Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) диагностируется, если рефлюкс желудочного содержимого в пищевод приводит к развитию осложнений и/или клинически значимому нарушению качества жизни [15]. Симптомы ГЭРБ широко распространены в России, как и в большинстве развитых стран: от 8 до 17 % жителей России испытывают изжогу не реже 1 раза в неделю. Лечение ГЭРБ основано на подавлении секреции кислоты. Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП), снижающих желудочную секрецию посредством блокирования Н+/К+-АТФазы, вывело лечение ГЭРБ на качественно новый уровень. ИПП значительно эффективнее антацидов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в купировании симптомов ГЭРБ и заживлении эрозивного эзофагита. Последние исследования свидетельствуют о способности ИПП снижать риск развития рака пищевода у пациентов с таким осложнением ГЭРБ, как пищевод Барретта. Широкое распространение симптомов ГЭРБ, эффективность и хороший профиль безопасности позволили этим препаратам стать одними из наиболее часто применяемых в мировой практике. Омепразол, первый препарат из группы ИПП, был синтезирован в 1979 г. и представлен под торговым названием лосек компанией «АстраЗенека». В 2001 г. «АстраЗенека» предложила новый, более совершенный препарат из группы ИПП — эзомепразол, который представляет собой моноизомер, или S-изомер, омепразола.

Особенности химической структуры эзомепразола определяют его высокую биодоступность (64 % после 1-го приема и 89 % — после повторного), так как S-изомер омепразола меньше метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (73 %), чем R-изомер (98 %). Чем выше биодоступность препарата, тем большее его количество достигает фермента-мишени — Н+/К+-АТФазы, обусловливая более мощное антисекреторное действие. Индивидуальная вариабельность антисекреторного эффекта омепразола зависит от генетически обусловленной активности цито­хрома Р450 и его изоформ (CYP2C19 и CYP3A4). Феномен генетического полиморфизма изоформ Р450 был впервые исследован в 1994 г.: мутация с заменой одного нуклеотида в 5-м экзоне гена CYP2C19 приводит к снижению активности одного или обоих аллелей гена. В соответствии с этими данными всех людей можно разделить на 3 группы: 1-я — данная мутация отсутствует, и метаболизм цитохромом Р450 осуществляется быстро («быстрые метаболизаторы»); 2-я — мутация имеется в 1 аллеле гена («гетерозиготы»); 3-я группа — мутация имеется в обоих аллелях гена, и метаболизм значительно замедлен («медленные метаболизаторы»). Исследования фармакокинетики эзомепразола и омепразола на здоровых (добровольцы) показали, что индивидуальная вариабельность в подавлении стимулированной пентагастрином кислотной секреции ниже при использовании эзомепразола, чем омепразола. Следовательно, применение эзомепразола обеспечивает более предсказуемый антисекреторный эффект, чем омепразола.

Заживление эрозивного рефлюкс-эзофагита, в соответствии с широко известным правилом Белла, находится в прямой зависимости от времени, в течение которого интрагастральный рН поддерживается на уровне > 4. При несомненном преимуществе ИПП над Н2-блокаторами стандартная антисекреторная терапия омепразолом 20 мг/сут почти в 40 % случаев может быть недостаточно эффективной при лечении эзофагита. Мужской пол, а также отсутствие в клинической картине дисфагии, регургитации и боли в эпигастрии являются благоприятными прогностическими факторами полного купирования изжоги уже на 4-й неделе лечения. Среди факторов, оказывающих влияние на сроки заживления эрозий, имеют значение возраст (в пожилом возрасте заживление эрозий идет медленнее, р = 0,01), курение, степень эзофагита. Эффективность эзомепразола в лечении эрозивного эзофагита изучалась в нескольких крупных клинических испытаниях (табл. 1) [2, 4, 8–10, 12]. Все исследования были двойными слепыми и рандомизированными по дизайну, включали пациентов с симптомами ГЭРБ и подтвержденным при эндоскопическом исследовании эрозивным эзофагитом.

Контрольную эзофагогастродуоденоскопию проводили на 4-й и 8-й неделях терапии эзомепразолом (в дозе 40 мг/сут и 20 мг/сут), омепразолом (20 мг/сут), лансопразолом (30 мг/сут) и пантопразолом (40 мг/сут). В большинстве исследований (5 из 6; общее количество участников — 13 797 больных) обнаружено преимущество эзомепразола в дозе 40 мг/сут в заживлении эрозивного эзофагита и купировании изжоги по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом (в указанных выше суточных дозах). Заживление эрозивного эзофагита уже через 4 нед. лечения эзомепразолом отмечалось в 56–81 % случаев, через 8 нед. — в 82–94 % случаев. Результаты лечения больных с тяжелыми формами рефлюкс-эзофагита, что очень важно с практической точки зрения, показали наиболее значимое превосходство эзомепразола (так, при эзофагите степени С — на 11 %, степени D — 17 %). Известно, что частота рецидивирования эрозивного эзофагита после прекращения лечения достигает 80 %, поэтому большинству пациентов с ГЭРБ необходима длительная поддерживающая терапия. Терапия «по требованию» хорошо зарекомендовала себя при неэрозивной рефлюксной болезни, однако возможность ее применения в целях поддержания ремиссии эрозивного эзофагита остается спорной. При исходном эзофагите тяжелой степени проведенные исследования однозначно рекомендуют только постоянную поддерживающую терапию ИПП. При эрозивном эзофагите I–II степени накоплен как положительный, так и отрицательный опыт применения терапии «по требованию».

В 2 крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролиру-емых исследованиях сравнивалась эффективность (по сравнению с плацебо) поддерживающей терапии эзомепразолом в суточных дозах 40 мг, 20 мг и 10 мг после заживления эрозивного эзофагита [7, 13]. Каждое исследование включало более 300 пациентов; оценивали клиническую и эндоскопическую ремиссию ГЭРБ на протяжении 6 мес. поддерживающей терапии. У большинства пациентов (р < 0,001) как в одном, так и в другом исследовании сохранялась ремиссия при назначении эзомепразола в суточной дозе 40 мг — соответственно у 87,9 и 93,6 % больных; 20 мг — у 78,7 и 93,2 %; 10 мг — у 54 и 57 % (в группе плацебо — у 29 %). По результатам 2 мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований была показана эффективность 20 мг эзомепразола в поддерживающей терапии «по требованию» у 85–92 % пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ. Потребность в приеме эзомепразола возникала в среднем 1 раз в 3 дня [13].

Как показали исследования, лечение эзомепразолом не сопровождалось серьезными побочными эффектами, клинически значимыми изменениями лабораторных показателей. В некоторых случаях отмечалось повышение уровня сывороточного гастрина (не более 149 мкг/мл). Частота развития побочных эффектов при увеличении дозы эзомепразола с 20 до 40 мг в сутки не возрастала. Так, головная боль отмечалась у 5,8 % больных, диарея — у 4,2 %, метеоризм — у 2,3 %, боль в животе — у 2,9 %, запор — у 1,1 %, тошнота — у 2 % [2]. При применении высоких доз эзомепразола (80–240 мг/сут) в течение 12 мес. у больных с синдромом Золлингера — Эллисона (n = 21) показаны эффективное поддержание эндоскопической ремиссии и хорошая переносимость [11].

После проведения нескольких мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые подтвердили безопасность применения эзомепразола, в США в 2008 г. было официально разрешено назначать эзомепразол детям от 1 года и подросткам. Хорошие профиль безопасности и переносимость терапии очень важны при необходимости длительного приема, что часто требуется для поддержания клинической и эндоскопической ремиссии ГЭРБ и профилактики развития диспластических изменений в пищеводе Барретта. Еще одно часто встречающееся в клинической практике показание к назначению длительной антисекреторной терапии — это ее применение у пациентов, длительно использующих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом НПВП (НПВП-индуцированная гастропатия), имеют большое значение в клинической практике. Согласно эпидемиологическим данным, гастродуоденальные язвы возникают у 20–25 % больных, длительно принимающих НПВП, эрозии — более чем у 50 % пациентов, а риск кровотечения возрастает в 3–5 раз [1]. Особенности НПВП-индуцированных гастропатий: преимущественная локализация изменений в антральном отделе желудка и умеренно выраженная субъективная симптоматика (зачастую ее полное отсутствие, так называемые немые язвы). Особенно внимательно надо относиться к пациентам, входящим в группу риска развития желудочно-кишечного кровотечения при приеме НПВП: возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания (в первую очередь сердечно-сосудистой системы), язвенная болезнь, симптоматическая язва или кровотечение в анамнезе, высокая доза НПВП, одновременный прием стероидов, антикоагулянтов или аспирина.

Открытие J. Vane в 1971 г. основного звена патогенеза НПВП-инду-цированных гастропатий (блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижение локального синтеза простагландинов, являющихся центральным регулятором цитопротективных механизмов слизистой оболочки желудка) дало толчок к разработке специфических методов решения этой проблемы, включающих применение мизопростола (синтетический аналог простагландина Е), селективных ингибиторов ЦОГ-2, антисекреторных препаратов (ИПП). В 2 больших мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях NASA1-2 (Nexium Anti-inflammatory Symptom Amelioration) и SPACE1-2 (Symptom Prevention by Acid Control with Esomeprazole), включивших более 600 пациентов, изучалась способность эзомепразола купировать и предотвращать возникновение гастроинтестинальных симптомов, ассоциированных с приемом НПВП. За 6 мес. терапии рецидивы абдоминальной боли или изжоги наблюдались в группе плацебо у 39,1 % пациентов (пределы колебаний — 32,2–46,0 %), при приеме эзомепразола в дозе 20 мг/сут — у 29,3 % (22,3–36,2 %), в дозе 40 мг/сут — у 26,1 % (19,4–32,9 %). Таким образом, эзомепразол в дозе как 20 мг, так и 40 мг уменьшает частоту НПВП-ассоциированных гастроинтестинальных симптомов.

Результаты другого двойного слепого рандомизированного исследования [3] показали эффективность эзомепразола в профилактике образования эрозий, язв и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, длительно принимающих НПВП. В исследование были включены пациенты с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. Больным основной группы назначали комбинацию НПВП (целекоксиб) с эзомепразолом 20 мг/сут, контрольной — только НПВП. За 6 мес наблюдения не было ни одного случая повторного кровотечения в группе, получавшей комбинированную терапию (в контрольной группе частота таких случаев составила 8,9 %; р = 0,0004). Образование гастродуоденальных язв отмечалось в 6,7 % случаев при комбинированной терапии и в 16,8 % — в контроле; таким образом, назначение эзомепразола приводило к существенному снижению риска формирования язвы и кровотечения при приеме НПВП. Эзомепразол — современный ингибитор протонный помпы, один из наиболее эффективных препаратов в терапии ГЭРБ и профилактике нежелательного ульцерогенного действия НПВП; безопасен при длительном применении.

Печатается в сокращении
Впервые опубликовано в журнале «Врач», 2009, № 2