Газета «Новости медицины и фармации» Психиатрия (303) 2009 (тематический номер)

Пять основных типов тревожных расстройств — паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и генерализованное тревожное расстройство (ГТР) — характеризуются высоким уровнем распространенности. В Соединенных Штатах суммарный показатель распространенности указанных 5 тревожных расстройств за 1 год составляет 15 % [1]. Тревожные расстройства связаны с крупными экономическими потерями как для общества, так и для пациентов. По данным анализа, в США годовые затраты вследствие тревожных расстройств в 1990 г. достигали 42,3 миллиарда долларов, или 1542 доллара на пациента, — показатель, сопоставимый с аналогичными оценками стоимости лечения депрессии [2].

Спонтанные ремиссии при тревожных расстройствах развиваются редко. Обычно наблюдается хроническое течение, нередко на протяжении всей жизни заболевание требует длительной фармакотерапии. До недавнего времени эффективность лекарственной терапии оценивалась преимущественно по количеству пациентов, ответивших на лечение, т.е. со снижением исходного суммарного балла Шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) на ≥ 50 %. Однако если критериям пациентов, ответивших на лечение, как правило, соответствуют от 50 до 60 % больных, то лишь меньшая часть из них достигает полной ремиссии или выздоровления [3]. При депрессиях длительно сохраняющаяся после лечения резидуальная симптоматика субсиндромального уровня даже у пациентов, ответивших на лечение, связана с повышением частоты обострений [4, 5], снижением активности и большими затратами на лечение [6]. При тревожных расстройствах имеются те же закономерности. Эти факторы подтолкнули клиницистов к необходимости продолжать лечение до полной ремиссии и функционального выздоровления. Более того, Национальная ассоциация психического здоровья (NMHA) организовала в США экспертное совещание с участием психиатров, исследователей, потребителей и адвокатов под названием «Наука ремиссии, искусство выздоровления», которое состоялось 30 ноября 1991 г. в Нью-Йорке. Совещание завершилось принятием соглашения о том, что главной целью терапии депрессивных и тревожных расстройств должна быть ремиссия (определяемая как полное исчезновение симптомов), функциональное выздоровление и полное восстановление качества жизни, а не частичное улучшение состояния.

На современном этапе препаратами первого выбора для терапии тревожных расстройств считаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [7–12]. СИОЗС постепенно вытеснили с этой позиции анксиолитики, такие как бензодиазепиновые производные, в связи с хроническим течением тревожных расстройств. Терапия тревожных состояний затрудняется вследствие высокой частоты коморбидности, в первую очередь с депрессией. «Чистые» тревожные расстройства при отсутствии коморбидной патологии встречаются сравнительно редко [13–16]. Сопутствующие психические расстройства усугубляют тяжесть состояния, повышают риск хронического течения и отдаляют сроки наступления ремиссии [17]. В масштабных мультицентровых исследованиях с адекватным контролем получены доказательства эффективности Пароксетина при всех пяти приведенных выше тревожных расстройствах, а также других СИОЗС при некоторых из этих тревожных состояний. Такой широкий спектр клинической активности обеспечивает эффективность монотерапии Пароксетином (и, вероятно, другими СИОЗС) в случаях коморбидности тревожных и депрессивных расстройств.

Экспертами международного уровня разработаны строгие критерии ремиссий для каждого из тревожных расстройств [18–20]. Эти критерии определяют необходимость объективных показателей для квалификации ремиссии как восстановления бессимптомного статуса/здоровья. В идеальном варианте в качестве критериев следует использовать абсолютные показатели, сопоставимые с уровнем «нормальной, не больной» популяции. Дизайн исследований Пароксетина при указанных выше пяти тревожных расстройствах разрабатывался до начала этих дебатов, поэтому на сегодня мы не располагаем данными проспективных исследований, выполненных с учетом таких критериев ремиссии. Однако при повторном анализе результатов исследований использовались критерии, соответствующие таковым для ретроспективной оценки ремиссии. Таким методом был выполнен ретро­спективный анализ показателей ремиссии по данным 22 кратковременных и длительных исследований использования Пароксетина при широком спектре тревожных расстройств, результаты которого приводятся в настоящей публикации. На сегодня это самый масштабный анализ показателей ремиссий при тревожных расстройствах.

Методы

В ретроспективный анализ включались все доступные плацебо-контролируемые исследования из базы данных по Пароксетину [21–39 и Data on file (исследования 223, 118, 127), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.]; использовались данные пациентов, у которых было диагностировано по критериям DSM-III-R или DSM-IV паническое расстройство (с агорафобией или без нее), социальное тревожное расстройство, ОКР, ПТСР (только кратковременные исследования) и ГТР и которые участвовали в кратковременных и длительных клинических исследованиях. Исключались все пациенты с другими сопутствующими расстройствами, кроме больных из исследований ПТСР. В случаях ПТСР допускалось наличие сопутствующих тревожных и депрессивных расстройств при соблюдении двух условий: ПТСР является основным диагнозом (т.е. главным показанием к терапии) и ПТСР развивается раньше, чем манифестируют сопутствующие расстройства. Более того, для всех остальных исследований вводилось дополнительное требование — отсутствие других психических расстройств в качестве основного диагноза в течение 6 месяцев до скрининга.

Данные, полученные в группах Пароксетина и плацебо, рассматривались отдельно по каждому из тревожных расстройств. В результате отбора в ретроспективный анализ ремиссий было включено 16 кратковременных и 6 длительных исследований. Данные кратковременных и длительных исследований анализировались отдельно (табл. 1, 2). В пяти из шести длительных исследований оценивали профилактику обострений [35, 37–39, Data on file (исследование 127), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.], все пациенты получали Пароксетин от 2 до 12 месяцев в рамках начальной простой слепой или открытой фазы терапии. Затем «ответчиков на лечение» рандомизировали для продолжения приема Пароксетина или перевода на плацебо в фазе двойной слепой терапии. В этих 5 исследованиях профилактики обострения в качестве отправной точки для оценки эффективности принималась рандомизация по завершении начальной фазы простой слепой или открытой терапии. Оставшееся шестое исследование [36] проводилось как дополнительная фаза предыдущего кратковременного (12 месяцев) исследования панического расстройства [23]. В этом исследовании в качестве стартовых показателей использовались данные последней оценки до начала дополнительной фазы терапии. Во всех длительных исследованиях катамнестическое наблюдение продолжалось от 3 до 12 месяцев.

Критерии ремиссии

Ремиссию оценивали на основании критериев, представленных в табл. 3 [3, 18, 20, 40]. Для панического расстройства использовались следующие критерии: в кратковременных исследованиях — отсутствие панических атак, в длительных исследованиях — отсутствие панических атак, ≤ 7 баллов по HAM-A [34], оценка страха по Шкале фобии Маркса — Шихана (Marks — Sheehan Phobia Scale, MSPS) ≤ 1 балла и избегающего поведения по MSPS — 0 баллов [42], так как многие эксперты считают обязательным условием ремиссии полное исчезновение симптомов тревоги ожидания и избегающего поведения с возращением пациента в ранее избегаемые ситуации [11, 18, 40]. Для социального тревожного расстройства использовался рекомендуемый строгий критерий ремиссии — ≤ 30 баллов по Шкале социальной тревоги Лейбовица (Leibowitz Social Anxiety Scale, LSAS) [20]. Для ГТР критерием ремиссии служил показатель, оцениваемый в ≤ 7 балла по HAM-A. Общепринятых критериев ремиссии при ОКР и ПТСР не существует. Поэтому для анализа исследований ОКР в качестве критерия ремиссии использовали значение балла Обсессивно-компульсивной шкалы Йела — Брауна (Yale — Brown Obsessive Compulsive Scale, YBOCS) ≤ 8 (W.K. Godman, 2002 г.) [43]. Стандартным инструментом для оценки ПТСР является Клиническая шкала ПТСР (Clinically Adminestered PTSD Scale, CAPS-2) [44]. Недавно в качестве показателя полной редукции симптомов было принято значение по CAPS-2 < 20 баллов [44], который и использовался нами как критерий ремиссии при анализе исследований ПТСР.

По данным длительных исследований выполнены отдельные анализы с использованием комбинированных критериев ремиссии для определения пропорции пациентов с клиническим выздоровлением по каждому тревожному расстройству. Для выявления полного исчезновения симптомов использовали объективные баллы по специфичной для расстройства шкале; для установления общего выздоровления требовалось, чтобы балл Шкалы общего клинического впечатления — Тяжесть заболевания (CGI-S) [45] был равен 1 («норма, полное отсутствие болезни»), для определения функционального выздоровления — суммарный балл Шкалы дезадаптации Шихана (SDS) [41] меньше 5 [19]. Баллы SDS не использовались для определения ремиссии в кратковременных исследованиях.

Статистический анализ

Анализ проводился на материале общей выборки терапии (intent-to-treat, ITT), в которую включались пациенты, получившие минимум 1 дозу препарата исследования и у которых как минимум один раз проводили оценку эффективности после исходных измерений. Частоту ремиссий рассчитывали методом переноса последнего измерения вперед (LOCF), который позволяет учитывать данные пациентов, преждевременно выбывших из исследования. Анализ пред­усматривал статистическую обработку данных больных с ремиссией методом логистической регрессии. В математическую модель включались следующие объясняющие переменные: регион, исходное значение показателя эффективности (в зависимости от шкалы оценки) и терапия (в анализ кратко­временных исследований дополнительно включалась переменная исследование). Различия между препаратами, выявленные в каждом из исследований, подвергались неформальной оценке для проверки всех качественных взаимодействий; взаимодействия между факторами «исследование» и «терапия» не включались в стандартную модель.

Главные эффекты оценивались с применением 2-стороннего уровня достоверности 5 %; взаимодействия оценивались на уровне 10 %. Значения вероятности (odds ratio) для оценки различий в показателях ремиссии между Пароксетином и плацебо рассчитывали (наряду с соответствующими 95% доверительными интервалами — CI) на материале объединенных данных для каждого интервала между визитами.

Для расчета пропорций пациентов с ремиссией в соответствии со всеми тремя критериями, т.е. специфичным для расстройства, общим (CGI-S) и функциональным (SDS), проводилась комбинированная оценка в случае доступности данных. Такая комбинированная оценка является более точным измерением, чем каждый из 3 показателей в отдельности. Полученные данные представлены в описательной форме для каждого признака. Формальных статистических анализов по комбинированным критериям ремиссии не проводилось, так как было принято решение ограничить начальные расчеты индивидуальными критериями ремиссии. Дополнительный анализ по комбинированным критериям мог по­влиять на уровень достоверности, так как потребовал бы повторной проверки соответствующих данных.

Результаты кратковременных и длительных исследований представлены в описательных таблицах для определения процентных долей больных в состоянии ремиссии и значения вероятности ремиссий при терапии Пароксетином в сравнении с плацебо. В кратковременных исследованиях значения вероятности рассчитывали с применением данных последнего после исходного измерения (завершающий визит) у каждого пациента, что соответствовало кратко­временному эффекту в общей выборке терапии (ITT-эффект). В длительных исследованиях для оценки использовался суммарный результат последнего визита у каждого пациента.

Результаты

Исходные демографические характеристики пациентов, включая исследования панического расстройства, социального тревожного расстройства, ОКР, ПТСР и ГТР, приведены в табл. 4. Группы Пароксетина и плацебо были полностью сопоставимы по демографическим показателям.

Паническое расстройство

Кратковременные исследования. В анализ были включены данные 772 пациентов из 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований панического расстройства [21–23 и Data on file (исследование 223), GlaxoSmithKline, Research Tri­angle Park, N.C.]. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (отсутствие панических атак) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятность ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 5.

Результаты свидетельствуют, что через 8–12 недель терапии пациентов с полной ремиссией (отсутствие панических атак в течение предыдущих 2–3 недель) из числа рандомизированных в группу для приема Пароксетина было достоверно больше, чем в группе плацебо (35,3 % против 22,4 %; OR = 1,80; 95% CI 1,26–2,57; p = 0,001). Пациентов, имевших 1 балл по CGI-S, что соответствует понятию «норма, отсутствие заболевания», также было достоверно больше в группе Пароксетина в сравнении с группой плацебо (24,6 % против 10,0 %; OR = 3,16; 95% CI 2,05–4,88; p < 0,001). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований по применению Пароксетина при паническом расстройстве и подтверждают эффективность Пароксетина при кратковременной терапии данного заболевания.

Длительные исследования. В анализ были включены данные 209 пациентов из 2 длительных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [35, 36]. Одно из этих исследований (№ 228) [36] проводилось как дополнительная фаза предыдущего кратковременного исследования [23], другое — как самостоятельное исследование профилактики обострений (№ 222) [35]. При анализе результатов SDS было обнаружено статистически значимое взаимодействие между факторами «исследование» и «терапия», поэтому данные 2 длительных исследований анализировались отдельно. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности для каждого из 2 исследований приведены в табл. 6.

1. Специфичный для расстройства критерий. В исследовании 222 [35] на момент исходной оценки при рандомизации для длительной терапии ни один из пациентов, распределенных в группу Пароксетина, не соответствовал специфичному для расстройства критерию ремиссии (отсутствие панических атак, балл HAM-A ≤ 7, оценка страха по MSPS — ≤ 1 балла и избегающего поведения по MSPS — 0 баллов), тогда как в группе плацебо было 3,5 % больных с ремиссией по данному критерию. При последнем визите 17,6 % пациентов продолжали прием Пароксетина и достигли ремиссии по данному критерию, а в группе плацебо ни один больной не достиг ремиссии.

В начале дополнительной фазы в исследовании 228 [36] ни в группе Пароксетина, ни в группе плацебо не было ни одного пациента с ремиссией. На последнем визите специфичный для расстройства критерий ремиссии отмечался у большего количества больных в группе Пароксетина по сравнению с группой плацебо (25,5 % против 9,7 %), хотя различия не достигали уровня статистической достоверности (OR = 0,97; 95% CI 0,82–12,46; p = 0,094).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией в исследовании 222 у 28,1 % пациентов группы Пароксетина и у 35,1 % группы плацебо отмечался общий критерий ремиссии (CGI-S — 1 балл). На последнем визите ремиссия по данному критерию выявлена у 42,4 % больных, продолжавших прием Пароксетина, и у 43,2 % из числа принимавших плацебо (OR = 0,97; 95% CI 0,38–2,50; p = 0,95).

В начале дополнительной фазы исследования 228 [36] 36,7 % больных, принимавших Пароксетин, и 15,5 % из принимавших плацебо имели ремиссию по критерию балла CGI-S = 1. На последнем визите количество пациентов, состояние которых было квалифицировано как «норма, отсутствие заболевания» (по CGI-S — 1 балл), составило 38,2 % в группе Пароксетина и 37,8 % в группе плацебо (OR = 1,02; 95% CI 0,47–2,22; p = 0,96).

3. Функциональное улучшение. На момент исходной оценки перед длительной терапией в исследовании 222 [35] доли пациентов с функциональным критерием ремиссии (суммарный балл SDS < 5) составили 82,9 % в группе Пароксетина и 74,1 % в группе плацебо. Однако на последнем визите различий между Пароксетином и плацебо по этому показателю не обнаружено — более 60 % больных в каждой из этих групп достигли ремиссии по данному критерию (73,2 % против 66,0 %; OR = 1,42; 95% CI 0,54–3,70; p = 0,48).

В начале дополнительной фазы исследования 228 [36] 50,7 % больных, принимавших Пароксетин, и 51,3 % из принимавших плацебо имели ремиссию по критерию SDS. На последнем визите этого исследования доли пациентов с функциональной ремиссией (суммарный балл SDS < 5) были достоверно больше в группе пациентов, продолжавших прием Пароксетина, в сравнении с больными, переведенными на плацебо (77,6 % против 52,3 %; OR = 4,22; 95% CI 1,76–10,1; p = 0,001).

4. Комбинированный критерий. Доли пациентов, достигших ремиссии по всем трем критериям одновременно (строгое определение ремиссии) [3, 11, 18, 42], рассчитывали в выборке исследования 228 [36]. По результатам анализа измерений последнего визита пациентов с ремиссией по комбинированному критерию (включая специфичный для заболевания, общий и функциональный критерии) было значительно больше, чем в группе плацебо (19,1 % против 2,29 % соответственно) (рис. 1).

В сопоставлении с результатами кратковременных исследований длительная терапия Пароксетином пациентов с паническим расстройством способствовала достижению полной ремиссии у достоверно большего числа больных. Это важные новые данные, полученные на материале исследований пациентов с частичным эффектом кратковременной терапии (2–3 месяца) и свидетельствующие о том, что длительное лечение повышает вероятность полной редукции тревожного расстройства.

Социальное тревожное расстройство

Кратковременные исследования. В анализ были включены данные 800 пациентов из 3 кратковременных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований социального тревожного расстройства [24–26]. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (LSAS) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 5.

Через 12 недель терапии пациентов с суммарным баллом LSAS ≤ 30 из числа рандомизированных в группу для приема Пароксетина было достоверно больше, чем в группе плацебо (26,5 % против 15,2 %; OR = 1,95; 95% CI 1,35–2,82; p = 0,0004). Пациентов с ремиссией по общему критерию, т.е. с 1 баллом по CGI-S, также было достоверно больше в группе Пароксетина в сравнении с плацебо (13,0 % против 5,9 %; OR = 3,26; 95% CI 1,72–6,19; p < 0,0003). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований Пароксетина при социальном тревожном расстройстве и подтверждают эффективность Пароксетина при кратковременной терапии таких состояний, прием которого обеспечивает полную редукцию симптомов социальной тревоги уже через 12 недель лечения у достаточно большого количества пациентов.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 323 пациентов, участвовавших в одном длительном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по профилактике обострений социального тревожного расстройства [37]. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 6.

1. Специфичный для расстройства критерий. На момент исходной оценки длительной терапии (точка рандомизации) 34,6 % больных, распределенных в группу Пароксетина, и 37,9 % в группе плацебо были в состоянии ремиссии в соответствии с баллом LSAS ≤ 30. На последнем визите доля пациентов, продолжавших прием Пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, составила 48,4 %, а в группе плацебо — 32,7 %; установленные различия были статистически достоверными (OR = 3,05; 95% CI 1,75–5,31; p< 0,001).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией в группах Пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных с ремиссией по CGI-S (1 балл) — 10,5 и 18,0 % соответственно. На последнем визите ремиссия по данному критерию установлена у 33,1 % больных, продолжавших прием Пароксетина, и у 12,0 % из числа принимавших плацебо (OR = 3,73; 95% CI 2,07–6,71; p < 0,001).

3. Функциональное улучшение. На момент исходной оценки перед длительной терапией в группах Пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных с ремиссией по критерию балла SDS < 5 (28,4 % против 29,2 % соответственно). На последнем визите доля пациентов с нормальным уровнем функционирования (по SDS < 5 баллов) была достоверно больше в группе Пароксетина в сравнении с плацебо (44,9 % против 26,4 %; OR = 3,77; 95 % CI 2,06–6,96; p < 0,001).

4. Комбинированный критерий. В группе Пароксетина пациентов, находившихся на последнем визите в стадии ремиссии по всем трем критериям одновременно, было примерно в 3 раза больше, чем в группе плацебо (18,4 % против 6,4 % соответственно) (рис. 1).

Представленные результаты свидетельствуют о том, что эффективность Пароксетина в терапии социального тревожного расстройства неуклонно нарастает на протяжении длительного периода лечения, что выражается в достоверном увеличении процента пациентов с ремиссией по всем ее критериям в сравнении с плацебо.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Кратковременные исследования. В анализ были включены данные 790 пациентов из 3 кратковременных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований обсессивно-компульсивного расстройства [27, 28 и Data on file (исследование 118), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.]. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (YBOCS) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 5.

По результатам анализа объединенных данных на момент окончания кратковременных исследований пациентов с показателем по YBOCS ≤ 8 баллов из числа рандомизированных в группу для приема Пароксетина было достоверно больше, чем в группе плацебо (13,6 % против 6,9 %; OR = 2,21; 95% CI 1,28–3,82; p < 0,004). Пациентов с ремиссией по общему критерию, т.е. с 1 баллом по CGI-S, также было больше в группе Пароксетина, но отличие от плацебо не достигало уровня статистической достоверности (2,8 % против 1,5 %; OR = 1,79; 95% CI 0,58–5,50; p = 0,3). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований применения Пароксетина при обсессивно-компульсивном расстройстве и подтверждают эффективность Пароксетина при кратковременной терапии ОКР, прием которого обеспечивает ремиссию у большего числа пациентов (более чем в 2 раза) в сравнении с плацебо уже через 12 недель лечения.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 138 пациентов, участвовавших в двух идентичных длительных (12 месяцев) исследованиях по профилактике обострений ОКР [38 и Data on file (исследование 127), Glaxo­SmithKline, Research Triangle Park, N.C.]. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 6.

1. Специфичный для расстройства критерий. На момент исходной оценки длительной терапии (точка рандомизации) 15,3 % больных, распределенных в группу Пароксетина, и 13,3 % в группе плацебо были в состоянии ремиссии в соответствии со специфичным для расстройства критерием (по YBOCS ≤ 8 бал­лов). На последнем визите пациентов, продолжавших прием Пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, было достоверно больше, чем в группе плацебо (36,3 % против 17,1 %; OR = 3,04; 95% CI 1,35–6,86; p = 0,007).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией 1,4 % больных в группе Пароксетина и 1,4 % в группе плацебо имели ремиссию по CGI-S (1 балл). По завершении последующей терапии (6 месяцев) количество больных с ремиссией из числа пациентов, продолжавших прием Пароксетина и плацебо, составило 8,8 и 7,1 % соответственно (OR = 1,23; 95% CI 0,35–4,24; p = 0,75).

3. Комбинированный критерий. В связи с тем что шкала SDS не применялась в этих исследованиях, в качестве комбинированного критерия использовались шкалы YBOCS и CGI-S. На последнем визите ремиссии по комбинированному критерию достигли 8,8 % пациентов группы Пароксетина, 5,7 % — группы плацебо (рис. 1).

Посттравматическое стрессовое расстройство

Кратковременные исследования. В анализ были включены данные 1180 пациентов из 3 масштабных кратко­временных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Пароксетина при ПТСР [29–31]. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (CAPS-2) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 5.

Через 12 недель терапии пациентов с суммарным баллом по CAPS-2 < 20 из числа рандомизированных в группу для приема Пароксетина было достоверно больше, чем в группе плацебо (31,2 % против 16,3 %; OR = 2,29; 95% CI 1,63–3,12; p < 0,001). Пропорция пациентов с 1 баллом по CGI-S также было больше в группе Пароксетина в сравнении с плацебо (13,4 % против 6,7 %; OR = 2,20; 95% CI 1,4–3,3; p < 0,001). Полученные результаты дополняют данные каждого из 3 кратковременных исследований Пароксетина при ПТСР, подтверждают эффективность данного препарата, прием которого обеспечивает достижение ремиссии у значительной части пациентов уже через 12 недель лечения.

Генерализованное тревожное расстройство

Кратковременные исследования. В анализ были включены данные 1254 пациентов из 3 больших кратковременных (8 недель) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Пароксетина при ГТР [32–34]. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (HAM-A) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 5.

Через 8 недель терапии пациентов с ремиссией по суммарному баллу НАМ-А ≤ 7 из числа рандомизированных в группу для приема Пароксетина было достоверно больше, чем в группе плацебо (35,2 % против 25,1 %; OR = 1,7; 95% CI 1,3–2,2; p < 0,001). Пациентов с 1 баллом по CGI-S также было больше в группе Пароксетина в сравнении с плацебо (16,9 % против 10,6 %; OR = 1,7; 95% CI 1,2–2,4; p = 0,003). Полученные результаты дополняют данные каждого из 3 кратковременных исследований Пароксетина при ГТР и подтверждают эффективность данного препарата, прием которого способствует наступлению ремиссии у значительной части пациентов уже через 8 недель лечения.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 561 пациента, участвовавшиx в одном длительном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Пароксетина для профилактики обострений ГТР [39]. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, значения вероятности ремиссии для Пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приведены в табл. 6. Показатели ремиссии по комбинированному критерию представлены на рис. 1.

1. Специфичный для расстройства критерий. На момент исходной оценки до длительной терапии в группах Пароксетина и плацебо выявлены равные пропорции больных в состоянии ремиссии в соответствии со специфичным для расстройства критерием — по НАМ-А ≤ 7 баллов (точка рандомизации; 44,5 % против 54,9 % соответственно). На последнем визите через 24 недели двойной слепой терапии доля пациентов, продолжавших прием Пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, была достоверно больше, чем в группе плацебо, — 73,0 % против 34,4 % соответственно (OR = 6,4; 95% CI 4,3–9,4; p < 0,001).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки в группах Пароксетина и плацебо выявлены равные пропорции больных в состоянии ремиссии по CGI-S (1 балл) — 24,5 и 24,8 % соответственно. Однако на последнем визите доля пациентов в состоянии ремиссии из числа продолжавших прием Пароксетина составляла 44,2 % и была достоверно больше, чем в группе плацебо, в которой этот показатель составил 20,6 % (OR = 3,05; 95% CI 2,10–4,44; p < 0,001).

3. Функциональное улучшение. Как и по предыдущим двум критериям, рассмотренным выше, на момент исходной оценки перед длительной терапией в группах Пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных в состоянии ремиссии с суммарным баллом по SDS < 5 (24,5 и 26,8 % соответственно). Но на последнем визите пациентов с ремиссией по данному критерию было примерно в 2 раза больше, чем в группе плацебо (58,0 % против 31,1 %; OR = 3,5; 95% CI 2,2–5,4; p < 0,001), что соответствовало статистически достоверным различиям.

4. Комбинированный критерий. В результате анализа уровней ремиссии по трем критериям одновременно уста­новлено, что на последнем визите в группе Пароксетина доля пациентов в состоянии ремиссии по наиболее строгому критерию составила 37,8 % против 16,8 % в группе плацебо (рис. 1).

Полученные результаты подтверждают целесообразность дальнейшего приема Пароксетина после завершения начального 8-недельного периода терапии, что позволяет добиться наступления полной ремиссии ГТР у достоверно большего числа больных.

Обзор

В результате проведенных анализов получены убедительные доказательства эффективности Пароксетина в терапии каждого из изученных тревожных расстройств. Полной ремиссии (т.е. отсутствия симптомов, или функ­циональной нормы) удалось добиться у значительной части пациентов с различными тревожными расстройствами, которые оценивались в рамках кратковременных и длительных исследований Пароксетина. Уже через 8–12 недель терапии Пароксетином наблюдалось становление ремиссии у статистически значимой группы пациентов с одним из тревожных расстройств. Хотя показатели ремиссии варьировали в зависимости от формы тревожного расстройства, количество пациентов с полной ремиссией значительно возрастало после длительной терапии в сравнении с кратковременными курсами лечения. Эти данные подтверждают мнение о том, что для максимальной реализации эффекта Пароксетина при тревожных расстройствах требуются длительные курсы терапии. В стандартных рекомендациях указывается на необходимость продолжения терапии в течение минимум 6 месяцев, а нередко — до 12–18 месяцев при различных формах тревожных расстройств [7, 9–11]. Важным с позиции научных исследований является вопрос о вероятности достижения ремиссии у большего числа количества пациентов при увеличении длительности лечения (т.е. более 12 месяцев).

Сегодня большинство специалистов соглашаются с тем, что главной целью терапии должна быть полная ремиссия и восстановление нормального функционального статуса. Соответственно, в идеальной ситуации состояние пациента должно удовлетворять всем критериям ремиссии для определенного тревожного расстройства. Результаты проведенного комбинированного анализа, учитывающего специфичный для расстройства, общий (1 балл по CGI-S) и функциональный (по SDS < 5 баллов) критерии ремиссии, свидетельствуют о том, что терапия Пароксетином обеспечивает ремиссию у значительной части больных с одним из тревожных расстройств (рис. 1).

Обсуждение

В прошлом клинические исследования фармакотерапии тревожных расстройств были направлены преимущественно на оценку изменений тяжести клинической симптоматики при кратковременных курсах лечения и редко предусматривали анализ показателей полного исчезновения синдрома. Однако у значительной части больных, оцениваемых как «ответчики на лечение», сохранялась стойкая субсиндромальная симптоматика. Как было показано в дальнейшем, отмена терапии при достижении выраженного эффекта, но прежде, чем устанавливается полная ремиссия, сопряжена с повышением частоты обострений, стойкими нарушениями функционального статуса и увеличением расходов на лечение. У пациентов с большим депрессивным расстройством, продолжающих лечение до становления полной ремиссии, наблюдается меньшая частота обострений и повторных депрессивных состояний [46]. То же можно сказать и в отношении пациентов с тревожными расстройствами. На современном этапе, исходя из доступности новейших антидепрессантов с высокими показателями эффективности и переносимости, психиатры сходятся во мнении, что цели терапии не должны ограничиваться выраженным, но неполным эффектом. Ремиссия, наи­более адекватно определяемая как полное устранение клинической симптоматики и связанных с тревожными расстройствами функциональных нарушений или как возвращение к норме, теперь становится главной целью терапии в клинической практике.

Антидепрессант класса СИОЗС Пароксетин занимает сейчас уникальное положение среди других антидепрессантов в связи с масштабной базой данных кратковременных и длительных клинических исследований по применению этого препарата при основных формах тревожных расстройств — паническом, социальном тревожном, ОКР, ПТСР (только кратковременные исследования) и ГТР. В настоящей работе проведен ретроспективный анализ эффективности Пароксетина в достижении ремиссии в соответствии со строгими критериями ремиссии для каждого отдельного типа тревожного расстройства [1]. В результате анализа показано, что у значительной части пациентов Пароксетин обеспечивает устранение тревоги до бессимптомного уровня, или нормы. Эти данные становятся еще более важными с учетом того, что у большинства пациентов терапия впервые назначается спустя несколько лет после манифестации тревожного расстройства. Например, у больных с ГТР длительность расстройства до установления диагноза и начала терапии обычно составляет от 5 до 10 лет [30], у пациентов с ОКР этот период еще больше [47], а в случаях социального тревожного расстройства средний показатель достигает 20 лет [48].

Во всех исследованиях показатель вероятности полной ремиссии при терапии Пароксетином был численно выше, а в большинстве из них и статистически достоверно выше, чем при параллельном использовании плацебо (кратковременные исследования) или замене на плацебо (длительные исследования по профилактике обострений). Такое превосходство Пароксетина установлено на основании специфичных для расстройства, общих и функциональных критериев ремиссии для изученных тревожных расстройств. Хотя различия по комбинированному критерию ремиссии не подвергались статистическому анализу, они также убедительно подтверждают превосходство Пароксетина. Среди изученных тревожных расстройств наименьшие показатели ремиссии выявлены при ОКР. Эти данные подтверждают хорошо известный факт, что ОКР часто требует более высоких доз и более длительных курсов фармакотерапии для достижения оптимального эффекта лечения и у таких пациентов реже наблюдается полная ремиссия в сравнении с пациентами, страдающими другими тревожными расстройствами. Полученные в результате проведенного анализа показатели вероятности ремиссии (10–15 %) сопоставимы с данными предыдущих исследований. Более высокие значения были получены только в длительном исследовании (36,8 % по критерию балла YBOCS ≤ 8).

Продолжение терапии Пароксетином в длительных исследованиях обычно ассоциировалось с достижением ремиссии у большего числа больных в сравнении с кратковременными исследованиями. Более того, в большинстве длительных исследований, включенных в анализ, в качестве одного из результирующих показателей оценивали количество пациентов с нормализацией функционального статуса в рамках семьи, трудовой деятельности и социальной активности (суммарный балл по SDS — < 5). Устранение функциональных нарушений, возможно, является одним из наиболее ценных характеристик для определения полной ремиссии или выздоровления [19, 49]. Применение Пароксетина способствовало достижению ремиссии у значительной части пациентов (44,9–77,6 %) по функциональному критерию при паническом расстройстве (исследование 228), социальном тревожном расстройстве и ОКР. Для наиболее полного использования имевшейся в нашем распоряжении масштабной и уникальной базы данных мы применяли разнообразные критерии ремиссии. Специфичные для расстройства критерии, установленные для социального тревожного расстройства (по LSAS — ≤ 30 баллов), ОКР (по YBOCS — ≤ 8 баллов), ПТСР (по CAPS-2 — < 20 баллов) и ГТР (по HAM-A — ≤ 7 баллов), могли вполне рассматриваться как единственно достаточные, так как все они позволяют измерять уровень симптомов в нормальной популяции. Критерий, специфичный для панического расстройства, — отсутствие панических атак в течение 2–3 недель — является менее надежным по целому ряду причин, которые остаются предметом непрекращающихся дискуссий на протяжении многих лет [50, 51]. Балл шкалы CGI-S, равный 1, также может использоваться в качестве надежного критерия, так как предусматривает квалификацию состояния, соответствующего понятию «норма, отсутствие заболевания». Балл по SDS < 5 тоже соотносится с нормальной популяцией. Комбинация этих критериев представляется наиболее подходящей в аспекте понятия ремиссии, так как требует наличия бессимптомного статуса и функциональной «нормы», хотя на практике подобная комбинация, несомненно, является строгим критерием.

Как это свойственно всем клиническим исследованиям, работы, включенные в анализ, имеют определенные методологические ограничения. Кроме исследований ПТСР, все остальные исследования, включенные в анализ, предусматривали исключение пациентов с клинически значимыми коморбидными психическими расстройствами. Данное обстоятельство, несомненно, ограничивает возможность экстраполирования полученных данных на популяцию пациентов, лечащихся у практикующих врачей, так как в клинической практике больные с «чистыми» отдельными формами тревожных расстройств представляют явное меньшинство. Однако установленные в проведенных исследованиях высокие показатели эффективности Пароксетина при различных типах тревожных расстройств дают веские основания предполагать, что Пароксетин будет также эффективен в достижении ремиссии у больных с сочетанными формами тревожных расстройств. В условиях клинической практики у многих больных тревожными расстройствами выявляется коморбидная депрессия. Этот факт нашел отражение в опубликованных критериях ремиссии, которые предусматривают оценку депрессивной симптоматики по Шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D) [18]. Как уже отмечалось выше, в большинстве исследований, отобранных для анализа (кроме исследований ПТСР), исключалось участие пациентов с коморбидной депрессией, поэтому при проведении анализа использование балла HAM-D в качестве критерия ремиссии не представлялось адекватным.

Один из потенциальных недостатков анализа объединенных баз данных заключается в том, что результаты одного очень большого исследования могут повлиять на общие результаты анализа. Однако достоверные различия между Пароксетином и плацебо по показателям ремиссии были подтверждены анализами, основанными как на отдельных, так и комбинированном критериях ремиссии.

Представляется важным сравнить результаты данного анализа с показателями ремиссии при терапии тревожных расстройств другими СИОЗС, однако опубликованных на сегодня данных недостаточно для корректного сопоставления. Недавно был завершен объединенный анализ показателей ремиссии, выполненный на материале двух 6-месячных исследований ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина в терапии ГТР [52]. Главным критерием ремиссии служил суммарный балл HAM-A ≤ 7, аналогичный одному из критериев в нашем анализе. В то же время функциональный критерий ремиссии (суммарный балл SDS < 5) в анализе венлафаксина не использовался. В результате анализа показано статистически достоверное превосходство венлафаксина над плацебо по количеству пациентов, достигших ремиссии по критерию HAM-A (43 % против 19 % соответственно, p < 0,001) [52].

В нашем анализе при использовании идентичного критерия НАМ-А также установлено преимущество Пароксетина: пациентов с ГТР, достигших ремиссии, было достоверно больше в группе Пароксетина, чем в группе плацебо (73 % против 34 %, p < 0,00l), причем по этому показателю эффективность Пароксетина была даже выше, чем венлафаксина. Однако эти исследования различаются по дизайну, поэтому такое сравнение нельзя считать полностью корректным, а прямых сравнительных исследований Пароксетина и венлафаксина в терапии тревожных расстройств пока не проводилось.

По результатам проведенного анализа в сравнении с плацебо кратковременная и длительная терапия Пароксетином обеспечивает ремиссию (в соответствии с точными и клинически значимыми критериями) у достоверно большего количества пациентов, страдающих основными формами тревожных расстройств (паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, ОКР, ПТСР и ГТР). Эти данные наряду с доказательствами антидепрессивной активности препарата подтверждают, что Пароксетин (и, возможно, другие СИОЗС) является эффективным средством терапии тревожных расстройств, как «чистых», так и сочетающихся с другими психическими расстройствами. Полученные результаты приобретают особое значение с учетом высокой частоты коморбидности у больных с тревожными состояниями.

Вероятно, наиболее важным результатом проведенного анализа является достижение ремиссии у достоверно большего количества больных при длительной (2–12 месяцев) терапии Пароксетином в сравнении с плацебо. Только в исследованиях ОКР не обнаружено превосходства Пароксетина над плацебо по этому показателю. Эти и другие данные убедительно подтверждают значительные изменения в клиническом мышлении и стратегии терапии в отношении больных с тревожными расстройствами. Сегодня становится очевидным, что вместо замены препарата у частичных «ответчиков на лечение» целесообразнее продолжить применение того же антидепрессанта в течение более длительного времени (до 3–12 месяцев). Поскольку не все больные, а для отдельных расстройств — даже большинство пациентов, не достигают ремиссии, несмотря на продолжительные курсы терапии от 6 до 12 месяцев, необходимы дополнительные исследования, направленные на определение предикторов эффективности терапии. Знание таких предикторов поможет клиницистам в решении вопроса о целесообразности продолжения терапии тем же антидепрессантом и в выявлении пациентов, которым показана замена на другой препарат.

J. Clin. Psychiatry. — 2004. — 65. — P. 1696—1707