особам з ерозивно-виразковими ушкодженнями ШКТ, хворобами нирок, у I триместрі вагітності. Карбоцистеїн може призначатися дітям тільки з 2 років. Він також посилює дію глюкокортикостероїдів та теофіліну, протикашльові та атропіноподібні препарати послаблюють його дію.

Слід відзначити, що карбоцистеїн не рекомендований FDA (Управлінням з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів) для використання в США [13].

До муколітиків, що стимулюють синтез сурфактанту, належать бромгексин та амброксолу гідрохлорид, що в Україні представлені під багатьма назвами. Сурф­актант — поверхнево-активна речовина ліпідно-білково-мукополісахаридної природи, що синтезується клітинами альвеол, запобігає їх злипанню та підтримує нормальний мукоциліарний транспорт. Окрім збільшення синтезу сурфактанту, препарати зменшують адгезивні властивості мокротиння — викликають деполімеризацію мукопротеїнових та мукополісахаридних волокон, що зменшує в''язкість секрету [14]. Слід зауважити, що бромгексин не показаний для застосування у вагітних і дітей до 3 років через здатність до кумуляції та викликання диспептичних явищ. Цих негативних ефектів практично позбавлений активний метаболіт бромгексину — амброксол, що являє собою нове покоління даної групи препаратів. До переваг даного засобу слід зарахувати здатність розріджувати гнійне та в''язке мокротиння, стимулювати продукцію сурфактанту, протизапальну, периферичну протикашльову (за рахунок місцевої анестезії слизової верхніх дихальних шляхів) дію та здатність посилювати ефективність (за рахунок підвищення проникності) ряду антибіотиків. Препарат може бути призначений немовлятам та вагітним (окрім І триместру). Проте не слід забувати про можливість збільшення активності трансаміназ печінки при прийманні засобів даної групи та ризики виникнення судом у хворих на епілепсію. Бромгексин та амброксол не сумісні з лужними розчинами, які рекомендовано вживати під час лікування кашлю. Бромгексин не рекомендований FDA для використання в США [13].

При лікуванні кашлю широко застосовують фітотерапію. Її перевага полягає у великій кількості лікарських рослин та широкому спектрі хімічних речовин, які вони містять. Біологічно активні речовини рослинного походження більш природно впливають на обмін речовин організму людини, ніж синтетичні. Тому вони мають кращу переносимість, меншу частоту розвитку побічних явищ та ускладнень.

Сьогодні фітотерапія стає предметом свідомого вибору лікарів завдяки відносній безпечності, м''якій дії та високій ефективності [15–18]. Рівень розвитку сучасної фармацевтичної індустрії дає можливість випускати фітопрепарати високої якості, що містять дозовану кількість діючої речовини (стандартизовані екстракти), що гарантує безпеку та ефективність лікування рослинними препаратами.

Непогано зарекомендували себе препарати, що містять екстракт подорожника. При прийманні всередину сапоніни та інші активні речовини екстракту подорожника подразнюють рецептори слизової оболонки шлунково-кишкового тракту й рефлекторно (гастропульмональний рефлекс) стимулюють секрецію бронхіальних залоз, що призводить до розрідження мокротиння.

Фармакологічні властивості препаратів з екстрактом подорожника визначають необхідність його призначення при малопродуктивному кашлі й відсутності мокротиння. При цьому рекомендоване часте приймання цих препаратів невеликими дозами, тому що ефективність дії триває 3–4 години. Ці препарати показані дітям із 2 років.

Поглиблене вивчення фармакологічних властивостей фітопрепаратів, що застосовуються при лікування кашлю, дає підстави виділити серед багатьох представлених в Україні медикаментів, лікарські засоби, що отримують із лікарського плюща. Екстракт листя плюща в концентрації 5–7,5 : 1 складає основу препарату Проспан® («Енгельхард Арцнайльміттель», Німеччина).

Препарат поєднує в собі відхаркувальні властивості (секретомоторні, муколітичні, мукокінетичні), протизапальну дію та виражену бронхолітичну активність. Саме в рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях було доведено бронхолітичний ефект препарату.

Вивчення ефективності та безпеки Проспану® у клінічних дослідженнях дозволило визначити муколітичну активність препарату, рівноефективну синтетичному муколітику амброксолу. Препарат пригнічує синтез медіаторів запалення (зокрема зворотно блокує гіалуронідазу та еластазу) і справляє антиексудативну, ангіопротекторну та протизапальну дії при запальних процесах верхніх дихальних шляхів. Уже через 3 години після застосування Проспан® проявляє бронхолітичну дію, аналогічну інгаляції 2 доз селективного бета-2-адреноміметика фенотеролу. Доведена пряма міотропна спазмолітична дія препарату на ізольованих гладком''язових препаратах кишечника кролика та кішки. Проспан® виявляє показану у чисельних клінічних дослідженнях протимікробну та протигрибкову дії, що дозволяє значно зменшити дозування антибактеріальних засобів, а в деяких випадках і взагалі відмовитися від них [30–33].

Препарат має високу доказову базу і вивчений на клітинному та молекулярному рівнях. У дослідженнях на ізольованих клітинах епітелію легень, за допомогою флуоресцентної кореляційної спектроскопії, було доведено, що α-гедерин, компонент сухого екстракту з листя плюща, що міститься в сиропі від кашлю Проспан®, опосередковано впливає на регуляторні механізми симпатичної нервової системи.

При стимуляції β2-адренорецепторів катехоламінами (адреналіном) збільшується продукція сурфактанту, активізується мукоциліарний кліренс і, що важливо, розслаблюються гладкі м''язи бронхів. Доведено, що α-гедерин перешкоджає зануренню та руйнуванню β2-адренорецепторів.

У результаті цього збільшується площа активних рецепторів на поверхні клітини й чутливість її до адреналіну. Це призводить до зменшення концентрації внутрішньоклітинного [Ca2+] у м''язах бронхів і до розслаблення бронхів. Одночасно з цим процесом у результаті стимулювання β2-активності, епітеліальні альвеолярні клітини легень II типу продукують більшу кількість сурфактанту, отже, зменшується в''язкість слизу і полегшується відходження мокротиння при кашлі.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що α-гедерин має високу здатність до проникнення [19–29].

α-гедерин — діюча речовина екстракту плюща, активує неферментні антиоксидантні захисні механізми печінки та пригнічує системи цитохрому Р450 і його ізоензимів, що сприяє розвитку гепатопротекторної дії Проспану®.

Проспан® застосовують при гострих запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів, що супроводжуються кашлем. Ефективність препарату, показана в багатьох клінічних дослідженнях, становить 95,1 % і за багатьма показниками перевищує сучасні синтетичні муколітики. Суттєвими перевагами Проспану® є: позитивний вплив на показники зов­нішнього дихання, менша тривалість лікування, значна широта терапевтичної дії та можливість призначення немовлятам і вагітним жінкам [34–36].

Отже, кашель, що є одним із найчастіших симптомів патології органів дихання, який погіршує якість життя пацієнтів і може бути причиною значних ускладнень, потребує пильної уваги лікаря. Клінічна ефективність протикашльових засобів визначається механізмом їх специфічної дії. Раціональний вибір засобів для лікування кашлю з урахуванням причини виникнення кашлю, його характеру та особливостей перебігу запального процесу в органах дихання дозволяє ліквідувати кашель або ефективно ним керувати.