Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (305) 2009 (тематический номер)

Частота назначения амиодарона

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная форма нарушений ритма, которая составляет приблизительно 1/3 всех госпитализаций по поводу аритмий сердца. По данным W.M. Feinberg, E.S. Cornell, S.D. Nightingale et al. [21], у 2,2 млн человек в Америке и 4,5 млн в Европейском союзе есть пароксизмальная или постоянная ФП. Предполагаемая распространенность ФП составляет от 0,4 до 1 % в общей популяции. По данным Фремингемского исследования, в популяции моложе 60 лет распространенность ФП — менее 0,4 %, а у пациентов старше 80 лет — более 8 %. Средний возраст пациентов с ФП — приблизительно 75 лет. Таким образом, пациенты в возрасте от 65 до 85 лет составляют 70 % от всех с больных с данной патологией.

К сожалению, в последнее время наблюдается тенденция к увеличению количества пациентов, страдающих ФП. В целом ряде исследований, таких как SOLVD [19], CHF-STAT [20], MERIT-HF [17], CONSENSUS [16], за 20 прошлых лет было отмечено увеличение количества госпитализаций по поводу ФП на 66 % вследствие комбинации факторов риска, включая старение населения, возрастающую распространенность хронических заболеваний сердца, а также лучшую выявляемость и регистрацию ФП с помощью амбулаторных ЭКГ-регистраторов. Исследование COCAF [15], а также S. Stewart et al. [18] показали, что ФП — чрезвычайно дорогостоящая проблема для здравоохранения: ежегодные затраты на пациента с ФП составляют около 3000 €. Если учесть распространенность ФП, то затраты составляют приблизительно 13,5 млрд € в Европейском союзе. С возрастом растет не только распространенность ФП, но и значительно увеличивается распространенность сердечной недостаточности (СН) у пациентов с ФП. К сожалению, у пациентов пожилого и старческого возраста клиническая картина пароксизмов ФП особенно выражена, что приводит к более частым госпитализациям и увеличению затрат на лечение [12].

Как возможно лечить фибрилляцию предсердий в Украине?

Пациенты с пароксизмальной и персистирующей формами ФП принимают антиаритмические препараты для удержания синусового ритма. В Украине на данный момент зарегистрированы такие антиаритмические препараты, как соталол, амиодарон, пропафенон, этацизин. Согласно ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, амиодарон может быть применен у пациентов со структурной патологией миокарда, при сниженной функции левого желудочка [12]. На сегодняшний день при необходимости назначения антиаритмиков свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1 % врачей в США, 34,5 % — в Европе и 73,8 % — в Латинской Америке [7]. В Украине подобные исследования не проводились, но при отсутствии на рынке Украины дофетилида, флекаинида, хинидина амиодарон без сомнений является лидером как для восстановления, так и для удержания синусового ритма. Амиодарон используют в периоперационном периоде для профилактики нарушений ритма [4, 5, 7]. При наличии СН у пациентов с ФП для восстановления и удержания синусового ритма рекомендован только амиодарон [3, 7]. В реальной практике, согласно рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006, поддерживающая доза для удержания синусового ритма составляет 100–400 мг/сут [12].

Какое влияние оказывает амиодарон на содержание гормонов щитовидной железы?

Побочные эффекты амиодарона проявляются после его накопления в тканях, так как этот препарат в большинстве случаев должен применяться постоянно [8]. Пациенты, получив помощь в виде восстановления ритма, зачастую выпадают из поля зрения кардиолога до следующего пароксизма, поэтому постепенное проявление побочных действий происходит вне стационара и не всегда на начальных этапах привлекает внимание самого пациента.

Наиболее тяжелым побочным действием амиодарона является его влияние на функцию щитовидной железы. В 200 мг амиодарона (одной таблетке) содержится 75 мг йода. Пациенты, которые принимают амиодарон, постоянно испытывают влияние избытка йода на щитовидную железу. Физиологической дозой йода является 100–200 мкг/сут, в таблетке амиодарона содержится 375 суточных физиологических доз йода. Амиодарон имеет значительный период полураспада. В среднем ежедневно высвобождается 9 мг неорганического йода, с которым и связывают йодную нагрузку.

Установлено, что у 1/3 пациентов в процессе лечения амиодароном наблюдается повышение уровня общего и свободного тироксина (Т4), реверсивного (неактивного) трийодтиронина (рТ3), уменьшение уровня Т3. Это обусловлено подавлением активности 5-дейодиназы I типа, нарушающей конверсию Т4 в Т3 в периферических тканях, особенно в печени. Подавление активности 5-дейодиназы может сохраняться на протяжении нескольких месяцев и после отмены препарата. Кроме того, препарат снижает проникновение тиреоидных гормонов в клетки периферических тканей. В конечном итоге оба механизма способствуют развитию повышенного уровня общего и свободного Т4, рТ3, с нормальным или субнормальным Т3. Повышение гормонов не сопровождается клиническими проявлениями тиреотоксикоза. Подобная гипертироксинемия не требует медикаментозной коррекции, а диагноз тиреотоксикоза не должен основываться на одном только обнаружении повышенного уровня тироксина у больных, получающих амиодарон. По данным литературы, развитие эутиреоидной гипертироксинемии не приводит к утрате амиодароном антиаритмической эффективности и рецидивам предшествующих нарушений сердечного ритма. Пациенты могут продолжать прием амиодарона с мониторированием функционального состояния щитовидной железы каждые 3 месяца. В процессе лечения амиодароном у ряда больных может произо­йти изменение уровня тиреотропного гармона (ТТГ) в сыворотке крови без клинических проявлений нарушения функции щитовидной железы. Повышение концентрации ТТГ у клинически эутиреоидных пациентов зависит как от дозы, так и от длительности приема препарата. Так, при ежедневном приеме 200–400 мг амиодарона уровень ТТГ обычно находится в пределах нормы. При более высокой дозе препарата увеличение концентрации ТТГ может произойти в первые месяцы приема, с последующим возвращением к норме, и также не требует изменений в приеме амиодарона.

Какое влияние оказывает амиодарон на развитие гипофункции щитовидной железы?

Амиодарон снижает чувствительность клеток организма, особенно кардиомиоцитов, к тиреоидным гормонам, приводя к «местному», тканевому гипотиреозу. Развитию этого состояния способствуют взаимодействие амиодарона с рецепторами тиреоидных гормонов, сокращение числа катехоламиновых рецепторов и снижение эффекта Т3 на кардиомиоциты.

На клеточном уровне амиодарон действует как антагонист тиреоидных гормонов. Наиболее активный метаболит амиодарона, диэтиламиодарон (ДЭА), действует как конкурентный ингибитор присоединения трийодтиронина к α-1-Т3-рецептору и как неконкурентный ингибитор β-1-Т3-рецептора. Действие ДЭА зависит от его концентрации в различных тканях. При низкой концентрации ДЭА может выступать как агонист действия Т3 и только при больших концентрациях — как антагонист Т3. Известно, что α-1-Т3-рецепторы находятся в основном в сердечной и скелетной мускулатуре, тогда как в печени, почках и мозге преобладают β-1-Т3-рецепторы. Следовательно, при достаточной концентрации амиодарон действует как конкурентный ингибитор Т3, обусловливая развитие «местного» гипотиреоза в сердечной мышце. Кроме того, исследования последних лет показали, что амиодарон вызывает мутацию гена ядерного рецептора Т3. Снижение проникновения Т3 в кардиомиоциты оказывает антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков. Амиодарон непосредственно влияет на ионные каналы, вне зависимости от его воздействия на тиреоидные гормоны. Экспериментально доказано, что амиодарон способен ингибировать Nа-К-АТФазу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита: выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Ca.

Кроме вышеописанных эффектов амиодарон и его метаболит ДЭА оказывают цитотоксическое действие на щитовидную железу [8].

Экспериментальными исследованиями установлено, что амиодарон и его метаболит вызывают лизис клеток линии человеческих тиреоцитов, а также нетиреоидной ткани. Амиодарон оказывает самостоятельный токсический эффект, усиливаемый содержанием йода в молекуле, при этом его активный метаболит ДЭА обладает большей цитотоксичностью и его интратиреоидная концентрация выше, чем у самого препарата [11].

У большинства больных, принимающих амиодарон, сохраняется эутиреоз. Тем не менее у некоторых пациентов развиваются нарушения функции щитовидной железы.

Возникновение гипотиреоза объясняется длительным блоком органификации йода и нарушением синтеза тиреоидных гормонов (эффект Wolff — Chaikoff). В развитие этого состояния вносит вклад и ингибирование тиреоидных рецепторов в тканях. Распространенность гипотиреоза на фоне приема амиодарона варьирует от 6 % в странах с низким потреблением йода до 13 % — с высоким потреблением йода. Наиболее часто гипотиреоз встречается у пожилых и женщин, которые наиболее подвержены развитию гипотиреоза (женщины : мужчины = 1,5 : 1) [10, 11]. Клинически при гипотиреозе возрастает количество желудочковых нарушений ритма [1, 2].

Какое влияние оказывает амиодарон на развитие гиперфункции щитовидной железы?

По современным представлениям, в основе патогенеза другой дисфункции щитовидной железы — тиреотоксикоза, развивающегося на фоне приема амиодарона, лежат 2 основных механизма, приводящих к формированию двух вариантов амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза (АмАТ):
— амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз I типа, обусловленный повышением синтеза тиреоидных гормонов в существующих зонах автономии в железе под действием йода, высвобождаемого из препарата. АмАТ I типа развивается в основном у лиц с исходной патологией щитовидной железы, включая узловой зоб или диффузный токсический зоб;
— амиодарон-ассоциированный ти­реотоксикоз II типа, описанный у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний щитовидной железы и связанный с развитием деструктивных процессов, причиной которых является действие самого амиодарона, а не только йода (т.е. форма лекарственного тиреоидита) [14].

Основным и наиболее ранним проявлением амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза, по данным Н.Ю. Свириденко, была потеря антиаритмической эффективности амиодарона во всех случаях. У пациентов с пароксизмами желудочковой тахикардии и фибрилляцией предсердий отмечалось рецидивирование нарушений ритма сердца. Приступы становятся симптоматически более выраженными и с большей частотой сердечных сокращений. Кроме того, при гипертиреозе возрастает количество наджелудочковых нарушений ритма [1, 2].

Возможно ли влияние амиодарона на аутоиммунные процессы в щитовидной железе?

В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии амиодарона на течение аутоиммунных процессов в щитовидной железе. Предполагается, что избыток йода, высвобождаемый из амиодарона, может приводить к индукции или манифестации аутоиммунных изменений в щитовидной железе. Классическими маркерами аутоиммунного процесса являются антитела к тиреоглобулину и пероксидазе. У ряда пациентов антитела к пероксидазе регистрируются как на ранних этапах лечения, так и в течение 6 месяцев после отмены препарата. По мнению ряда исследователей, этот феномен объясняется ранним токсическим эффектом амиодарона на щитовидную железу, приводящим к высвобождению аутоантигенов и последующему запуску иммунных реакций. С другой стороны, у большинства лиц, получающих амиодарон, не отмечается увеличения частоты встречаемости тиреоидных антител.

Итак, что должен сделать практический врач перед назначением амиодарона больному? До назначения амиодарона требуется определение уровня гормонов и проведение ультразвукового исследования щитовидной железы. Пациенты, которые принимают амиодарон, должны каждые 6 месяцев проверять функцию щитовидной железы. При появлении отклонений в уровнях гормонов следует провести дополнительные обследования у эндокринолога [2].

Выводы

Исходя из вышеизложенного, остается открытым вопрос, как пред­отвратить возникновение побочных эффектов амиодарона, как выявить тех пациентов с нормальными показателями щитовидной железы до назначения амиодарона, у которых препарат провоцирует нарушения функции щитовидной железы. С практической стороны необходимо знать, как патология щитовидной железы может повлиять на качественную и количественную характеристику нарушений ритма и прогноз пациентов. До сих пор нет четких данных об обратимом характере нарушений ритма сердца, которые возникли на фоне патологии щитовидной железы. В настоящее время в отделе аритмий сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины проводится ряд научных исследований по разработке рекомендаций по данному вопросу.