Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер)

Различают наследственные и приобретенные нарушения обмена аминокислот. Наибольшая скорость обмена аминокислот наблюдается в нервной ткани. По этой причине в психоневрологической практике различные наследственные аминоацидопатии считаются одной из причин слабоумия. Гидролиз белков в желудке происходит при превращении в кислой среде пепсиногена в пепсин. Пепсин расщепляет связи между ароматическими аминокислотами, соседствующими с карбоксильными аминокислотами. Пепсин инактивируется в щелочной среде. Этот этап переваривания белков отсутствует у больных после гастрэктомии, у больных, длительно принимающих ингибиторы Na-K-АТФазы, например омепразол. Расщепление пептидов пепсином прекращается после поступления химуса в тонкую кишку.

В тонкой кишке полипептиды подвергаются дальнейшему расщеплению протеазами, которые содержатся в соке поджелудочной железы и на поверхности ворсинок энтероцитов. Основное расщепление пептидов осуществляют панкреатические ферменты: трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидазы А и В. Трипсин расщепляет полипептидные цепочки в местах соединения основных аминокислот (лизина, аргинина), в то время как химотрипсин разрушает связи ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). Эластаза расщепляет связи алифатических пептидов. При протеолизе, осуществляемом панкреатическими ферментами, происходит отщепление олигопептидов и некоторых свободных аминокислот. Микроворсинки энтероцитов имеют на своей поверхности эндопептидазы и экзопептидазы, расщепляющие олигопептиды до аминокислот и ди-, трипептидов. Всасывание ди- и трипептидов осуществляется с помощью активного транспорта. Эти продукты затем расщепляются до аминокислот внутриклеточными пептидазами энтероцитов. Аминокислоты абсорбируются по принципу механизма котранспорта с натрием на апикальном участке мембраны. Существуют как минимум пять

симпортов Na/аминокислота, которые различаются по типам переносимых аминокислот: нейтральный транспорт (переносящий нейтральные аминокислоты), основной (переносящий аргинин, лизин, гистидин), дикарбоксильный (транспортирующий глутамат, аспартат), гидрофобный (транспортирующий фенилаланин, метионин) и иминотранспорт (переносящий пролин, гидроксипролин).

Описаны наследственные нарушения функции отдельных переносчиков аминокислот, приводящие к дефициту этих аминокислот. Другой причиной дефицита аминокислот в организме являются различные нарушения в работе ферментов.

Энзимопатии — общее название болезней или патологических состояний, развивающихся вследствие отсутствия или снижения активности тех или иных ферментов. Выделяют наследственные энзимопатии, в основе которых лежит генетически обусловленная недостаточность одного или нескольких ферментов, и приобретенные энзимопатии, развивающиеся как следствие различных болезней, чаще хронических. Описаны следующие варианты нарушений активности ферментов:
— полная блокада (выключение) синтеза фермента;
— снижение активности фермента;
— нарушение систем или биохимических реакций, от которых зависит активность фермента.

Особенностью течения наследственных энзимопатий является наличие так называемого скрытого периода, когда болезнь клинически не проявляется, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи, кала. Первые клинические симптомы наследственных энзимопатий обычно обнаруживаются в раннем детском возрасте, но в ряде случаев болезнь может длительное время протекать бессимптомно и клинически проявляется у детей старшего возраста или у взрослых. Многочисленные патологические состояния, обусловленные дефицитом одного или нескольких ферментов, характеризуются большим разнообразием течения, прогноз их различен.

Рассмотрим нарушение обмена аминокислот на примере тирозина и метионина.

Тирозин — α-амино-β-(n-оксифенил)-пропионовая кислота, является заменимой ароматической одноосновной аминокислотой. Тирозин входит в состав молекул белков, в том числе ферментов, служит биосинтетическим предшественником катехоламинов (диоксифенилаланина, дофамина, адреналина, норадреналина, меланинов, тирамина), а также многих белково-пептидных гормонов, в частности гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина), являясь йодированным компонентом специфического белка щитовидной железы тиреоглобулина. Недостаточность тирозина в организме ведет к нарушению синтеза белков, катехоламинов  и др. Нарушение обмена тирозина обнаруживают при заболеваниях печени и почек, алкоголизме, меланоме, а также при наследственной патологии (тирозиноз, алкаптонурия, альбинизм).

Альбинизм — врожденная аномалия обмена тирозина. При этом нарушается выработка фермента тирозиназы, вследствие чего происходит блок превращения диоксифенилаланина (ДОФА) в меланин. У альбиносов образование и обмен адреналина не нарушаются, поэтому трудно предположить, что обмен тирозина тормозится на более ранних стадиях превращения (до стадии образования ДОФА).

Вместе с тем наблюдают и такое патологическое состояние, при котором усиленно образуется меланин. Так, в процессе развития злокачественной опухоли — меланомы — значительная часть тирозина и фенилаланина используется клетками для синтеза меланина. Возникает дефицит этих аминокислот, что вызывает нарушение белкового обмена.

Алкаптонурия — заболевание, обусловленное аутосомно-рецессивным дефектом синтеза гомогентизиновой кислоты. При нормальных условиях фермент n-оксифенилпируватоксигеназа (вместе с витамином С) превращает n-оксифенилпируват, образованный из тирозина, в гомогентизиновую кислоту. В почках гомогентизиновая кислота превращается в 4-метилацетоуксусную кислоту. Если по каким-то причинам этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты приводит к образованию хиноновых полифенолов (охронозных ферментов), которые выводятся почками и обусловливают темную окраску мочи. Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, из-за чего происходит нарушение синтеза коллагена, а охронозный фермент алкаптон не полностью выводится с мочой и откладывается в хрящевой и других видах соединительной ткани, вызывая их хрупкость. Такие изменения часто приводят к кальцификации и дегенеративному артриту позвоночника, суставов конечностей, пигментации склер и хрящей ушных раковин и др. Заболевание можно выявить в раннем детском возрасте (моча быстро темнеет на воздухе).

Тирозиноз Медеса — заболевание, при котором нарушена активность n-оксифенилпируватоксигеназы или печеночной тирозинаминотрансферазы. В отличие от алкаптонурии при этой патологии в печени вообще не образуется гомогентизиновая кислота. Развиваются печеночная недостаточность и нефропатия, тяжелые формы миастении.

Наследственная тирозинемия — заболевание, которое связано с недостаточностью или отсутствием ферментов парагидроксифенилпируватоксидазы (синтезируется в печени и почках) и тирозинтрансаминазы (вырабатывается только в печени). Данные ферменты играют важную роль в катаболизме фенилаланина путем образования тирозина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

По течению выделяют острую и хроническую формы болезни. Больные с острой формой заболевания умирают в первые месяцы жизни. Хроническая форма медленно прогрессирует с развитием тяжелого поражения печени и почек. В печени развиваются стеатоз, диффузный фиброз. У детей старшего возраста формируется цирроз печени с пролиферацией желчных протоков.

Для клинической картины данного заболевания характерно отставание в умственном и физическом развитии, анорексия, рвота, поносы, желтуха, увеличение размеров печени и селезенки, асцит, отеки вплоть до анасарки, кровоточивость, развитие рахита.

При хроматографическом исследовании аминокислот сыворотки крови выявляют гипертирозинемию, в ряде случаев — повышение содержания метионина.

Частым осложнением данного заболевания является гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. Более чем у 1/3 больных с хронической тирозинемией развивается гепатоцеллюлярная карцинома.

Лечение состоит в назначении диеты, бедной фенилаланином и метионином. Показано назначение больших доз витамина D (10 000–15 000 ЕД/сут).

Метионин (α-амино-γ-метилтиомас-ляная кислота) — незаменимая для человека кислота, входящая в состав многих белков. Метионин необходим для осуществления реакций трансметилирования, участвующих в биосинтезе креатина, холина, адреналина и других биологически активных веществ, а также в обезвреживании различных токсических метаболитов. Метионин всасывается в тонкой кишке и поступает в печень, где подвергается основным превращениям. Основной путь обмена метионина проходит через образование цистеина. Недостаток метионина сопровождается серьезными нарушениями обмена веществ, в первую очередь обмена липидов, и является причиной тяжелых поражений печени, в частности ее жировой инфильтрации. Нарушения обмена метионина в организме человека связаны в основном с наследственными энзимопатиями, которые характеризуются полным отсутствием или недостаточностью ферментов, участвующих в его превращениях.

Гомоцистинурия — наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена метионина и связанное с отсутствием L-серин-дегидратазы в печени. У этих больных в тканях накапливается избыток метионина и гомоцистеина, уменьшается концентрация цистатионина и цистина в крови и моче. Повышенное содержание в крови и тканях метаболитов метионина оказывает токсическое влияние на нервную систему. Клиническая картина заболевания характеризуется задержкой психомоторного развития; дети поздно начинают сидеть, ходить, говорить. Больные легковозбудимы, раздражительны. Интеллектуальное развитие, как правило, снижено. Возможны судороги, гиперкинезы. Изменения скелета у многих сходны с изменениями при синдроме Марфана (высокий рост, арахнодактилия, кифосколиоз, деформации грудной клетки). Сходство дополняется общим для этих двух заболеваний поражением глаз. Частым проявлением гомоцистинурии является эмболия сосудов легких, почечных артерий, тромбоз артерий или вен. Значительны изменения двигательной сферы: мышечная гипотония, разболтанность суставов. Изредка отмечаются пирамидные расстройства (спастические явления, повышение сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенной зоны). Часты разно­образные вегетативно-трофические симптомы: гипергидроз, сухость кожи, акроцианоз и др.

При недостаточности фермента, активирующего метионин, клинические проявления сходны с тирозинемией. У больных наблюдается увеличение печени и селезенки с развитием мелкоузлового цирроза.