Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (305) 2009 (тематический номер)

Амиодарон — один из наиболее изученных и, без сомнения, самый эффективный из имеющихся антиаритмических препаратов. Синтезированный почти полвека назад, изначально он рассматривался как противоишемическое средство; впоследствии были выявлены его антиаритмические свойства. Нет, пожалуй, другого противоаритмического препарата, эффективность и безопасность которого при аритмиях подвергалась бы столь же тщательному исследованию. ADEG, ARCH, ARREST, AVID, BASIS, CAMIAT, CASCADE, CASH, CHF STAT, CIDS, EMIAT, EPAMSA, GEMICA, GESICA, MADIT, MAVERIC, MUSTT, PAT, PIAF, PITAGORA, SCD-HeFT, SPPAF, STAT-CHF, SSSD — вот далеко не полный список многоцентровых плацебо-контролируемых или параллельных исследований, полностью или отчасти посвященных изучению амиодарона. Всего же таких исследований более тридцати, в них участвовали более 25 тыс. пациентов. Данные этих исследований неоднократно подвергались метаанализу.

Амиодарону посвящены десятки обзоров. Поэтому в настоящей публикации целесообразно более подробно остановиться на таких достаточно редко освещаемых в отечественной литературе, но все более и более актуальных аспектах применения данного препарата, как, например, медикаментозное лечение желудочковых аритмий (ЖА) у больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами.

В 2006 г. появились два весьма серьезных руководства, по сути — директивных документа, регламентирующих наши усилия по лечению фибрилляции предсердий (ФП) и ЖА. Это Руководство по диагностике и лечению ФП [5], а также Руководство по лечению ЖА и профилактике внезапной сердечной смерти (ВСС) AHA/ACC/ESC [6].

Фибрилляция предсердий

Восстановление синусового ритма

Следует признать, что из пяти (амио­дарон, дофетилид, ибутилид, пропафенон, флекаинид) препаратов с доказанной эффективностью для восстановления синусового ритма при пароксизмальной ФП амиодарон не является препаратом выбора (класс рекомендаций IIA, в то время как остальные — класс I). При персистирующей (продолжительностью более 7 суток) ФП выбор препаратов с доказанной эффективностью еще более ограничен: их всего три — амиодарон, дофетилид и ибутилид. Нетрудно заметить, что при продолжительной ФП амиодарон является препаратом выбора для фармакологической кардиоверсии (класс рекомендаций IIA). Пропафенон в данном случае оказался в группе менее эффективных или недостаточно изученных препаратов наряду с прокаинамидом и хинидином (класс IIБ).

В руководствах предложено несколько схем назначения амиодарона для восстановления синусового ритма. В условиях стационара — 1,2–1,8 г/сут дробно до достижения суммарной дозы 10 г, затем переход к поддерживающей дозе 200–400 мг/сут. При этом на старте лечения возможно парентеральное, внутривенное капельное введение препарата в дозе 5–7 мг на 1 кг массы тела.

Для амбулаторного лечения предложен щадящий режим приема — 600–800 мг/сут дробно до достижения такой же суммарной дозы и с той же поддерживающей.

В условиях стационара для купирования ФП возможен однократный прием амиодарона в дозе 30 мг на 1 кг массы тела. Сразу отметим, что такой «энергичный» способ лечения не получил широкого распространения, несмотря на имеющиеся в литературе данные о его безопасности [7]. Действительно, не каждый кардиолог рискнет пациенту с весом 80 кг рекомендовать для приема 14 таблеток амиодарона одномоментно.

Понятно, что неспешное восстановление синусового ритма с достижением суммарной дозы 10 г целесообразно в первую очередь при персистирующей ФП. Даже если синусовый ритм на фоне приема амиодарона в итоге не восстанавливается, его назначение все равно может оказаться оправданным. В тех случаях, когда следующим этапом лечения мы выбираем, например, электрическую кардиоверсию, надо понимать, что при персистирующей ФП после восстановления синусового ритма пациенту, во-первых, все равно чаще всего потребуется постоянная протекторная терапия, а во-вторых, его шансы сохранить синусовый ритм без поддерживающей терапии продолжительное время сравнительно невелики. Превентивное назначение амиодарона — это класс рекомендаций IIA. Назначая амиодарон непосредственно после кардиоверсии, не стоит забывать, что период насыщения препаратом составляет обычно 10–14 суток.

Особенно актуально превентивное назначение амиодарона для женщин: по данным O.T. Gurevitz et al. [8], рецидивы ФП у них после кардиоверсии возникают раньше, чем у мужчин. В этом исследовании наблюдались 773 пациента (486 мужчин и 287 женщин), средний возраст которых составил 72 года. Через 1 год ­после кардиоверсии рецидивы ФП были отмечены у 50,0 % женщин и 43,4 % мужчин, через 2 года — у 75,8 % женщин и 67,0 % мужчин.

Сохранение синусового ритма

Переходя к протекторной терапии при ФП, необходимо отметить несколько уменьшившееся в целом значение медикаментозных методов лечения: альтернативой стало малоинвазивное вмешательство, которое принято называть «изоляция устьев легочных вен», хотя реально это целая группа катетерных операций, существенно отличающихся и техникой, и объемом вмешательства. Однако даже выполненная операция не исключает в дальнейшем необходимости приема антиаритмических препаратов.

Амиодарон, без сомнения, остается самым эффективным из антиаритмиков для сохранения синусового ритма. Показания к его назначению жестко регламентированы в руководствах в соответствии с наличием или отсутствием, а также характером структурных изменений сердца. Так, при отсутствии структурных изменений или при минимальных структурных изменениях сердца амиодарон назначается в случае неэффективности пропафенона и соталола.

Для больных хронической сердечной недостаточностью амиодарон является единственным разрешенным к применению антиаритмиком. Это связано с тем, что прочие препараты у этой категории пациентов или увеличивают риск ВСС, или угнетают гемодинамику. В редакционной статье одного из июньских номеров журнала The New England Journal of Medicine за 2008 год с весьма резким названием «Контроль ритма при фибрилляции предсердий — одна неудача за другой» [9] авторы M.E. Cain and A.B. Curtis анализируют опубликованные в этом же журнале [10] результаты закончившегося в 2007 г. многоцентрового исследования AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure). Дизайн этого исследования, проведенного в 123 центрах и включившего 1376 пациентов, практически соответствовал дизайну хорошо всем известного исследования AFFIRM. Принципиальным отличием было то, что в AF-CHF, как следует из названия, включали только больных хронической сердечной недостаточностью. Соответственно, в группе контроля ритма больные получали или амиодарон (большинство), или дофетилид, или соталол. При том что в этом исследовании, как и в проведенных ранее, сохранение синусового ритма не имело преимуществ перед контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС), авторы статьи обращают внимание на то, что прием амиодарона не оказывал отрицательного влияния на выживаемость пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

При наличии ишемической болезни сердца препаратом выбора является соталол, на 1/3 являющийся, как известно, β-адреноблокатором. Но при его неэффективности в нашем распоряжении вновь только амиодарон. Что же каса-ется больных с артериальной гипертензией, то из их числа, в свою очередь, выделяются пациенты с выраженной и невыраженной гипертрофией левого желудочка. Если гипертрофия невелика (в Руководстве 2001 г. — толщина стенки левого желудочка менее 14 мм), препарат выбора — пропафенон, но при его неэффективности — как всегда, амиодарон (наряду с соталолом). Наконец, при выраженной гипертрофии левого желудочка, как и при хронической сердечной недостаточности, амиодарон — единственный препарат выбора.

Фибрилляция предсердий после хирургических вмешательств

Пароксизмы ФП возникают в послеоперационном периоде примерно у 30–50 % больных, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, несколько реже — при off-pump-операциях [12]. У больных с ФП после операции выше летальность, риск тромбоэмболических осложнений и стоимость лечения. Принято считать, что для предупреждения пароксизмов ФП в послеоперационном периоде необходимо назначать β-адреноблокаторы превентивно тем больным, у которых ранее пароксизмов не было (класс рекомендаций I). Больным с высоким риском ФП может быть назначен амиодарон перорально или даже парентерально (класс рекомендаций IIA). Эта точка зрения не утратила актуальности и в последних публикациях [12]. Хотя по-прежнему в некоторых странах обсуждается возможность использования в предоперационном периоде других антиаритмиков (например, пропафенона, соталола и даже дилтиазема) [13], все же амиодарон, а из β-адреноблокаторов — бисопролол стали почти общепринятым выбором [14–16].

Фибрилляция предсердий и инцизионные аритмии после изоляции устьев легочных вен

К настоящему времени не существует официально принятых показаний к назначению антиаритмической терапии больным после катетерных операций по поводу ФП. Имеется лишь Соглашение экспертов HRS/EHRA/ECAS по катетерной и хирургической абляции ФП [18]. Антиаритмической терапии в этом «хирургическом» документе отведено весьма скромное место, обсуждаются лишь возможные направления послеоперационного лечения. В связи с тем что эйфория от первых успехов катетерных абляций уже заканчивается, все меньше и меньше исследователей считают, что изоляция вен — радикальное и исчерпывающее лечение ФП, после которого никакого дополнительного лечения не требуется [17]. Сейчас уже очевидно, что даже при успешной операции как минимум 1–3 месяца (до полугода) больные должны получать или β-адреноблокаторы, или антиаритмические препараты. Во многих кардиологических центрах антиаритмики назначаются на 1–3 месяца всем без исключения вне зависимости от наличия или отсутствия рецидива ФП или инцизионных аритмий (эктопической предсердной тахикардии, трепетания предсердий). амиодарон при этом назначается существенно чаще прочих препаратов (пропафенон, соталол, флекаинид). Необходимо отметить, что он может оказаться эффективным даже в тех случаях, когда был неэффективен перед операцией.

Контроль частоты сердечных сокращений

Амиодарон может быть использован для контроля частоты сердечных сокращений при хронической ФП (класс рекомендаций IIБ). Однако вряд ли это можно считать хорошим выбором, так как того же результата можно добиться назначением других препаратов, в первую очередь β-адреноблокаторов, а также недигидропиридиновых кальциевых антагонистов и гликозидов (I класс). Впрочем, при сочетании ФП и ЖА, требующих назначения амиодарона, никакой дополнительной терапии для нормализации ЧСС может не потребоваться. Кроме того, препарат может вводиться внутривенно пациентам с ФП в остром периоде инфаркта миокарда для контроля ЧСС и улучшения гемодинамики (класс показаний I). В тех редких случаях, когда амиодарон используется в комбинации с дигоксином, доза первого должна быть уменьшена. Более актуальным является применение амиодарона в сочетании с непрямым антикоагулянтом варфарином, который также способствует увеличению концентрации амиодарона в плазме крови.

Желудочковые аритмии, профилактика внезапной сердечной смерти

Требования к антиаритмической терапии при ЖА сформулированы весьма жестко: β-адреноблокаторы, амиодарон и соталол. β-адреноблокаторы эффективны для подавления желудочковой экстрасистолии и других ЖА, а также для снижения риска ВСС при заболеваниях сердца с наличием и отсутствием хронической сердечной недостаточности. Влияние амиодарона на отдаленную выживаемость пока дискуссионно, во многих исследованиях преимущества перед плацебо недостаточно очевидны. Ряд исследований и один метаанализ нескольких продолжительных исследований показали снижение ВСС у больных с дисфункцией левого желудочка на фоне перенесенного инфаркта миокарда и дилатационной кардиомиопатии. Но в исследовании SCD-HeFT не было показано преимуществ в выживаемости в сравнении с плацебо. Соталол, как и амиодарон, эффективен в подавлении ЖА, однако это сопровождается гораздо более выраженным проаритмическим действием. Не было показано его влияния на выживаемость пациентов.

Таким образом, β-адреноблокаторы — группа препаратов, снижающих риск смерти, но, как правило, не устраняющих ЖА. Соталол, напротив, обладает «косметическим» эффектом, т.е. устраняет аритмии, но не увеличивает продолжительность жизни больных. И лишь амиодарон способен и устранять ЖА, и (небесспорно) оказывать влияние на конечные точки.

Заканчивая обсуждение ценности антиаритмической терапии при ЖА в целом, необходимо привести еще одну важную цитату из Руководства: «…ретроспективный анализ ряда исследований продемонстрировал возможность улучшения выживаемости пациентов при комбинации амиодарона с β-адреноблокаторами».

Действительно, ретроспективный анализ данных, полученных в исследованиях EMIAT и CAMIAT [21], показал, что смертность пациентов (перенесших инфаркт миокарда и имеющих низкую фракцию выброса и/или потенциально злокачественные ЖА), получавших разные β-адреноблокаторы в сочетании с амиодароном, оказалась ниже, чем у получавших только β-адреноблокаторы или только амиодарон.

Одной из основных точек приложения медикаментозной терапии ЖА и профилактики ВСС является дисфункция левого желудочка, обусловленная перенесенным инфарктом миокарда. Именно у этих больных амиодарон (часто в сочетании с β-адреноблокаторами) может быть полезен в лечении желудочковой тахикардии (ЖТ) при условии неэффективности монотерапии β-адреноблокаторами (класс показаний IIA). К тому же классу показаний относится использование амиодарона (наряду с соталолом и хирургическими методами лечения аритмий) в качестве дополнения к имплантации кардиовертера-дефибриллятора у пациентов с частой устойчивой ЖТ и фибрилляцией желудочков. Еще одно показание того же класса для использования амиодарона — устранение рецидивирующей гемодинамически значимой ЖТ в случаях, когда невозможна имплантация антиаритмического устройства либо пациент от нее отказывается. Амиодарон может быть использован (наряду с катетерной абляцией) и вместо имплантации дефибриллятора, если у пациентов с дисфункцией левого желудочка вследствие перенесенного инфаркта миокарда и рецидивирующей гемодинамически значимой ЖТ фракция выброса превышает 40 % (класс показаний IIБ).

Чрезвычайно важной патологией, часто требующей назначения антиаритмиков для лечения ЖА и профилактики ВСС, является хроническая сердечная недостаточность. При хронической сердечной недостаточности и ЖА применение амиодарона и некоторых других антиаритмиков соответствует I классу рекомендаций, т.е. является обязательным.

Хорошо известна взаимосвязь между насосной функцией сердца, с одной стороны, и риском возникновения жизне-опасных ЖА и ВСС — с другой [22–24]. Приходится признать, что, видимо, эффективность амиодарона у больных с хронической сердечной недостаточностью тем ниже, чем ниже у них фракция выброса. В одной из недавно опубликованных работ [25], в очередной раз рассматривающей преимущества и недостатки подбора антиаритмической терапии с помощью электрофизиологического исследования и холтеровского мониторирования, вновь было показано, что на фоне приема амиодарона риск ЖА (ЖТ и фибрилляция желудочков) и ВСС у больных с фракцией выброса < 30 % был достоверно больше, чем при фракции выброса ≥ 30 %.

После имплантации антиаритмического устройства назначение амиодарона, соталола и/или β-адреноблокаторов является обязательным дополнением (класс показаний I) с целью подавления симптомных ЖА (устойчивых и неустойчивых) у больных хронической сердечной недостаточностью. Антиаритмическая терапия для уменьшения количества разрядов дефибриллятора является предметом широкого обсуждения и в настоящее время. Антиаритмики способны снижать количество «ошибочных» разрядов дефибриллятора, представляющих, как известно, серьезную проблему для пациентов. В небольшом исследовании по сравнительной эффективности в отношении таких «ошибочных» кардиоверсий у 55 пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК и/или ФП, которым были имплантированы кардиовертеры-дефибрилляторы, оценивались амиодарон (24 больных), соталол (12 больных) и β-адреноблокаторы (19 больных) [29]. Самым эффективным в этом исследовании оказался амиодарон (неоправданные срабатывания дефибриллятора за 4 года наблюдения у 27,3 % пациентов). На фоне приема соталола таких больных оказалось 54,3 %, β-адреноблокаторов — 70,6 %. Трудно не согласиться с мнением М.Ю. Гилярова и В.А. Сулимова [4]: причиной высокой эффективности амиодарона, вероятно, является то, что он лучше других препаратов подавлял наджелудочковые тахи-аритмии, нередко являющиеся причиной «ошибочных» кардиоверсий.

Завершая обсуждение различных аспектов длительного применения амиодарона для лечения жизнеопасных ЖА и профилактики ВСС, можно напомнить, что показания к его назначению при клапанных пороках сердца полностью соответствуют таковым для больных с дисфункцией левого желудочка и хронической сердечной недостаточностью. Из числа довольно важных сфер применения препарата (наряду с соталолом) еще одной является его назначение при невозможности имплантации кардиовертера-дефибриллятора больным с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (класс рекомендаций IIA).

В лечении генетически детерминированных жизнеопасных ЖА у больных без структурных изменений сердца (синдром удлиненного QT-интервала, синдром Бругада, синдром короткого QT-интервала, катехоламинергическая полиморфная ЖТ и др.) длительное применение амиодарона не рекомендуется.

В заключение осталось коротко осветить возможности парентерального применения амиодарона в ургентных ситуациях. Отметим, что здесь ему приходится конкурировать не только с соталолом и β-адреноблокаторами, но и с такими антиаритмиками, как прокаинамид и аймалин. Во время реанимационных мероприятий по поводу внезапной остановки кровообращения в связи с желудочковыми тахиаритмиями при неэффективности повторных электрических кардиоверсий (суммарно 360 J) положено вводить амиодарон внутривенно перед последующими дефибрилляциями (класс рекомендаций I). амиодарон внутривенно может быть использован также при лечении неустойчивой полиморфной ЖТ (класс I, если ЖТ не является следствием удлиненного QT-интервала) и пароксизмальной гемодинамически значимой мономорфной ЖТ (класс IIA, однако приоритетным является использование прокаинамида или аймалина). Кроме того, внутривенное введение амиодарона показано при неустойчивых или постоянно рецидивирующих полиморфной ЖТ на фоне острой ишемии миокарда (класс I наряду с реваскуляризацией и прокаинамидом) и мономорфной ЖТ (класс IIA, наряду с прокаинамидом, если катетерная абляция неэффективна); при постоянно рецидивирующей полиморфной ЖТ вне острой ишемии миокарда (класс IIБ, наряду с β-адреноблокаторами).

Внутривенное введение амиодарона может быть показано для лечения неустойчивой ЖТ (класс IIA, наряду с β-адреноблокаторами, прокаинамидом, аймалином, соталолом), причем и у больных с ишемической болезнью сердца, и у пациентов с идиопатической ЖТ из выходного тракта правого желудочка, хотя в последнем случае приоритетом является катетерная абляция.

Следует напомнить, что в далеком прошлом осталось использование амиодарона в высоких дозах: до 20 мг на 1 кг массы тела при внутривенном введении, до 2000 мг — перорально в качестве длительной терапии. Сейчас принято вводить препарат парентерально в обычной дозе 5–7 мг/кг. Среднетерапевтическая доза при приеме внутрь (после насыщения) составляет 200–400 мг/сут, минимальная — 100 мг/сут. Максимальная доза — 600 мг/сут, а в казуистических случаях — 800 мг/сут. Это в значительной степени позволяет избежать хорошо всем известных побочных действий амиодарона.

Подводя итог, можно констатировать, что амиодарон является самым эффективным антиаритмиком при лечении как ФП, так и ЖА. При бурном развитии немедикаментозных технологий лечения аритмий не приходится ожидать в ближайшее время качественных изменений стратегии антиаритмической терапии. Известно, что амиодарон в качестве препарата выбора используют 24,1 % врачей США, 34,5 % — Европы и 73,8 % — Латинской Америки [4]. Видимо, этот выбор оправдан, особенно если он соответствует рассмотренным нами рекомендациям.

Впервые опубликовано
в «Русском медицинском журнале», № 21, 2008