Газета «Новости медицины и фармации» 21 (301) 2009

В настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом; третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют на уровне дистальных извитых канальцев нефрона. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков.

Диуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.

Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты.

Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидоподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен, кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих ГБ в постменопаузе.

Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (уровень калия менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (мочевая кислота более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).

Опыт применения диуретиков при длительной терапии ГБ

При ГБ наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона, а также индапамида.

Различают две фазы в изменениях гемодинамики у больных ГБ при лечении тиазидными диуретиками.

В первые 4–6 недель терапии ди­уретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости на 10–15 %. Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1–1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает.

Механизмы антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагается существование двух различных механизмов действия:
1) антигипертензивное действие, прямо или косвенно связанное с истощением запасов натрия (хлорида);
2) антигипертензивное действие, связанное с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза.

Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. При назначении препарата в дозе 2,5 мг/сут ОПСС снижается на 10–18 %. Вазодилатирующее действие индапамида обусловлено блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами и активацией калиевых каналов.

Тиазидные и тиазидоподобные ди­уретики относятся к препаратам первого ряда для длительной терапии больных с неосложненной ГБ и больных с изолированной систолической гипертензией. Их место было определено в ходе многочисленных плацебо-контролируемых исследований.

В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что эти диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта больных ГБ в среднем на 34–51 % и застойной сердечной недостаточности на 42–73 %, а также смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24 %.

У пожилых больных диуретики и β-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений. Диуретики предотвращают развитие ИБС и снижают смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики препаратами первого ряда для начальной терапии ГБ у пожилых больных.

До назначения диуретиков необходимо определить содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина в крови. При обнаружении гипокалиемии, гиперурикемии, гипергликемии и азотемии использовать тиазидные диуретики не следует.

Начинать терапию диуретиками рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлортиазида составляет 12,5–25 мг, хлорталидона — 12,5–25 мг, индапамида — 1,25–2,5 мг.

При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта после 2–4 недель терапии начальные дозы диуретиков увеличивают. Не следует без необходимости использовать высокие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — более 50 мг гидрохлортиазида, более 25 мг хлорталидона и более 2,5 мг индапамида в сутки.

Для долгосрочной терапии больных ГБ следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуются комбинации с β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или блокаторами AII рецепторов.

Применение индапамида при лечении больных АГ

Среди тиазидных диуретиков третьего поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производ­ное хлорбензамида, содержащее метилиндолиниловую группу.

В дозе 2,5 мг/сут, которая рекомендуется для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных ди­уретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты.

При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 ± 10,9 %). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидо­подобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.

Ретардная форма индапамида — индапамид SR (sustained-release) обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение и равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 ч. Благодаря особой технологии ретардирования малого количества лекарственного вещества достигается длительное антигипертензивное действие. Показатель Т/P (trough-peak ratio) для индапамида ретард 1,5 мг составляет 89 % для систолического артериального давления (САД) и 85 % для диастолического АД (ДАД), что свидетельствует о стабильности антигипертензивного эффекта в течение 24-часового интервала дозирования. Кроме того, проведенные исследования с применением 32-часового периода суточного мониторирования АД (СМАД) показали, что индекс Т/P через 32 ч после приема последней дозы индапамида SR составляет 52 % для САД и 54 % для ДАД (согласно критерию FDA, индекс Т/P антигипертензивного препарата с однократным приемом должен составлять не менее 50 %).

Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR переносится лучше, чем обычная лекарственная форма индапамида. Эффективность и безопасность препарата в дозе 1,5 мг изучались в нескольких крупных клинических исследованиях — КИ, показавших весь терапевтический спектр действия препарата, в том числе влияние на органы-мишени АГ в подгруппе пожилых пациентов.

Противопоказания к применению тиазидных диуретиков

Противопоказаниями для длительного применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных ГБ являются гипокалиемия, подагра, бессимптомная гиперурикемия, декомпенсированный цирроз печени, непереносимость сульфаниламидных производных (диуретиков, сахароснижающих и антибактериальных препаратов). В высоких дозах тиазидные диуретики противопоказаны при сахарном диабете, особенно 1-го типа. С большой осторожностью следует назначать диуретики больным с желудочковыми аритмиями или получающим сердечные гликозиды или соли лития.

***

Таким образом, в настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются эффективными, безопасными и наиболее доступными антигипертензив­ными препаратами, которые могут использоваться для лечения больных ГБ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. 

Подготовила Евгения Приймак