Журнал «» 6 (8) 2009

Введение и цель

Рекомендации Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов по контролю артериальной гипертензии (АГ), впервые изданные в 2003 [1] и в дальнейшем переизданные в 2007 [2] году, к сожалению, не содержали раздел, посвященный гипертензии в детском и подростковом возрасте. И это не по причине недопонимания важности упомянутой проблемы. Действительно, накапливаются доказательства того, что умеренные подъемы артериального давления (АД) у детей и подростков намного более распространены, чем это считалось прежде. В настоящее время продолжительные исследования показали, что отклонения АД в указанных возрастных пределах часто переходят в артериальную гипертензию взрослых. Таким образом, исследования подчеркивают важность не только эпидемиологического, но и клинического наблюдения за этим явлением. Также благодаря достижениям в патофизиологических и клинических исследованиях отмечается прогресс в изучении артериальной гипертензии у детей и подростков в контексте сердечно-сосудистой медицины. Например, стало возможным наблюдать за значениями АД у детей и подростков не только в искусственной среде кабинета врача, но и в повседневной обстановке. Также стало возможным выявить наличие субклинического повреждения органов с помощью измерений и маркеров, намного более чувствительных, чем те, которые были доступны несколько лет назад. Стало возможным обнаружение ранее невыявляемых начальных изменений структуры и функции органов, что позволяет более точно оценить отклонения АД с клинической точки зрения. Наконец, стало возможным соотнести гипертензию взрослых и поражения органов-мишеней с некоторыми отклонениями более раннего возраста, такими как избыточный вес и тахикардия, что дает дополнительные основания распространения хотя бы некоторых мер профилактики сердечно-сосудистой патологии (изначально разработанных для взрослых) на лиц более раннего возраста.

Тем не менее есть как минимум две причины, оправдывающие тот факт, что детской гипертензии не уделили должного внимания в предшествующих рекомендациях. Первая состоит в том, что клиническими случаями детей и подростков с одной стороны и взрослых — с другой стороны занимаются различные группы (круги) ­врачебного сообщества. Поэтому деятельность рабочей группы, перед которой поставлена задача сформулировать рекомендации по гипертензии у детей, следовало бы сделать открытой для научного вклада экспертов в этой области. Это и было сделано применительно к гипертензии у детей с целью подготовки настоящего документа.

Вторая (но не по значимости) причина — это разная сущность данных и аргументов, на которых основаны рекомендации по артериальной гипертензии для взрослых и детей. У взрослых, как свидетельствует практика, большинство рекомендаций основывается на обсервационных и интервенционных исследованиях, хотя, как известно, некоторые основаны только на здравом смысле или мнении экспертов [2, 3]. Например, определение гипертензии у взрослых основывается на данных наблюдения за более чем 1 000 000 людей, которые свидетельствуют о непрерывном соотношении между растущими показателями систолического и диастолического АД и частотой сердечно-сосудистых осложнений, таких как ОНМК и ИМ [4]; произвольные пороги, разграничивающие нормотензию и гипертензию, а также различные уровни гипертензии были определены (хотя и с различной степенью достоверности) в результате интервенционных клинических исследований, и, наконец, интервенционное клиническое исследование на более чем 250 000 пациентов позволило получить сравнительную информацию о снижении АД самого по себе и при применении различных агентов.

Все вышеперечисленное недоступно в случае с детьми и подростками. Значительное отстояние во времени сердечно-сосудистых осложнений (в зрелом возрасте) от параметров АД (в раннем возрасте) делает установление взаимосвязи между этими показателями едва ли возможным. Не хватает больших интервенционных исследований, и, таким образом, оказывается недостаточно данных доказательной медицины для научно обоснованных рекомендаций относительно начала лечения и целевых показателей АД, предпочтительного использования одного или другого класса медикаментов в различных условиях. Многие классификации и рекомендации, разработанные для детей, основаны на статистических допущениях и являются результатом скорее предположений, чем экспериментов, или экстраполяции данных, полученных на взрослых. Несмотря на то что рекомендации по детской гипертензии основаны только на здравом смысле, будет неэтичным обделять вниманием эту важную медицинскую и социальную проблему. Прилагаемые рекомендации (с оглядкой на то, что многих данных все еще не хватает) могут помочь планировать интервенционные и обсервационные исследования, призванные заполнить существующие пробелы в знаниях. Это не менее важная цель данных рекомендаций, и специальный раздел в конце этого документа посвящен планированию будущих исследований.

Определение и классификация гипертензии

Включение измерения АД в повседневную практику детского здравоохранения и публикация норм АД у детей [5–7] не только позволили выявлять значительное число случаев бессимптомной гипертензии (вторичную по отношению к ранее недиагностированным расстройствам), но также подтвердили, что умеренное повышение АД в детском возрасте более распространено, чем ранее считалось, особенно у подростков.

Гипертензия во взрослом возрасте уходит корнями в детство. Действительно, продемонстрировано, что детская гипертензия прослеживается до взрослого возраста. Другими словами, дети с повышенным АД с большей вероятностью станут взрослыми с гипертензией [8–12]; это наблюдение подчеркивает важность контроля АД у детей и подростков. Важно, что применение методики повторных измерений (направленной на уменьшение вероятности ошибки измерения) для выявления детей с повышенным АД [8], также как и учет сопутствующей патологии (особенно ожирения) и семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний [12], значительно повышает точность прогнозирования гипертензии далее на протяжении жизни [13].

Как сказано во вводной части, одним из ограничивающих факторов для попыток создать рекомендации является то, что не планируется исследований с врачебным наблюдением, достаточно долгим, чтобы прямо связать уровни АД в детстве с сердечно-сосудистой заболеваемостью или смертностью. Вместо этого используются суррогатные показатели повреждения органов-мишеней (сердца, кровеносных сосудов и почек), хотя массив данных значительно меньше, чем в случае со взрослыми [14, 15]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [16, 17], утолщение и уплотнение крупных артерий [18–22] и экскреция альбумина с мочой (ЭАМ) [23] — среди наиболее ценных маркеров.

Диагностические критерии для повышенного АД у детей основаны на представлении о том, что АД у детей растет с возрастом и размерами тела. Это делает невозможным дать определение гипертензии, используя только один уровень АД, как это сделано у взрослых.

Для Соединенных Штатов разработаны исчерпывающие педиатрические нормативы по данным клинических измерений методом аускультации у более чем 70 000 детей [24]. Перцентили АД были рассчитаны для каждого пола, возрастной группы и для семи ростовых перцентильных категорий. Ростовые перцентили основаны на ростовых диаграммах Центра по контролю и профилактике заболеваний (Center for Disease Control and Prevention). В Европе референтные значения были получены в 1991 году благодаря накоплению данных обследования аускультативным методом 28 043 лиц [25], но, к сожалению, в таблицах одновременно не представлены возраст, пол и рост. Тем не менее для Италии нормативные значения были рассчитаны в 1999 году по данным обследования аускультативным методом 11 519 школьников в возрасте 5–17 лет, результаты представлены в сопоставлении с возрастом, полом и ростом [26]. Еще в двух недавних исследованиях [27, 28] представлены данные, полученные осциллометрическим методом с помощью прибора модели Dinamap 8100, точность которого имеет известные ограничения. Совсем недавно были представлены данные Nord-Trondelag Health Study II [29], полученные осциллометрическим методом с помощью прошедшего поверку оборудования. Впрочем эти данные ограничены тем, что обследовались только подростки (в возрасте 13–18 лет), более того, значения для 95-го перцентильного интервала довольно высоки даже после исключения лиц с излишним весом и ожирением. Доступны также верифицированные данные обследований осциллометрическим методом большого контингента китайских школьников в Гонконге [30], но они вряд ли могут быть экстраполированы на европейскую популяцию.

В заключение: по причине большого объема доступных данных рабочая группа по изучению артериального давления у детей [24] все еще находится на этапе изучения информации. Следует также принять во внимание, что данные соответствующей американской рабочей группы не относятся к европейской популяции и что для всех возрастных групп они на несколько миллиметров ртутного столба ниже значений, полученных тем же аус­культативным методом в итальянском нормативном исследовании [26] и приблизительно на 10 мм ниже значений, полученных осциллографическим методом в норвежском исследовании [29]. Другие проблемы, связанные с использованием осциллометрических приборов в противоположность аускультативному методу, обсуждаются в разделе под названием «Артериальное давление в условиях клиники и врачебного кабинета».

В соответствии с критериями Четвертого доклада по диагностике, клинической оценке и лечению высокого АД у детей и подростков (документа Американской рабочей группы. — Прим. ред.) [24], которые используются в данных рекомендациях, нормальное АД у детей — это систолическое и диастолическое АД в пределах до 90-го перцентильного интервала по возрасту, полу и росту. О гипертезии говорят, когда систолическое и/или ­диастолическое АД стойко определяется в пределах 95-го перцентильного интервала или выше,что выявляется по крайней мере в трех различных измерениях аускультативным методом. Дети со средним систолическим или диастолическим АД в пределах 90-го перцентильного интервала и выше, но ниже предела 95-го перцентильного интервала отнесены в группу лиц с высоким нормальным АД (табл. 1). В табл. 2 и 3 представлены перцентильные интервалы АД для мальчиков и девочек в возрасте 1–18 лет в соответствии с данными Четвертого доклада [24].

Кроме того, в Четвертом докладе изложены критерии классификации гипертензии у детей и подростков по степеням, что может быть использовано в клинической практике для оценки и контроля. Гипертензия I степени — это уровень АД в пределах от 95-го до 99-го перцентиля плюс 5 мм рт.ст. Гипертензия II степени подразумевает любые уровни АД выше 99-го перцентиля плюс 5 мм рт.ст. Детей и подростков с гипертензией II степени необходимо обследовать и лечить быстрее и интенсивнее, чем лиц с менее выраженным повышением АД.

Диагностическая оценка

Измерение АД

Диагноз артериальной гипертензии должен основываться на неоднократных измерениях АД в условиях врачебного кабинета во время различных посещений на протяжении определенного периода времени. Хотя в качестве базовой информации должны служить данные измерений АД в условиях врачебного кабинета, показатели АД, полученные в других условиях, могут помочь переоценить тяжесть заболевания как у тех, кто ранее лечился по данному поводу, так и у тех, кто не лечился.

Артериальное давление в условиях клиники и врачебного кабинета

Измерение АД в условиях врачебного кабинета легло в основу современных представлений о потенциальном риске, связанном с артериальной гипертензией [31], а также является ориентиром для ведения пациентов в течение многих лет. Некоторые вопросы, связанные с измерением АД как у взрослых, так и у детей, обсуждаются в рекомендациях ESH/ESC [1].

В случае детей и подростков одним из аспектов, которые следует принять во внимание, является вопрос использования аускультативного или осциллометрического метода измерения АД. Измерение с применением метода тонов Короткова чаще всего использовалось для определения САД (К1) и ДАД (К4 и К5). Хотя изначально для определения ДАД у детей до 13 лет был официально принят тон К4, сегодня рекомендуется тон К5 [24]. Совсем недавно в практику были внедрены осциллометрические приборы, которые рассчитывают АД по колебаниям давления в измерительной ручной манжетке. В соответствии с этим методом среднее АД определяется по максимальному значению колебания. Ни САД, ни ДАД не измеряются напрямую, но рассчитываются с использованием алгоритма, основанного на предполагаемом соотношении между колебаниями. Таким образом, в случаях, когда колебания короче, чем обычно, как часто бывает у детей, увеличивается вероятность ошибочного измерения [32]. В случаях использования осциллометрического метода монитор должен пройти процедуру поверки, рекомендованную British Hypertension Society [33], the American Association for the Advancement of Medical Instrumentation [34] или European Society of Hypertension International Protocol [35]. Немногие осциллометрические устройства для поликлинического, домашнего или амбулаторного мониторинга АД успешно прошли такую поверку в соответствии с установленным протоколом. Постоянно обновляемую информацию по поверке измерительных мониторов для детей можно найти на сайте www.dableducational.org. И все-таки нужно отметить, что существующие справочные величины для классификации АД (табл. 2 и 3) были получены аускультативным методом и что значения, получаемые с помощью осциллометрических приборов, значительно выше [29, 36, 37]. Поэтому если артериальная гипертензия выявлена осциллометрическим методом, она должна быть подтверждена аускультативно. Недавнее запрещение ртутных приборов в Европейском Сообществе, конечно же, пойдет на пользу развитию осциллометрических устройств, но, с другой стороны, аускультативный метод может продолжать использоваться с анероидными манометрами. Специальные рекомендации по клиническому измерению АД у детей и подростков представлены на блок-схеме 1 [24, 38, 39].

Амбулаторное мониторирование артериального давления

В настоящее время амбулаторное мониторирование артериального давления (АМАД) все чаще признается необходимым для постановки диагноза и ведения больных с артериальной гипертензией [40, 41]. Оно также внесло значительный вклад в изучение артериальной гипертензии путем выявления феноменов, которые не были очевидны при мониторинге АД в клинических условиях. Упомянутые феномены — это dipping- и nondipping-паттерны ночной вариабельности АД [42], гипертензия «белого халата» [43] и замаскированная гипертензия [44].

Клиническое использование круглосуточного амбулаторного мониторинга АД зависит от используемых эталонных значений пределов нормального АД. Предварительные эталонные величины были получены в некоторых европейских популяциях [45, 46]. И хотя относительно малое количество исследованных лиц ограничивает нормативную ценность данных, эта информация представляет собой важную отправную точку для выработки более обоснованной нормативной базы в будущем (табл. 4 и 5).

Рекомендации по использованию круглосуточного амбулаторного мониторинга АД представлены в блок-схеме 2. Использование круглосуточного амбулаторного мониторинга АД в клинических исследованиях у детей может быть даже более важным, чем у взрослых [47] по причине меньшего количества детей с артериальной гипертензией.

Домашнее мониторирование АД

Данные об измерении АД у детей и подростков в домашних условиях ограничены. У детей воспроизводимость результатов измерений АД в домашних условиях выше, чем в условиях врачебного кабинета, она сравнима с воспроизводимостью результатов круглосуточного амбулаторного мониторинга [48]. Одно из исследований утверждает, что график с минимальной частотой измерения предполагает мониторинг на дому в течение 3 дней с двукратными (утренними и вечерними) измерениями. Хотя все же рекомендуется мониторинг в течение 6–7 дней [49]. Уровень АД в домашних условиях у детей ниже, чем дневное АД в амбулаторных условиях — возможно, вследствие высокого уровня физической активности в течение дня [50–52]. Похоже на то, что результаты измерения АД в домашних условиях немного лучше коррелируют с результатами круглосуточного амбулаторного мониторинга (с дневными, но не ночными показателями АД [53]), чем результаты бессистемного измерения АД. Одно исследование, проведенное у школьников, включавшее 778 детей и подростков, обеспечило основы для определения исходного подхода к выработке нормативных показателей домашнего АД (табл. 6) [51].

Гипертензия «белого халата» (изолированная клиническая) и замаскированная (изолированная амбулаторная) гипертензия

У взрослых амбулаторный или (менее часто) домашний мониторинг АД также используется для выявления пациентов, у которых показатели АД повышены только в условиях клиники (гипертензия «белого халата») или, наоборот, в пределах нормы в условиях клиники, но не в других условиях (замаскированная гипертензия) [54]. Выявление таких состояний у детей и подростков является более сложной задачей по причине упомянутой выше неопределенности эталонных значений клинического и особенно амбулаторного и домашнего мониторирования АД. Более того, у взрослых амбулаторные и домашние показатели АД, необходимые для установления диагноза артериальной гипертензии, обычно ниже получаемых в клинических условиях. А у детей и подростков дневные амбулаторные и часто домашние показатели АД не ниже и даже немного выше, чем клинические (сравните табл. 2 и 3 с табл. 4–6). Это может объясняться избыточной физической активностью детей или же ее недостатком и, следовательно, неточностью доступных эталонных показателей.

Поэтому неудивительно, что распространенность гипертензии «белого халата» среди детей и подростков, по данным различных исследований, варьирует от 1 до 44 % [55–57]. Только в 2 исследованиях изучалась замаскированная артериальная гипертензия [56, 57] — сообщается о ее выявлении в 10 % случаев. Обнаружено, что у детей и подростков как гипертензия «белого халата» [55, 56], так и замаскированная гипертензия [57] сопряжены с более высокой, чем у лиц с нормальным уровнем АД, массой левого желудочка (МЛЖ).

Диагноз и клиническая оценка

По показаниям с целью исключения вторичного характера артериальной гипертензии от скрининга до подтверждения диагноза необходимо предпринять следующие шаги. Предлагаемый диагностический алгоритм представлен на рис. 1. Как только подтвержден диагноз артериальной гипертензии, должна быть произведена клиническая оценка повреждения органов-мишеней, включающая обследование сердца, крупных сосудов, почек, центральной нервной системы и сетчатых оболочек. Это, если возможно, необходимо выполнить по причине важности выявления субклинического повреждения органов-мишеней как промежуточной стадии в сердечно-сосудистом континууме. Затем оценка повреждения органов-мишеней также может быть использована для мониторинга эффекта лечения (и его протекторного действия). В блок-схемах 3–5 указаны наиболее важные аспекты индивидуального и семейного анамнеза, объективного обследования, лабораторных и других исследований, рекомендованных для оценки артериальной гипертензии у детей и подростков [58–62].

Оценка повреждения органов-мишеней

Сердце. ГЛЖ до настоящего времени остается наиболее тщательно документально засвидетельствованной разновидностью повреждения органов-мишеней, вызванного артериальной гипертензией у детей и подростков. Известно, что ГЛЖ является самостоятельным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых. И хотя доказательств этого не ожидается получить в ходе предстоящих исследований на детях, представляется разумным раннее выявление ГЛЖ у детей, поскольку это может способствовать первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Достаточно точным средством определения МЛЖ у детей является эхокардиография. МЛЖ рассчитывается с использованием формулы Devereux [63], нормирование должно осуществляться по росту (м²), чтобы минимизировать влияние изменения размеров тела в детском возрасте [64]. В случае выявления ГЛЖ, когда значение МЛЖ г/м² находится в пределах 95-го перцентильного интервала (тот же перцентильный интервал используется в определении артериальной гипертензии), исследователи сообщают о пороговом значении 38,6 г/м² [65]. В то же время предельные значения, используемые для взрослых (51 г/м2) соответствуют 97,5 перцентилю. Более того, ситуацию запутывает то, что справочные величины были рассчитаны по данным обследования относительно малых контингентов, отсутствуют данные проспективных исследований, а также то, что в немногочисленных имеющихся исследованиях использовали различные критерии. Поэтому неудивительно, что распространенность ГЛЖ варьирует в пределах от 14 до 42 % [66–68].

Кровеносные сосуды. Первые морфологические изменения стенок артерий, утолщения комплекса интима-медиа (КИМ) могут быть выявлены с помощью УЗИ-аппарата с высоким разрешением. Исследователи использовали показатель утолщения комплекса интима-медиа для обследования детей с высоким риском развития атеросклероза. У детей с семейной гиперхолестеринемией утолщение КИМ выше, чем у здоровых детей того же возраста [69]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с утолщением КИМ как у детей с эссенциальной гипертензией, так и без нее [70, 71]. Jourdan и коллеги [72], по результатам одномоментного перекрестного углубленного исследования 247 здоровых подростков, предложили нормативные показатели толщины КИМ для сонных и бедренных артерий, а также нормативные показатели растяжимости крупных сосудов. Они обнаружили, что у 38,8 % детей с артериальной гипертензией толщина КИМ сонных артерий превышает нормальные показатели на величину более 2 стандартных отклонений [66].

Сообщается также, что повышенная ригидность артерий чаще встречается у детей с гипертензией, чем с нормальным АД [15], но перед тем как делать далеко идущие выводы, желательно иметь больший объем данных относительно пределов нормальной растяжимости артерий (или обратно пропорциональной ей жесткости артерий) у детей.

Почки. Диагноз связанного с гипертензией повреждения почек выставляется на основании пониженной функции почек или повышенной экскреции альбумина с мочой.

Почечная недостаточность классифицируется по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ), который рассчитывается по формуле Шварца. В ней используются возраст, рост и концентрация креатинина в сыворотке крови:

СКФ (мл/мин/1,73 м2) = К x (рост в см/креатинин сывортки в мг/дл),

где К — коэффициент, зависящий от возраста пациента (недоношенные новорожденные — 0,33; доношенные новорожденные — 0,45; дети 2–12 лет — 0,55; девочки 13–18 лет — 0,55; мальчики 13–18 лет — 0,70).

Постоянно сниженная расчетная СКФ указывает на повреждение почек. Хотя во время начала или усиления антигипертензивной терапии (в основном при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА)) может отмечаться временный подъем концентрации сывороточного креатинина (до 20 %), это не должно быть воспринято как признак прогрессирующего поражения почек.

У взрослых нарастание экскреции альбумина с мочой является признаком вызванного гипертензией повреждения почек. Протеинурия является маркером повреждения клубочков при первичных и вторичных гломерулопатиях. Она может увеличиваться вследствие повышенного АД, поэтому она является показанием к мероприятиям по снижению АД. Даже ЭАМ в небольших количествах коррелирует с нарастанием нефропатии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Высокие уровни экскреции альбумина или протеина с мочой указывают на разрушение клубочкового фильтрационного барьера. Доказано, что микроальбуминурия (20–300 мкг/г креатинина, 2–30 мг/ммоль креатинина, 30–300 мг/сут, 20–200 мкг/мин) является предвестником развития диабетической нефропатии, в то время как явная протеинурия (> 300 мг/сут) указывает на наличие сформировавшегося повреждения почечной паренхимы. Роль оценки микроальбуминурии в изучении эссенциальной гипертензии у детей еще предстоит выяснить, хотя имеются наблюдения о связи ГЛЖ и микроальбуминурии у детей с эссенциальной гипертензией [73].

Головной мозг. У детей даже раннего возраста осложнениями тяжелой гипертензии являются судорожные припадки, инсульт, нарушения зрения и сосудистые изменения сетчатых оболочек глаз. В настоящее время благодаря ранней диагностике и эффективному антигипертензивному лечению у детей перечисленные осложнения отмечаются редко. Кроме объективного неврологического и офтальмологического обследования, диагностические мероприятия включают электроэнцефалографию и в неотложных случаях КТ черепа с целью исключения внутричерепного кровоизлияния. МРТ заменила обычную КТ в тех редких случаях, когда необходимо выявить «немые» инфаркты головного мозга, мелкие геморрагии и повреждения белого вещества.

Исследование глазного дна. Поражения мелких артерий (сужение артериол) могут отмечаться на ранних стадиях развития артериальной гипертензии. До настоящего времени было проведено лишь несколько исследований нарушений сетчатой оболочки у детей с гипертензией. При исследовании 97 детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией Daniels и коллеги [74] обнаружили, что по данным прямой офтальмоскопии в 51 % случаев отмечались патологические изменения сетчатой оболочки. Недавно Mitchell и коллеги [75] по данным количественного анализа цифровых снимков сетчатых оболочек продемонстрировали, что даже у детей раннего возраста (6–8 лет) увеличение САД на каждые 10 мм рт.ст. было сопряжено с сужением ретинальных артериол на 1,43–2,08 мкм. Рутинное использование исследования глазного дна следует ограничить случаями оценки наличия гипертензивной энцефалопатии или злокачественной гипертензии.

Генетический анализ

Генетический анализ заслуживает особого пояснения, даже несмотря на то что его роль в рутинном обследовании детей с артериальной гипертензией все еще остается неясной. Моногенные причины артериальной гипертензии встречаются редко, но их следует выявлять в детском возрасте для успешного лечения и во избежание связанных с гипертензией заболеваемости и смертности [76, 77]. Все известные в настоящее время моногенные причины артериальной гипертензии характеризуются аномальным транспортом натрия в почках, увеличением объема циркулирующей крови и низким содержанием ренина. Среди них выделены: синдром Liddle [78], корригируемый глюкокортикоидами альдостеронизм [79], синдром мнимого избытка минералокортикоидов [77], синдром Gordon [80], синдром гиперчувствительности рецепторов к минералокортикоидам [81] и гипертензивные формы врожденной гиперплазии надпочечников [82]. Моногенные заболевания следует заподозрить у детей с гипертензией при низком содержании ренина и при наличии в семейном анамнезе раннего начала тяжелой гипертензии, смертей от острых сосудистых нарушений головного мозга и сердечной недостаточности или рефрактерной гипертензии. Гипокалиемия обычно встречается в большинстве случаев гипертензии с низким содержанием ренина, кроме синдрома Gordon. На рис. 2 представлен рациональный подход к генетическому исследованию в таких случаях.

Профилактические мероприятия

Связь с повышенным артериальным давлением

В настоящее время известно, что в большинстве случаев высокое нормальное АД и артериальная гипертензия в детском возрасте не имеют вторичного генеза, а также что выявление первопричины и специфическое лечение невозможны. Поэтому необходимо попытаться выявить связанные с ними условия для нормализации АД и предотвращения возникновения у молодых высокого нормального АД, переходящего в артериальную гипертензию во взрослом возрасте.

В последние годы значительные успехи были достигнуты в выявлении состояний, часто связанных и, как принято считать, приводящих к развитию высокого нормального АД у детей и подростков. В то же время данные об эффективности корригирующих мероприятий более ограничены.

Избыточная масса тела, возможно, наиболее важное состояние, связанное с развитием повышенного АД в детском возрасте [83], ответственное более чем за половину риска развития артериальной гипертензии [84–87]. Известно, что более полные дети чаще всего остаются тучными и что полнота — это наиболее значительный фактор риска повышенного АД. К сожалению, с 1970 по 1990 г. доля детей и подростков с избыточной массой тела в США увеличилась с 5 до 11 % [88], та же тенденция наблюдалась и среди британских детей [89]. Недавнее обследование школьников (в возрасте 6–11 лет) в Милане, Италия, выявило распространенность избыточной массы тела на уровне от 17,0 до 38,6 % в зависимости от используемого критерия [90]. Кроме индекса массы тела, было показано, что важную роль (в случае ожирения по абдоминальному типу) имеет определение окружности талии [91]. В последнее время считается, что размеры тела при рождении и постнатальный рост также имеют значение в развитии повышенного АД и сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте [92–97]. Наконец, пищевые привычки в раннем возрасте и особенно высокое потребление соли являются факторами, способствующими повышению АД [98, 99].

Мероприятия, направленные на модификацию образа жизни

Данные рандомизированных интервенционных исследований о снижении массы тела и снижении АД ограничены. В настоящее время во многих клинических учреждениях продолжаются исследования влияния образа жизни [100, 101], но пока они не окончены, объем научно обоснованных рекомендаций ограничен. Хотя большинство из них очевидны и основываются на здравом смысле. Из обзорных статей следует, что для улучшения функционирования сосудистой системы и снижения АД у детей с ожирением требуются физические нагрузки по 40 минут 3–5 дней в неделю интенсивностью от умеренных до высоких [83].

Таким образом, в снижении АД у таких детей помогают любые мероприятия, не только снижающие потребление калорий, но также увеличивающие физическую активность. В целом такие мероприятия должны быть общепринятыми как в школах, так и в качестве рекомендаций родителям, и не только в отдельных случаях. Детям и их родителям необходимо объяснять, что занятия в группах на свежем воздухе (еще один элемент мероприятий по поддержанию здорового образа жизни) как и когда только возможно, как часть школьной программы, вместе с интенсивными занятиями физкультурой являются важными базовыми элементами современных представлений о нормализации АД в детском и подростковом возрасте. Специфические диетические мероприятия, опять же, лишь частично научно обоснованны, но рекомендации по ним уже доступны [100–102]. Последние включают рекомендации по ограничению потребления соли и увеличению потребления калия в раннем возрасте [103–105]. Как указывалось выше, клинические исследования эффективности различных диет сейчас в ходу [100, 101, 104]. Рекомендации приведены в блок-схеме 6.

Накапливающиеся доказательства важности факторов, влияющих на этапе плодного развития и раннего детства, определяющих риск сердечно-сосудистых заболеваний, должны привлечь внимание к возможно более раннему началу профилактических мероприятий, таких как исключение материнского курения и поощрение грудного вскармливания в течение 6–9 месяцев [106]. Ограничение натрия в детских питательных смесях также может быть важным, как показано в Нидерландском исследовании, в котором факторы, влияющие на АД, оценивались до 15-летнего возраста [98].

Клинические ориентиры ведения больных

Такие исходы сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда, инсульт, почечная или сердечная недостаточность чрезвычайно редки в детском возрасте, и их редкость до настоящего времени препятствовала проведению основанных на жестких конечных точках (event-based) рандомизированных исследований эффективности терапии.

Несмотря на это, клинический опыт показывает, что снижение повышенного АД при угрожающих жизни состояниях, таких как острая сердечная недостаточность, гипертензивная энцефалопатия и злокачественная гипертензия, улучшает выживаемость и снижает выраженность остаточных явлений у детей. По причине редкости указанных выше исходов большая часть ограниченного объема доступных до настоящего времени данных основывается на использовании маркеров повреждения органов-мишеней (таких как ГЛЖ и ЭАМ) в качестве изучаемых исходов.

Исследования, основанные на изучении промежуточных исходов

Сердце

Исследования эффективности антигипертензивного лечения для снижения поражения сердца в педиатрии ограничены небольшими неконтролируемыми исследованиями в гетерогенных популяциях со случаями первичной и вторичной гипертензии. Тем не менее, по некоторым данным, эффективное антигипертензивное лечение может улучшить конфигурацию сердца у детей. О регрессировании ГЛЖ сообщалось у 3 детей с эссенциальной гипертензией, получавших эналаприл, у 19 детей с первичной и вторичной гипертензией, которых лечили рамиприлом в течение 6 месяцев, и у 65 детей с хроническими заболеваниями почек 2–4-й стадии, получавших рамиприл до 2 лет [107–109]. Все опубликованные исследования у детей связаны с иАПФ, также доступны сравнительные данные с другими классами антигипертензивных препаратов.

Функция и патология почек

Данные исследований на взрослых показывают, что среди антигипертензивных агентов блокаторы ренин-ангиотензиновой системы отчетливо эффективны для снижения протеинурии и замедления прогрессирования ХЗП (см. раздел «Фармакологическая терапия»). Вышеизложенное побудило к проведению большого интервенционного педиатрического клинического исследования — the Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on Progression of Chronic Renal Failure in Pediatric Patients trial (ESCAPE) (влияние строгого контроля артериального давления и применения иАПФ на прогрессирование хронической почечной недостаточности у пациентов детского возраста), которое выявило эффективное снижение АД и уровня протеинурии с помощью иАПФ рамиприла у 352 детей с ХЗП [110]. И все же во время длительного лечения наблюдалось постепенное восстановление уровня протеинурии, несмотря на постоянный удовлетворительный контроль АД, что ставит под вопрос наличие длительного нефропротекторного эффекта иАПФ у детей [111].

Когда начинать антигипертензивное лечение

Как у взрослых, так и у детей решение о начале антигипертензивного лечения не должно приниматься только на основании уровней АД, но следует также принимать во внимание наличие или отсутствие повреждения органов-мишеней, других факторов риска или таких заболеваний, как ожирение, заболевания почек или сахарный диабет. У детей с доказанной вторичной этиологией артериальной гипертензии специфическое лечение основного заболевания должно начинаться сразу же после его выявления. У детей с первичной гипертензией антигипертензивная терапия сначала должна быть направлена на факторы риска повышения АД (т.е. избыточный вес, повышенное потребление соли, низкий уровень физической активности) таким же образом, как описано в разделе «Профилактические мероприятия».

Немедикаментозное лечение следует продолжать даже после начала фармакотерапии, поскольку оно может снизить уровень общего риска сердечно-сосудистых осложнений у детей с артериальной гипертензией. Показания к началу лекарственной терапии перечислены в блок-схеме 7. К сожалению, решение о том, когда следует начинать лекарственную терапию, не может быть подкреплено результатами соответствующих клинических исследований, которые напрочь отсутствуют. Следовательно, предположения, указанные на схеме алгоритма принятия решения на рис. 3 формулируются по аналогии с тем, что было доказано для взрослых, и основываются на здравом смысле: а именно, у маленьких детей более пристальное внимание должно быть уделено соотношению «риск — выгода» касательно длительной лекарственной терапии.

Цели лечения

Целевые параметры АД в общей популяции лиц с артериальной гипертензией

У взрослых рекомендации по снижению АД менее 140/90 мм рт.ст. достаточно научно обоснованы [2, 3]. В отсутствие долгосрочных исследований, в ходе которых уровни АД у детей были бы сопоставлены с исходами (в отношении сердечно-сосудистой системы), целевые показатели АД у детей, как правило, определяются относительно распределения показателей АД в нормальной популяции. 95-й перцентиль обычно используется как предел в определении артериальной гипертензии у детей и подростков. Это обосновывает стремление поддерживать у детей и подростков с эссенциальной гипертензией АД на уровне ниже 95-го перцентиля (по возрасту, полу и росту), но было бы разумнее и безопаснее стремиться к АД ниже 90-го перцентиля.

Целевые параметры АД на фоне сахарного диабета и заболеваний почек

В соответствии с современными рекомендациями для взрослых принято снижать АД как в случаях эпизодического его повышения, так и в случаях артериальной гипертензии при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек, сахарного диабета до уровня ниже 130/80 мм рт.ст. с целевым уровнем ниже 120/75 мм рт.ст., рекомендованным для взрослых с протеинурией [1]. Хотя в настоящее время признано, что такие рекомендации требуют дополнительных доказательств [3].

По данным продолжающегося рандомизированного исследования ESCAPE, имеются предварительные свидетельства в пользу того, что строгий контроль АД, направленный на круглосуточное поддержание средних показателей АД на уровне ниже 50-го перцентиля с помощью добавления других антигипертензивных препаратов к терапии иАПФ, приводит к улучшению 5-летней динамики состояния почек у детей с ХЗП, несмотря на возвращение протеинурии к прежним цифрам [112]. Для более точных рекомендаций необходима публикация результатов этого важного исследования с их экспертной оценкой. Тем не менее с разрешения авторов может быть представлено больше предварительных данных из еще неопубликованных результатов исследования ESCAPE. Анализ показывает, что при любых уровнях АД, которые в течение суток не превышают порог 75-го перцентиля, исходы в отношении почек весьма сходны, что контрастирует со значительно сниженной 5-летней выживаемостью почек у пациентов с превышением указанного порогового уровня АД. Еще более низкая выживаемость почек связана и с суточным уровнем АД выше 90-го перцентиля. Похоже на то, что протеинурия является важным модификатором ренопротективного эффекта интенсифицированного контроля АД. Несмотря на временную разобщенность ренопротективного и антипротеинурического эффектов, улучшение выживаемости почек ассоциировано с целевым понижением АД только у детей с пусть даже незначительной базальной протеинурией. В то же время не выявлено никаких преимуществ более интенсивного снижения АД у детей с гипертензией без протеинурии. Кроме ренопротекторного эффекта, по неопубликованным данным исследования ESCAPE, более интенсивный контроль АД, когда к рамиприлу добавлялись другие антигипертензивные препараты, возможно, ассоциирован с регрессированием ГЛЖ, ранее выявленным у таких детей [113].

Хотя явная диабетическая нефропатия редко наблюдается у детей с сахарным диабетом, считается, что такие пациенты находятся под угрозой повышенного риска гипертензии и поражения почек в отдаленной перспективе [114, 115]. Едва уловимые нарушения, такие как незначительный подъем САД и/или уменьшение циркадной вариабельности АД, обычно выявляются с помощью амбулаторного мониторирования АД на ранних сроках заболевания [115, 116], когда обычное АД еще нормальное. Нарушение ночного понижения АД (nocturnal dipping) часто предшествует микроальбуминурии — самому раннему маркеру диабетической нефропатии [115]. Хотя в педиатрии и не хватает доказательств эффективности превентивных антигипертензивных и антипротеинурических лечебных подходов при ювенильном сахарном диабете, доказательства, полученные в отношении взрослых, поддерживают рекомендации усиленного контроля показателей у детей с диабетом.

Целевые параметры АД при домашнем и амбулаторном мониторировании

Амбулаторный мониторинг АД считается золотым стандартом диагностики и мониторинга артериальной гипертензии, а также выявления гипертензии «белого халата» и замаскированной гипертензии. По данным исследования ESCAPE, вариабельность изменений АД в ответ на антигипертензивное лечение у детей ниже при амбулаторном мониторинге АД, чем при мониторинге в клинических условиях [117]. Поэтому кажется целесообразным рекомендовать использование АМАД для достижения и поддержания целевых параметров АД у детей с заболеваниями почек. Поскольку АМАД не может производиться часто, как дополнительную информацию следует использовать данные мониторинга в клинике и на дому. С вычисленными по данным АМАД средними дневными показателями АД более тесно коррелируют значения АД, полученные при домашнем, а не при клиническом мониторинге. Поэтому первые следует считать более предпочтительными.

Стратегии лечения

Модификация образа жизни

Относящиеся к этой группе мероприятия были описаны в разделе «Профилактические мероприятия», тем не менее следует повторить, что модификация образа жизни должна не только предшествовать, но и сопровождать фармакотерапию.

Медикаментозная терапия

Лекарства-«беспризорники»

До недавнего времени ни один антигипертензивный препарат не был официально допущен для применения у детей и подростков. Попытки, предпринятые в США (Best Pharmaceuticals for Children Act, Pediatric Research Equity Act), подтолкнули европейские власти к пониманию, что и у детей есть право получать лечение теми лекарственными препаратами, которые были изучены на детях и разрешены для них. Целью Regulation of Medicinal Products for Pediatric Use (EURegulation 1901/2006/EC) («Закона о лекарственных препаратах для использования у детей») [118] является повышение доступности препаратов, разрешенных для использования у детей, а также уточнение данных по использованию лекарственных препаратов в детской популяции (которая определена в вышеупомянутой директиве ЕС, как лица 0–18 лет). Конкретно сердечно-сосудистые средства официально не разрешены к использованию у детей, и «инвентарный список потребностей педиатрии» (Assessment of pediatric needs — Cardiovascular products, EMEA 36949/2006 — «Оценка потребностей педиатрии — сердечно-сосудистые средства») содержит все антигипертензивные средства, которые должны быть изучены применительно к этой возрастной группе. Фармацевтические компании получат поощрение за адекватно проведенные исследования у детей в виде 6-месячного продления эксклюзивности представительства на рынке. Более того, исследования незапатентованных лекарств у детей получат новые эксклюзивные права в соответствии с Paediatric Use Marketing Authorization («Разрешением на торговлю средствами для использования у детей») (директива ЕС, ст. 40). В соответствии с этой процедурой иАПФ, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дигидралазин, празозин и диуретики могут получить разрешение для использования у детей (в т.ч. 1-го года жизни) и подростков.

Изменения законодательства в США (Food and Drug Administration Modernization Act — «Закон о модернизации департамента по лекарствам и пищевым добавкам», 1997; Best Pharmaceuticals for Children Act — «Закон о лучших фармацевтических продуктах для детей», 2002) [119] привели к изучению и одобрению новых антигипертензивных средств для использования у детей и подростков.

Следствием недавнего Regulation of Medicinal Products for Pediatric Use (EURegulation 1901/2006/EC) («Закона о лекарственных препаратах для использования у детей») станет разрешение использования у детей других антигипертензивных препаратов, и даже у детей до 1 года. На рынке некоторые антигипертензивные средства доступны в виде жидких форм или могут быть приготовлены ex tempore, что позволяет реализовать гибкость дозирования и легкость введения. Результаты недавних клинических испытаний расширили перечень медикаментов, для которых имеется информация о дозировках, основанная на результатах соответствующих исследований. В ближайшем будущем будут получены данные относительно новых лекарственных средств и дозировок в более ранних возрастных группах. Одним из негативных последствий новых правил является то, что для старых лекарственных препаратов с истекшим сроком патентной защиты не хватает достоверной информации, полученной в контролируемых педиатрических исследованиях (по определению дозы и эффективности). Возможно, Paediatric Use Marketing Authorization (PUMA) («Разрешение на торговлю средствами для использования у детей») поможет разрешить эту проблему, хотя бы отчасти. На текущий момент современные рекомендации основаны на немногих спонсированных производителями исследованиях и в большинстве случаев на одноцентровых исследованиях, коллективном клиническом опыте, мнении экспертов и экстраполяции данных, полученных на взрослых.

Монотерапия

У детей лечение целесообразно начинать с введения единственного лекарства в низкой дозе, чтобы предотвратить быстрое снижение АД. Если АД после нескольких (обычно 4–8) недель в достаточной степени не снижается, дозу нужно увеличить. В случае если АД реагирует неадекватно или отмечаются значительные побочные эффекты, рекомендуется смена антигипертензивного препарата на средство другого класса. Эта процедура позволяет выявить наиболее оптимальную индивидуальную реакцию на применение медикаментов (по эффективности и переносимости). Поскольку выраженность реакции при применении единственного препарата часто недостаточна, особенно в случаях умеренной или тяжелой артериальной гипертензии, часто необходима комбинированная терапия.

Как и у взрослых, перечень антигипертензивных средств может включать иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты кальция, бета-блокаторы и диуретики. Для изучения доступны материалы нескольких плацебо-контролируемых исследований, но почти ни в одном из них непосредственно не сравниваются эффективность и безопасность применения различных антигипертензивных преператов у детей и подростков. В недавнем обзоре [120] 27 педиатрических исследований сообщается о сравнимых параметрах снижения АД с помощью иАПФ (10,7/8,1 мм рт.ст.), БРА (10,5/6,9 мм рт.ст.) и антагонистов кальция (9,3/7,2 мм рт.ст.).

Бета-блокаторы

Пропранолол многие годы включен в рекомендации по лечению артериальной гипертензии у детей, но как антигипертензивный препарат он специально изучался лишь в немногих исследованиях на очень небольшом количестве детей [121, 122]. Большая часть информации о безопасности и эффективности этого средства взята из исследований на детях, не страдающих артериальной гипертензией, с заболеваниями сердца или портальной гипертензией [123]. Подобная же ситуация с атенололом и метопрололом [124]. Единственное исследование, специфически нацеленное на артериальную гипертензию, это недавнее 52-недельное исследование [125] на 140 детях (в возрасте 6–11 лет), где сообщается, что препарат метопролола с продленным высвобождением вызывал значительное снижение САД и ДАД в дозах 1,0 и 2,0 мг/кг по сравнению с плацебо. Лекарство хорошо переносилось, и только у 5 % участников пришлось прекратить прием по причине неблагоприятных реакций.

Антагонисты кальция

Данные по эффективности и безопасности дилтиазема, верапамила, нифедипина, фелодипина и израдипина [126] ограничены, хотя проведено несколько клинических испытаний амлодипина, который широко используется для лечения гипертензии у детей [127]. По данным большого мультицентрового исследования [128] с участием 268 детей 6–16 лет, амлодипин снижал САД в сравнении с плацебо. Для доз от 0,06 до 0,34 мг/кг в сутки была установлена достоверная дозозависимая реакция. Фармакокинетическое исследование [129] показало, что параметры фармакокинетики амлодипина существенно отличались у детей до 6 лет с низкой массой тела и лиц старшего возраста. Это обусловливает потребность в более высоких дозах (в мг/кг) при лечении амлодипином детей младшего возраста.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Каптоприл, старейший иАПФ, был тщательно изучен на детях. Его эффективность и безопасность установлены, но препарат имеет короткую продолжительность действия. Из-за необходимости приема 2–3 раза в сутки его заменили длительно действующими иАПФ [130], некоторые из них были недавно изучены на детях [120]. Результаты плацебо-контролируемых исследований эффективности доступны для эналаприла [131], фозиноприла [132] и лизиноприла [133], а исследования фармакокинетики проводились для эналаприла [134], лизиноприла [135] и квинаприла [136]. В ходе исследований эналаприла [131] и лизиноприла [133] было установлено, что минимально эффективные дозы составляют 0,08 мг/кг в сутки, но хорошо переносятся больными и дозы до 0,6 мг/кг в сутки. Эти средства изучались в лекарственной форме суспензии, приготовленной ex tempore. Исследование фозиноприла [132] с целью установить дозозависимость эффекта снижения АД потерпело неудачу. Авторы предположили, что, возможно, все использованные дозы были слишком высоки (0,1; 0,3 и 0,6 мг/кг в сутки, максимально допустимая доза была 40 мг/сут). Тем не менее фозиноприл [132] вызывал более значительное, чем плацебо, снижение САД, а также хорошо переносился больными. Это исследование включало также 52-недельное «открытое» продолжение, которое обеспечило больший объем данных по безопасности и переносимости, чем в других исследованиях. Рамиприл исследовался главным образом на детях с хроническими заболеваниями почек. В суточной дозе 6 мг/м² он надежно снижал среднесуточное АД, особенно у детей с тяжелой АГ или протеинурией [110]. Рамиприл в более низкой суточной дозе 2,5 мг/м² снижал АД и уровень протеинурии также и у детей с первичной гипертензией и почечной гипертензией с хронической почечной недостаточностью [137].

Блокаторы рецепторов ангиотензина

В последнее время накопились данные по эффективности БРА у детей с гипертензией [120]. Краткосрочное лечение лозартаном детей с расчетной СКФ 30 мл/мин на 1,73 м² или больше вызывало значительное дозозависимое снижение ДАД [138]. Эффективная начальная доза составляла 0,75 мг/кг в сутки, но и дозы до 1,44 мг/кг в сутки переносились больными хорошо. Небольшое фармакокинетическое исследование ирбесартана показало, что для детей с гипертензией были эффективны дозы 75–150 мг/сут [139]. Другое небольшое исследование [140] на детях с гипертензией и протеинурией показало, что ирбесартан в дозах от 3,8 до 5,9 мг/кг в сутки значительно снижал АД и протеинурию. Данные по кандесартану взяты из небольшого исследования, проведенного на 17 детях в возрасте от 1 до 6 лет. Кандесартан [141] применяли в дозе 0,16–0,47 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. АД значительно снижалось, причем эффект в отношении АД у лиц с массивной протеинурией был схож с эффектом у лиц без нее, уровень протеинурии снижался сходным образом. В недавнем исследовании показано, что валсартан эффективно снижал САД и ДАД в сравнении с плацебо у детей 1–5 лет [142].

Другие антигипертензивные средства

Не производились клинические исследования диуретиков на детях (кроме очень малого старого исследования хлорталидона [122]), прямых вазодилататоров, средств центрального действия или антагонистов альфа-1-рецепторов, несмотря на длительную историю их клинического применения для фармакотерапии гипертензии у детей [143]. Сообщалось об опыте применения в педиатрии гидрохлортиазида и хлорталидона. У последнего более длительный период полувыведения, и интервал между введениями составляет от 24 до 48 ч. Очень высокие дозы тиазидных диуретиков влияют на АД лишь косвенно, но могут быть связаны с повышенной частотой и тяжестью побочных эффектов.

Поэтому выбор лекарства для снижения АД зависит от экстраполяций патофизиологических данных и клинического опыта. Поскольку многие дети и подростки, нуждающиеся в антигипертензивной лекарственной терапии, страдают от заболеваний почек, наиболее широко применяются средства, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему, главным образом иАПФ или БРА, в случае непереносимости иАПФ. Петлевые диуретики, такие как фуросемид, необходимы у детей с выраженной хронической почечной или сердечной недостаточностью. Рекомендуемые дозы антигипертензивных средств у детей приведены в табл. 7, а специфические рекомендации и противопоказания приведены в табл. 8.

Комбинированная терапия

У детей с заболеваниями почек монотерапии часто недостаточно для адекватного контроля АД. Поэтому необходимо раннее начало комбинированного лечения. Раннее начало терапии комбинацией доз антигипертензивных средств является более эффективным и сопровождается более низкой частотой неблагоприятных реакций в сравнении с монотерапией высокими дозами. Антигипертензивные средства различных классов обладают комплементарными эффектами, что приводит к более выраженному снижению АД и низкой частоте нежелательных побочных эффектов. Лучшие варианты комбинации антигипертензивных средств приведены в рекомендациях ESH/ESC 2007 [2]. Комбинации фиксированных доз двух препаратов редко используются у детей, поскольку индивидуальный подход предпочтительнее, но такие комбинации могут применяться в лечении подростков для облегчения выполнения врачебных назначений [144].

Лечебные подходы для специальных ситуаций

Сопутствующие заболевания

В некоторых ситуациях артериальная гипертензия требует особых лечебных подходов не только исходя из необходимости достичь низких показателей АД, что обычно и рекомендуется, но также исходя из наличия патогенетических механизмов, при которых благоприятное воздействие могут оказать определенные антигипертензивные средства. Среди наиболее распространенных патологических состояний — ХЗП, сахарный диабет и метаболический синдром, сердечная недостаточность и ночное апноэ.

Хронические заболевания почек

В разделе «Цель лечения» обобщены недавно полученные предварительные данные исследования ESCAPE, в соответствии с которыми гипертензия у детей с ХЗП, особенно если она сопровождается протеин­урией, требует более интенсивного вмешательства для снижения уровня протеинурии и предотвращения прогрессирующего нарушения функции почек. Хотя следует принимать во внимание и немедикаментозные методы лечения, фармакотерапия остается основой антигипертензивных мероприятий на всех стадиях ХЗП. Различные классы антигипертензивных средств сравнимы в отношении их эффективности по снижению АД у детей с ХЗП [120, 145], но большинство клинических данных были получены в отношении средств, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему [110, 120, 146]. Они обладают сильным антипротеинурическим действием при детских нефропатиях и приемлемой безопасностью применения. Более того, по данным единственного исследования, сравнивающего эффекты БРА ирбесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у детей с недиабетическими ХЗП, сопровождающимися протеин­урией, значительное снижение уровня протеинурии отмечается только при лечении БРА, несмотря на одинаковое влияние на АД обеих рандомизированных схем лечения [140].

Поэтому в настоящее время кажется обоснованным рекомендовать средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, как препараты первого выбора у пациентов с ХЗП как при наличии протеинурии, так и при ее отсутствии.

У трех четвертей от общего количества детей с гипертензией на фоне 2–4-й стадий ХЗП контроль АД может быть достигнут с помощью антигипертензивной монотерапии, но для достижения достаточно низких показателей АД у как минимум 50 % детей требуется более одного препарата.

В случае необходимости применения нескольких препаратов наиболее подходящими вариантами являются диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Предполагается, что БРА в комбинации с иАПФ обладают дополнительными антипротеинурическими и ренопротекторными свойствами [147] — было проведено небольшое краткосрочное исследование у детей [148]. Тем не менее недавно обнародованные негативные результаты применения комбинации блокаторов ренин-ангиотензиновой системы у взрослых пациентов с высокой степенью риска в исследовании ONTARGET [149] призывают к осторожности при применении такой комбинации у пациентов всех возрастов. Ясно, что требуется больше данных.

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия, хотя и не характерная для рассматриваемой возрастной группы, требует подхода, как к другим ХЗП. Экстраполируя данные, полученные для взрослых, кажется необходимым считать стадию микроальбуминурии сигналом к началу снижения АД, чтобы уменьшить риск перехода на стадию протеинурии. В этом случае контроль ночного АД может сыграть ключевую роль. АМАД полезен для оценки достижения целевого уровня АД. В отсутствие гипертензии или микроальбуминурии возможность назначения иАПФ или БРА следует рассмотреть в случае стабильного уменьшения вариабельности АД [115].

Сахарный диабет и метаболический синдром

При диабете II типа или резистентности к инсулину, которые являются механизмами развития метаболического синдрома [150], лечение высокого АД должно основываться на коррекции образа жизни — диете и физических упражнениях, что позволяет снизить массу тела и улучшает кровоток в мышцах. В случае применения лекарственных средств предпочтительными являются те, которые могут вызвать уменьшение резистентности к инсулину и соответствующие изменения липидного профиля и уровня глюкозы в крови. По­этому при отсутствии абсолютных противопоказаний диуретикам и бета-блокаторам предпочитают иАПФ, БРА или блокаторы кальциевых каналов. При применении комбинации средств могут быть использованы диуретики в низких дозах, но следует избегать сочетания тиазидных диуретиков и бета-блокаторов [151].

Сердечная недостаточность

Гипертензия является главным фактором риска развития сердечной недостаточности. Как и у взрослых, лечение сердечной недостаточности у детей включает диуретики, бета-блокаторы и средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему [152]. Клинических исследований с жесткими конечными точками у детей не проводилось, но по результатам многих исследований сердечной недостаточности у взрослых, иАПФ (или БРА) вместе с бета-блокаторами могут не только уменьшить выраженность симптомов, но и увеличить выживаемость у детей с сердечной недостаточностью [153]. Диуретики (петлевые и антагонисты альдостерона) показаны для детей с сердечной недостаточностью и перегрузкой объемом. Диуретики не следует применять изолированно, а только в комбинации со средствами, блокирующими ренин-ангиотензиновую и симпатическую систему сердца, при этом все препараты необходимо назначать в медленно нарастающих дозировках. В случаях острой сердечной недостаточности, вызванной гипертоническим кризом, предпочтительны внутривенные петлевые диуретики и вазодилататоры.

Синдром ночного апноэ

Синдром ночного апноэ часто ассоциирован с гипертензией, особенно у детей с избыточным весом. В течение нескольких последних лет подчеркивается возможная взаимосвязь между расстройствами дыхания во сне у детей (РДС)/обструктивным ночным апноэ (ОНА) и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Свидетельства, соотносящие РДС средней и тяжелой степени в детском возрасте и повышенный риск гипертензии, противоречивы. По результатам метаанализа данных исследований, изучавших взаимоотношение между высокими уровнями показателя апноэ/гипопноэ и гипертензией у детей, сообщалось о повышенном риске гипертензии (вероятность 2,93; 95% доверительный интервал = 1,18–7,29) [154], в то время как более позднее исследование не смогло выявить статистически значимой связи (соотношение риска 1,87; 95% доверительный интервал = 0,73–4,80) [155]. Усугубляющим фактором может быть влияние избыточного веса и ожирения на гипертензию и РДС. На сегодняшний момент кажется обоснованным направлять лечение на снижение избыточной массы тела. В тяжелых случаях с выраженным ОНА может потребоваться оборудование для дыхания с положительным давлением или хирургическое вмешательство [156].

Гипертонические кризы

Гипертонический криз — это опасное для жизни состояние, связанное с тяжелой гипертензией. Осложненный криз — это тяжелая гипертензия, осложненная нарушениями функций органов-мишеней (главным образом неврологическими, почечными или сердечными). Неосложненный криз — это тяжелая гипертензия без острого нарушения функции органов. Дети с осложненными кризами должны находиться в отделении интенсивной терапии для мониторинга и поддержки жизненно важных органов.

Стратегия лечения должна быть направлена на немедленное снижение АД для уменьшения степени гипертензивного повреждения органов-мишеней, но не с той скоростью, которая может вызвать гипоперфузию жизненно важных органов (главным образом гипоперфузию головного мозга с неврологическими последствиями). Кроме того, параллельно с началом лечения следует произвести тщательное неврологическое и кардиологическое обследование. Не существует экспериментально обоснованных рекомендаций по оптимальной скорости снижения АД в случае осложненных кризов. Исходя из клинического опыта, АД следует снижать не более чем на 25–30 % в течение первых 6–8 ч, с дальнейшим постепенным снижением в течение следующих 24–48 ч [157, 158]. Следует избегать более быстрой нормализации АД, поскольку она может причинить больше вреда, чем сама тяжелая гипертензия. У детей с осложненными кризами всегда следует применять внутривенные препараты. Длительная инфузия безопаснее, чем болюсное введение, учитывая осложнения (неожиданная гипотензия с гипоперфузией жизненно важных органов). При осложненных кризах у детей чаще всего используются нитропруссид натрия и лабеталол. Неосложненные кризы можно лечить пероральными препаратами. В табл. 9 указаны препараты и дозы для лечения гипертонических кризов у детей.

Резистентная гипертензия

Резистентной называется гипертензия, при которой лечение, включающее коррекцию образа жизни и прием как минимум трех препаратов, в том числе диуретика в адекватных дозах, не привело к снижению САД и ДАД до целевых показателей. Резистентная гипертензия у детей и подростков после верификации с помощью АМАД и исключения состояний, перечисленных в блок-схеме 8, почти всегда указывает на наличие вторичной гипертензии. Необходимо тщательно произвести продуманное обследование, как описано в разделе «Скрининг вторичных форм гипертензии».

Лечение, направленное на сопутствующие факторы риска

Гиполипидемические средства

В новых рекомендациях Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics (AAP)) рекомендуется измерять содержание липопротеидов начиная с 2-летнего возраста у детей с гипертензией, или сахарным диабетом, или при наличии в семейном анамнезе дислипидемии или заболеваний венечных артерий, возникших в раннем возрасте [159]. Если показатели липидов в крови находятся в пределах нормы для пола и возраста, то обследование следует повторить через 3–5 лет. Для тех, у кого показатели превышают пределы нормы, лечение должно начинаться с диеты с низким содержанием холестерина (< 200 мг/сут) и насыщенных жиров (< 7 % потребленных калорий), обогащенной растительными жирами и клетчаткой (возраст ребенка + 5 г/сут, до 20 г в 15 лет) [160]. Повышение физических нагрузок может быть полезно для коррекции уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Согласно рекомендациям AAP, детям 8 лет и старше следует задуматься о назначении статинов при наличии любого из следующих условий: при уровне холестерина ЛПНП 190 мг/дл (4,94 ммоль/л) или выше; при уровне холестерина ЛПНП 160 мг/дл (4,16 ммоль/л) или выше при наличии в семейном анамнезе ранних заболеваний венечных артерий, или при наличии других факторов риска — ожирения, гипертензии или курения; при уровне холестерина ЛПНП 130 мг/дл (3,38 ммоль/л) или выше у детей с сахарным диабетом. Администрация по лекарственным препаратам и пищевым добавкам (The Food and Drug Administration (FDA) и Европейское агентство по фармпрепаратам (European Medicines Agency (EMEA)) одобрили применение правастатина у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте 8 лет и старше. Все же необходимо отметить, что рекомендации AAP спорны: они не подкреплены клиническими свидетельствами, а эффекты статинов у детей в отдаленной перспективе неизвестны. Использование эзетимиба у детей разрешено в США (но не в Европе) только в редких случаях наследственной гомозиготной гиперхолестеринемии или ситостеролемии. Секвестранты желчных кислот тяжело переносятся при их приеме в течение длительного времени. Фибраты можно использовать у подростков с уровнем триглицеридов 500 мг/дл или выше при повышенном риске возникновения панкреатита [159, 160].

Контроль гликемии

Увеличение частоты случаев сахарного диабета II типа (СД II) у детей совпадает с распространением ожирения. У большинства детей с ожирением имеется инсулинорезистентность (60 %), у 5 % нарушена толерантность к глюкозе (НТГ), у 1 % нарушен уровень тощаковой глюкозы и в 0,2 % случаев имеется сахарный диабет II типа [161]. Снижение избыточного веса и коррекция НТГ может помочь предотвратить или задержать развитие СД II у детей и подростков с факторами риска. Коррекция образа жизни (диета и і 60 мин/день физических загрузок) с использованием приемов мотивации детей и их семей [162] эффективна для снижения уровня инсулина и нормализации толерантности к глюкозе.­ Метформин — единственное пероральное средство, адекватно изученное на детях и разрешенное FDA и некоторыми европейскими ведомствами для использования у детей с СД II старше 10 лет. У детей с патологическим ожирением и инсулинорезистентностью метформин продемонстрировал благоприятное воздействие на телосложение, уровни инсулина и глюкозы натощак [163]. В настоящее время проводится клиническое исследование по выяснению того, является ли агрессивное фармакологическое снижение инсулинорезистентности у подростков на ранних этапах СД II более важным, чем коррекция образа жизни [164].

Скрининг вторичных форм гипертензии

Обычно длительно существующую гипертензию у детей и подростков относят к вторичным, если можно выявить специфическую причину. Часто на нее можно повлиять с помощью определенных мероприятий. Наиболее распространенные причины гипертензии меняются на разных возрастных этапах детства. Эссенциальная гипертензия редко встречается у детей раннего возраста, но ее частота значительно увеличивается в подростковом периоде [4]. Существует правило, в соответствии с которым вероятность выявления причины вторичной гипертензии обратно пропорциональна возрасту ребенка и прямо пропорциональна уровню подъема АД [165]. Следовательно, обследование детей с гипертензией, особенно детей раннего возраста и детей с тяжелой гипертензией, должно быть всесторонним и направленным на выявление всех известных причин заболевания.

Распределение причин болезни отчетливо варьирует с возрастом. Поражения почечной паренхимы [166] с реноваскулярными заболеваниями и коарктация аорты составляют от 70 [167] до 90 % [168] всех случаев. Структура причин гипертензии находится в сильной зависимости не только от возраста, но и от медицинского учреждения и погрешности исследования. В значительном числе случаев гипертензия связана с назначением препаратов, обладающих гипертензивным действием. Другие причины стойкой гипертензии — опухоли и болезни центральной нервной и эндокринной систем, хотя и встречаются нечасто, должны приниматься во внимание после исключения обычных причин. Как редкие случаи вторичной гипертензии, сопровождающиеся значительными изменениями АД, выявляются мутации одного гена [169].

Гипертензию можно выявить с частотой до 2 % среди всех доношенных и недоношенных новорожденных в неонатологических отделениях интенсивной терапии. Хотя определение артериальной гипертензии в этой возрастной группе все еще не стандартизировано, полезные данные по этому вопросу уже были опубликованы [170] и могут быть использованы для установки диагноза у таких новорожденных. Как и у детей старшего возраста, причины гипертензии у новорожденных многочисленны, из этого множества две наибольшие группы причин составляют заболевания почек (сосудов и паренхимы). Более специфична тромбоэмболия, связанная с катетеризацией пупочной артерии и поражающая аорту и/или почечные артерии, которая, по-видимому, является причиной большинства случаев гипертензии, наблюдаемых в неонатологических отделениях интенсивной терапии [171]. Тщательный сбор анамнеза и объективное обследование в большинстве случаев позволят выявить причину без дополнительных лабораторных или рентгенологических исследований.

У детей раннего возраста (< 6 лет) гипертензия наиболее часто является результатом заболеваний паренхимы почек, таких как гломерулонефрит, сморщивание почек, поликистоз почек, стеноз почечных артерий и дисплазия почек. Сердечно-сосудистые нарушения, такие как коарктация аорты, реже являются причиной артериальной гипертензии в этой возрастной группе. К 10 годам и на втором десятке лет эссенциальная гипертензия является наиболее частой причиной стойкой гипертензии, особенно у детей с мягкими, бессимптомными формами заболевания [172].

При выявлении ребенка с хронической гипертензией неизвестной этиологии диагностическая оценка должна включать уровень АД, возраст, пол, данные клинического обследования и семейный анамнез. Тщательный подбор необходимых обследований часто сокращает диагностический процесс, но детальное описание методики подбора не входит в пределы рассмотрения этого руководства [173, 174].

Наблюдение в отдаленной перспективе

В зависимости от причины гипертензии должны производиться следующие обследования: мониторинг электролитов и креатинина плазмы, периодическое измерение СКФ, визуализация почек и их сосудов с помощью ультразвукового и радиоизотопного исследования, при необходимости следует провести ангиографию (цифровую субтракционную ангиографию — digital subtraction angiography (DSA), CO₂-томографию), магнитно-резонансную томографию или компьютерную томографию. В случае феохромоцитомы или параганглиомы показаны повторные измерения уровня катехоламинов или I¹²³ MIGB-сканирование. В некоторых случаях может быть показано осторожное уменьшение объема терапии после достижения длительного контроля АД, вплоть до прекращения у некоторых пациентов. Все же большинству детей показано пожизненное наблюдение. Мониторинг АД на дому может стать в этом значительным подспорьем. У детей с почечной гипертензией следует проводить повторное АМАД с интервалом 6–12 месяцев для исключения селективной ночной гипертензии.

Будущие исследования

Изложенным выше рекомендациям отчасти не хватает солидных, подкрепленных клиническими исследованиями обоснований в отношении диагностики и контроля артериальной гипертензии у детей. Направления, в которых требуется быстрейшее накопление информации, перечислены в блок-схеме 10. В последующие несколько лет в Европе усилия по поиску ответов на поставленные вопросы должны быть целенаправленными и согласованными.

Внедрение рекомендаций

Для облегчения бремени артериальной гипертензии и ее осложнений у детей и подростков данные рекомендации должны быть внедрены в практику. Это требует совместных усилий на различных уровнях: научных обществ и международных экспертных комиссий, врачей общей практики, педиатров, медицинских сестер и других профессионалов в сфере здравоохранения, работников образования, родителей и политиков. Совместные усилия — это единственный способ перекрыть «провал» между рекомендациями экспертов и недиагностированной гипертензией у детей и подростков, невыявленными повреждениями органов-мишеней и неудовлетворительным контролем АД. Роль научных обществ, особенно ESH, решающая не только в распространении рекомендаций в европейских странах, но и в их признании их национальными сообществами, занимающимися этой проблемой.

Параллельно необходимы согласованные усилия общественности для улучшения диагностики и лечения высокого АД у детей и подростков, а также для поощрения здорового образа жизни, а именно: здорового питания, низкого потребления соли, отказа от курения и употребления алкоголя, физических упражнений — как превентивных, так и лечебных мероприятий. Только агрессивная общественная инициатива заставит органы здравоохранения, страховые компании и других плательщиков увеличить объем средств, выделяемых на исследования и долговременное лечение высокого АД у детей и подростков. Всесторонние профилактические мероприятия в каждой европейской стране с привлечением всех перечисленных выше сторон, а также семей и школьных учителей, конечно же, является предпосылкой претворения рекомендаций в жизнь и залогом здоровья детей и подростков.

Коллектив авторов осознает, что издание рекомендаций не подразумевает их автоматическое внедрение в практику. Как бы там ни было, вышеизложенные рекомендации являются консенсусом между всеми специалистами, принимающими участие в выявлении и контроле высокого АД у детей и подростков. Хотя по ряду аспектов не существует научных свидетельств, полученных в ходе клинических исследований у детей, и это руководство в ближайшие годы может быть модифицировано в соответствии с новыми данными (если рекомендованные выше исследования будут оперативно начаты), приведенные выше рекомендации сочетают в себе значительный объем научных данных и клинического опыта. Они представляют собой тот самый «здравый смысл», на котором свои решения должны основывать врачи, медицинские сестры и семьи больных. Вдобавок по причине того, что это руководство привлекает внимание к проблеме гипертензии у детей и подростков, а также его вклада в построение текущей эпидемиологической картины сердечно-сосудистой патологии, оно должно побудить политиков предпринимать усилия по улучшению диагностики и лечения высокого АД у детей и подростков в глобальном масштабе.

Перевод А. Тарана

Научный редактор перевода проф. Ю.Н. Сиренко