Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер)

Современное лечение хронического вирусного гепатита С основано на применении пегилированного интерферона в виде монотерапии или в комбинации с другими противовирусными средствами, такими как рибавирин или ингибиторы протеаз. Однако было показано, что подобное лечение является недостаточно эффективным у всех пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С (ВГС) и высоким содержанием данного вируса в организме, а также у всех пациентов с циррозом печени [1–4]. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) была обнаружена Hammarsten в 1902 г. в желчи белого медведя, а затем Shoda [5] ее изолировал и выделил в виде кристаллов. В настоящее время во всем мире УДХК используют для лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и хронических заболеваний печени [6–14]. Вплоть до 2006 г. в рамках государственной системы страхования здоровья Японии доза УДХК в размере 150 мг/день была рекомендована для стандартной терапии с целью гепатопротекции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Однако эта доза неэффективна для лечения хронических гепатитов [15]! В рандомизированном контролируемом многодозовом исследовании, посвященном применению УДХК при хроническом гепатите С (ХГС), было показано, что применение данного препарата в дозе 600 или 900 мг приводило к намного большему снижению плазменных уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) по сравнению с рекомендованной на тот момент к использованию в Японии дозой 150 мг/день [16]. Однако вопрос о том, какая из дозировок УДХК — 600 или 900 мг/день — более предпочтительна, требовал дальнейшего уточнения.

Для того чтобы оценить эффективность УДХК в дозе 900 мг/день при лечении ХГС, в настоящем исследовании увеличивали дозу данного препарата с 600 до 900 мг/день. В качестве первичной конечной точки исследования было выбрано изменение уровня АЛТ.

Материалы и методы исследования

Пациенты

С января по декабрь 2007 г. в исследование были включены пациенты с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени вследствие ВГС (средний возраст составил 65,8 года, диапазон значений — 43–80 лет), у которых были получены позитивные результаты теста на содержание в плазме HCV-RNA. Все включенные пациенты уже получали для лечения УДХК в дозе 600 мг/день. В течение четырех недель до увеличения дозы УДХК им дважды измеряли уровень АЛТ — он был выше 40 МЕ/л. Пациентов исключали из исследования в том случае, если они получали противовирусную терапию интерфероном с рибавирином или без него или противораковую терапию по поводу гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), имели другие злокачественные заболевания, диагностированные в течение 24 недель до проведения настоящей работы, получали лечение кортикостероидами и/или иммуносупрессорными средствами, имели декомпенсированный цирроз, гепатит В, аутоиммунные заболевания печени, алкогольное или лекарственное повреждение печени, нарушения желчевыведения. Пациентов, получавших внутривенно глицирризин, включали в исследование. Однако изменение дозы или частоты введения глицирризина расценивалось в качестве конечной точки исследования. Перед включением в исследование все пациенты дали информированное письменное согласие на участие в нем.

Методы

За пациентами наблюдали в течение 4 недель, после чего доза УДХК (Urso®, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp., Осака, Япония) была увеличена с 600 до 900 мг/день. В качестве первичной конечной точки, отражающей функцию печени, оценивали плазменный уровень АЛТ, в качестве вторичных конечных точек — АСТ и ГГТП. Величину данных показателей определяли по традиционным методикам. Образцы крови забирали во время периода наблюдения и на 0, 4, 8 и 24-й неделе после начала терапии. В этих точках времени были измерены плазменные уровни АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина и общего билирубина, было подсчитано количество тромбоцитов. Каждую 12-ю неделю или на 24-й неделе выполняли скрининг с помощью компьютерной томографии или ультрасонографии на предмет наличия ГЦК. Комплайенс к приему УДХК и развитие осложнений оценивали путем опроса пациентов или на основании данных из их дневников.

Статистический анализ

Достоверность изменений в концентрации АСТ, АЛТ, ГГТП, общего билирубина, альбумина и количестве тромбоцитов оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

В общей сложности в исследование было включено 32 пациента. Их характеристика представлена в табл. 1. Из 7 пациентов с циррозом печени 5 соответствовало классу А, 2 — классу В по шкале Child. У 3 пациентов, имевших в анамнезе ГЦК, динамическая компьютерная томография подтвердила полное выздоровление после выполнения транскатетерной эмболизации артерий и/или чрес­кожной радиочастотной абляции за 24 недели или более до начала настоящего исследования. Комплайенс при лечении УДХК составил более 95 %.

Изменение уровней АСТ, АЛТ и ГГТП при увеличении дозы УДХК

Плазменные уровни АЛТ, АСТ и ГГТП до и после назначения 900 мг/день УДХК представлены на рис. 1. Видно, что после назначения УДХК в этой дозировке уровень всех трех показателей в плазме крови значительно снижался на 4, 8 и 24-й неделях. Так, к 8-й неделе по сравнению с исходным уровнем снижение АЛТ составило 14,3 МЕ/л (22,1 %), АСТ — 10,5 МЕ/л (19,1 %), ГГТП — 9,8 МЕ/л (22,1 %).

Изменение содержания в плазме альбумина, общего билирубина и количества тромбоцитов

К 24-й неделе лечения УДХК в дозе 900 мг/день плазменный уровень альбумина изменился с 4,0 до 4,1 г/дл, общего билирубина — с 0,76 до 0,73 г/дл, количество тромбоцитов — с 145 000/мкл до 154 000/мкл. Все наблюдаемые различия не достигали статистической значимости (р ≥ 0,05, рис. 2). Плазменный уровень HCV-RNA не менялся во время исследования.

Безопасность

Во время лечения УДХК в дозе 900 мг/день наблюдалось 3 случая осложнений (9,4 %): у 2 пациентов развилась диарея легкой степени, у 1 — ощущение дискомфорта в полости рта. Ни одно из этих осложнений не влияло на комплайенс к лечению УДХК. Спустя 24 недели после лечения повышенной дозой УДХК у 1 больного наблюдался рецидив ГЦК. Однако это заболевание было полностью излечено с помощью чрескожной радиочастотной абляции.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что повышение дозы УДХК с 600 до 900 мг/день приводило к улучшению биохимических показателей — АСТ, АЛТ и ГГТП — начиная с 1–2-й недели данного режима терапии. Причем значения биохимических показателей продолжали улучшаться вплоть до 24-й недели лечения повышенными дозами УДХК. Кроме того, на фоне проводимой терапии наблюдалась тенденция к увеличению количества тромбоцитов. Следовательно, полученные результаты показывают, что УДХК в дозе 900 мг/день может улучшать показатели функции печени у пациентов с хроническим гепатитом С, принимавших до этого УДХК в дозе 600 мг/день. В рамках настоящего исследования частота осложнений от проводимой терапии была ниже, чем в ранее выполненных работах [15–18]. Это, возможно, связано с тем, что пациенты, принявшие участие в настоящем исследовании, уже получали УДХК, что позволило им быстро адаптироваться к более высокой дозе данного препарата.

При естественном течении ХГС пациенты с нормальными плазменными уровнями аминотрансфераз склонны к более медленному прогрессированию фиброза и более низкой частоте развития ГЦК. Rino и соавт. [19] показали, что, в соответствии с данными многофакторного анализа, режим терапии (высокие или низкие дозы), направленной на снижение показателей, и уровень АЛТ являются наиболее важными факторами, связанными со снижением риска развития ГЦК у пациентов с ВГС-связанным циррозом класса А по классификации Child при наблюдении свыше 10 лет. Кроме того, в одном из предыдущих исследований было показано, что после операции по поводу ГЦК рецидивы наблюдались чаще среди тех пациентов, у которых были более высокие плазменные уровни АЛТ — выше 80 МЕ/л [20]. В исследовании IHIT (Подавление гепатокарциногенеза интерферонотерапией) было обнаружено, что риск развития ГЦК после лечения интерфероном, в ходе которого не была достигнута вирологическая ремиссия, сильно зависит от уровня АЛТ. В этой же работе было показано, что отношение шансов развития ГЦК у больных со стойкой вирологической ремиссией было таким же, как и у больных со стойкой ремиссией биохимических показателей [21]. Следовательно, высокие дозы УДХК в потенциале могут снижать риск развития и рецидивов ГЦК посредством снижения плазменного уровня АЛТ.

Противовоспалительный механизм УДХК связывают со снижением цитотоксичности гидрофобных желчных кислот, стимуляцией гепатобилиарной секреции, подавлением NF-kB-зависимой транскрипции путем связывания с глюкокортикоидным рецептором и снижением индуцированной провоспалительными цитокинами транскрипции фосфолипазы А2 [22–28].

Длительные эффекты от применения УДХК у пациентов с ХГС до конца не выяснены [29]. Изменения в гистологии печени при лечении УДХК могут оставаться неясными при коротких периодах наблюдения. В настоящем исследовании увеличение дозы УДХК до 900 мг/день в течение 24 недель влекло за собой тенденцию к увеличению содержания тромбоцитов. Как известно, у больных с ВГС-связанными хроническими заболеваниями печени количество тромбоцитов в крови отражает гистологическую картину печени. В частности, при низком содержании тромбоцитов следует предполагать прогрессирование печеночного фиброза [30–33]. Учитывая приведенные данные, в будущем предстоит изучить влияние УДХК на гистологическую картину печени.

Таким образом, пероральный прием повышенной дозы — 900 мг/день — урсодезоксихолевой кислоты, несмотря на отсутствие противовирусного эффекта, оказывает положительное влияние на снижение активности хронического гепатита и цирроза. 

Впервые опубликовано в World Journal of Gastroenterology,
2009 June 14. — 15(22). — 2782-2786.